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1、慢性白血病诊疗规范2022版慢性白血病(Chronie1.eUkemia)是一组异质性造血系统肿瘤，病程较缓慢，白血病细胞有定的分化成熟能力，骨髓及周围血中以异常的较成熟细胞为主。临床常见有两种类型:慢性粒细胞白血病(又称慢性髓性白血病，chronicmye1.oid1.eukemia,CM1.):慢性淋巴增殖性疾病(ChroniC1.ymphopro1.iferativedisorders,C1.PD)括慢性淋巴细胞白血病、幼淋巴细胞白血病、毛细胞白血病、绒毛淋巴细胞脾淋巴瘤、大颗粒淋巴细胞白血病、成人T细胞白血病/淋巴瘤.Sezary综合征等。C1.PD再根据免疫表型分成B细胞型、T细胞和
2、NK细胞型。慢性粒-单核细胞白血病、不典型慢性粒细胞白血病、幼年型粒-单核细胞白血病、慢性中性粒细胞白血病、慢性嗜酸性粒细胞白血病也均属于慢性白血病，其中慢性中性粒细胞白血病、慢性嗜酸性粒细胞白血病在2016版WHO分型中归入骨髓增殖性肿瘤(MPN),上述其他类型慢性白血病则归入骨髓增生异常(MDS)/骨髓增殖性肿瘤(MPN)。一、慢性粒细胞白血病慢性粒细胞白血病简称慢粒，是起源于多能造血干细胞的恶性克隆增殖性疾病,表现为髓系各个阶段细胞的过度增殖，以外周血中粒细胞增多并出现幼稚粒细胞、嗜碱性粒细胞增多、贫血、血小板增多和脾大为特征，具有异常的Ph染色体t(9；22)(q34;q1.1.2)B
3、CR-AB1.1.融合基因，可从慢性期(chronicphase,CP)向加速期(acce1.eratedphase,AP)急变期(b1.asticphase,BP或b1.astCriSiS,BC)发展,一旦转变为急性白血病，预后较差。慢粒约占全部白血病的15%,国内慢性白血病中90%为慢粒,发病年龄大多在2060岁，发病率随年龄的增长逐步上升，45-50岁年龄组最高,520岁仅占慢粒的10%以下，男性略多于女性。我国慢粒的年发病率约为0.7/10万,确诊时中位年龄为40(2.45-83.29)岁，男女比例约为1.78：1。【病因与发病机制】大剂量的放射线照射是慢粒较明确的致病因素。日本广岛和
4、长崎原子弹爆炸后幸存者、强直性脊柱炎患者接受放疗后，以及宫颈癌放疗的患者中，慢粒的发病率明显高于普通人群。慢粒是一种获得性、起源于单个干细胞的肿瘤性疾病。90%以上的慢粒患者中可发现有Ph染色体，即t(9:22)(q34;q1.1.),9号染色体q34带上原癌基因。的片段易位至22号染色体q1.1.带上的断裂点簇集区bcr(breakpointc1.usterregion),产生BCR/AB1.融合基因，转录成融合mRNA,编码生成具有很强酪氨酸蛋白激酶活性的融合蛋白，参与细胞信号传导途径中的多种蛋白磷酸化,抑制细胞凋亡，削弱造血祖细胞与骨髓基质细胞的黏附，使细胞生长缺乏接触抑制而致增殖过度0
5、22号染色体上的BCR位点主要有三种:M-bcr、m-bcr和片bcr,分别形成3种融合蛋白P210.P190和P230。大部分慢粒患者在e1.4a2或e1.3a2位点融合，表达P210融合蛋白。而P190a2)多与Ph*的急性淋巴细胞白血病有关，P230(e1.9a2)则预示更为惰性的CM1.,患者可表现为异常增多的成熟中性粒细胞和血小板增多。【临床表现】绝大多数患者起病时处于慢性期。患者可因造血过盛的症状和体征就诊，如易疲倦、乏力、食欲缺乏、低热、多汗、体重减轻、上腹部不适及脾大。大约10%-30%的患者在出现症状前因定期体检而发现，起病时即处于加速期或急变期的患者各占10%左右。1.脾大
6、脾大程度不一，与外周血白细胞升高的水平有关,患者常感上腹部饱胀不适。少数患者因发生脾梗死或脾周围炎而出现显著左上腹和左肩部疼痛,可有局部压痛和摩擦音,自发性脾破裂罕见。：15%20%的患者有肝大，程度较轻。淋巴结肿大较少见，但可作为早期急变的首发症状。2 .发热、贫血和出血由于肿瘤负荷增加,可出现典型的怕热、消瘦和盗汗等高代谢综合征。疾病早期甚少有感染，急变期可出现明显的贫血及出血。3 .白细胞淤滞综合征白细胞极度增高时，由于白细胞淤滞、循环受阻，可出现呼吸困难、发绡、脏器梗死、眼底静脉扩张、视乳头水肿、眼底出血和阴茎异常勃起、耳鸣、神志改变，甚至中枢神经系统出血等表现。4 .其他可出现胸骨压
7、痛、尿酸升高导致的痛风性关节炎、嗜碱性粒细胞增多，组胺释放出现尊麻疹、皮肤瘙痒以及消化性溃疡，偶有中性粒细胞浸润所致的急性发热性中性粒细胞皮病（SWeet综合征）o【实验室检查】1.血象外周血中白细胞升高是主要的特征，通常高于25xK）91.,少数患者在K）OX1.o9/1.以上。分类可见各期粒细胞，中性晚幼及杆状核粒细胞的比例明显增多,原粒和早幼粒细胞较少，可见过度分叶核粒细胞。嗜酸性粒细胞及嗜碱性粒细胞绝对值均可增多，嗜碱性粒细胞的比例可以指导慢粒的分期诊断。半数患者可有血小板计数增高,若血小板计数明显升高或降低，则预示着疾病向加速期或急变期进展。5 .骨髓象有核细胞增生极度活跃，造血组织
8、占整个骨髓体积的75%-90%,脂肪含量明显减少。以粒系增生为主，红系增生受抑,粒：红比值可达（1030）：1,原粒和早幼粒细胞一般不超过5%10%,嗜酸性粒细胞及嗜碱性粒细胞比例增多。巨核细胞数量正常或增加，半数患者骨髓内m型胶原（网状纤维）增生，部分可发生骨髓纤维化。6 .祖细胞集落培养慢性期骨髓和外周血粒系、巨核系、嗜酸粒系集落形成增加。具有长期造血能力的原始祖细胞亦显著增加,所形成的集落较正常致密。进入加速期和急变期后祖细胞的增殖和分化能力减弱,集簇增加，已成为慢粒的分期指标之一7 .中性粒细胞碱性磷酸酶测定90%以上的患者成熟中性粒细胞碱性磷酸酶（NAP）积分降低或缺失，治疗后白细胞
9、下降或接近正常，炎症感染时该酶活性可升高或接近正常。NAP检测有助于与类白血病反应及其他骨髓增殖性疾病相区别。8 .细胞与分子遗传学检测Ph染色体t（9；22）（q34；q1.1.）,是慢粒的标记染色体。Ph染色体存在于早期造血干/祖细胞，可见于有核红细胞、粒细胞、单核细胞、巨核细胞,T、B淋巴细胞中较少见，不存在于骨髓基质细胞。利用FISH技术和定量PCR技术可以检测BCR-ABZJ融合基因，尤其是定量PCR技术对治疗后微小残留病灶的检测有重要价值。大约有20%30%患者确诊时仅有BcRABzJ基因重排,部分患者可表现为特殊的核型，如t（Ph）,22q、t（Ph）,丫、t（Ph）,+8等。当
10、进入加速期或急变期时可合并Ph染色体以外的染色体核型异常。【诊断与鉴别诊断】根据典型的外周血白细胞增高以及分类异常、嗜碱性粒细胞绝对计数增高、脾大伴有Ph染色体或其变异核型以及22号染色体上的基因重排，诊断并不困难。本病应与以下疾病鉴别：1 .类白血病反应多发生在严重感染、肿瘤或炎症性疾病的基础上，无Ph染色体和BCR/AB1.1融合基因，外周血白细胞可ii（30-100）xK）91.,以中性杆状核居多，可有少量晚幼粒细胞，原始及早幼粒细胞罕见，中性粒细胞NAP积分升高或正常。2 .其他类型MDS/MPN显著的粒系增殖但Ph阴性的患者需与其他慢性髓系白血病鉴别。慢性粒单细胞白血病（CMM1.）
11、:CMM1.属于MDS/MPN范畴，外周血单核细胞持续性增高1X1（）91.,NAP积分正常或增高，无Ph染色体和BCQABZJ融合基因;不典型慢性粒细胞白血病（aCM1.）：临床表现类似Ph染色体阳性CM1.,但嗜碱性粒细胞无明显增多,骨髓血细胞可具有病态造血的形态学表现,无Ph染色体和BCR/AB1.融合基因,对治疗CM1.的药物反应较差,病程进展快。3 .其他类型MPN慢粒可合并骨髓纤维化，也可同时有血小板和红细胞增多，需与真性红细胞增多症（PV）、原发性血小板增多症（ET）、原发性骨髓纤维化（PMF）鉴别。一般来说，其他MPN常以某一系细胞异常增多为特征，白细胞般在30x1（）91.以
12、下，无Ph染色体和Ba%81.融合基因，且有相应病变的表现。Z4K2V6/7EMK2夕卜显子/2、CA1.R.MP1.等基因突变有助于明确诊断。慢性中性粒细胞白血病：慢性中性粒细胞白血病是一种罕见的MPN,骨髓中中性粒细胞增殖而导致外周血中中性粒细胞持续增多、肝脾大，约90%患者无遗传性学异常，无Ph染色体和8CKZ441./融合基因，诊断需除外类白血病反应和其他MDS/MPNo4 .其他慢粒有贫血及脾大时需与肝硬化、血吸虫病、淋巴瘤等鉴别,发生脾梗死及脾周围炎时应与急腹症相鉴别。【临床分期】1.慢性期（CP）无症状或有低热、乏力、多汗、体重减轻等症状;向细胞计数增高,主要为中性中、晚幼和杆状
13、核粒细胞。原始粒细胞（I型+11型）V10%,嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞增多，可有少量有核红细胞;骨髓增生明显至极度活跃，以粒系增生为主，中、晚幼粒细胞和杆状核粒细胞增多，原始粒细胞10%；有Ph染色体或BQ?ZAB1.融合基因；CFU-GM培养集落和集簇较正常明显增加。5 .加速期（AP）具有下列之一者可诊断为本期:持续性的外周血白细胞增高1OX1O91.或进行性脾大,治疗无效；对治疗无反应的血小板持续增高（1OoOXK）9/1.）：与治疗无关的血小板进行性降低（IOOxIO9Z1.）；出现克隆演变的遗传学证据（即慢粒初诊时没有的其他遗传学异常）；外周血嗜碱性粒细胞20%；外周血或骨髓中原始
14、细胞占10%19%。标准-常提示疾病从CP向AP的转变，标准和更多见于AP向BP的发展。6 .急变期（BP）具有下列之一者可诊断为本期:外周血或骨髓中原始细胞&20%；髓外原始细胞增殖。慢粒急变通常为急粒变或急粒单变，约10%的患者可出现红白血病变，偶见巨核细胞白血病变、早幼粒变或嗜碱粒变,1/3的患者可急淋变,有些病例可呈急性混合细胞白血病变。【治疗】(-)慢性期治疗治疗目的是促进正常造血干/祖细胞的生长和抑制白血病克隆增殖，以期降低外周血白细胞计数，缓解脾大并控制高代谢综合征,达到分子生物学完全缓解。1 .酪氨酸激酶抑制剂(TK1.)TKI是三磷酸腺昔(ATP)与酪氨酸激酶结合的竞争性抑制
15、剂,也可作为酪氨酸的类似物，阻断酪氨酸激酶的活性，抑制细胞增殖,进而达到治疗慢粒的目的。(1)甲磺酸伊马替尼:为2-苯胺IS睫衍生物，是AB1.1.特异性酪氨酸激酶的抑制剂，能特异性阻断ATP在AB1.激酶上的结合位置,使酪氨酸残基不能磷酸化,从而抑制BCR/AB1.阳性细胞的增殖(图16-3-32)。能抑制P210、P1.90、v-AB1.sC-AB1.和PDGF受体等多种酪氨酸激酶，是治疗慢粒的首选药物。16-3-3-2机制示意伊马替尼具有较高的血液学完全缓解(CHR)和细胞遗传学完全缓解(CCyR)率。慢性期口服用量400mgd,若疾病处于进展阶段可增至600800mgd.常见的不良反应
16、有恶心、呕吐、水肿、肌肉痉挛、皮疹、骨痛、QT间期延长等副作用，可适当应用镇吐、利尿剂或调整剂量。大约10%-20%的初治患者使用伊马替尼后可出现骨髓抑制，可短暂停药或调整剂量，但不推荐以低于300m&/d的剂量维持。目前临床上最常用的TK1.有5种俵16-3-3-1)。尼洛普尼对BCR-AB1.1.的选择性比伊马替尼高30倍，达沙替尼则是的双重抑制剂。一线TK1.的选择需考虑起效时间、无转化生存、无事件生存时间以及价格等因素，初治患者可选择伊马替尼、尼洛替尼或达沙替尼。ABZZ激酶突变是TK1.无效或耐药的主要原因，突变位点有Thr31511e、G1.y250G1.uThr253HiS等，对
17、一线治疗无效或不耐受的患者可选用博舒替尼或泊那替尼，有T315I突变的患者应选用泊那替尼。表16-3-3-1临床常用TKI的比较伊马替尼尼洛替尼达沙替尼博舒替尼泊那替尼适应证一线治疗,复一线治疗，一线治疗，二线治疗对其他TKI耐药难治替尼耐药或TKI耐药或受,所有T315I+Ph+AIT不Siid母不SSd国串声CP400mgd3OOmg每日1OOmgZd500mgd45mgd剂量600S2次140mgd用法餐时服用空腹空腹或餐时餐时服用空腹或餐时服用常见非血液胃肠道反应，皮疹，胃肠水肿，腹腔腹泻，皮高血压，皮疹，胃肿，肌肉痉应,脂肪酶胃肠道反肿,低磷，应，头痛节痛，皮疹，高血糖，低疹，低磷其
18、他可能发肝酶增高,心肝酶增高，肺动脉高肝酶增高动脉血栓、肝毒性严重副作用性(少见)期延长，猝间期延长(2) a干扰素(interferon-a):a干扰素可以直接抑制DNA多聚酶活性,治疗有效率与BCR/AB1.1的转录本数量有关。起始剂量可以为IOO万、300万Ud,隔日皮下注射，可增量至500万Ud,每日皮下注射或肌内注射1次。使用a干扰素早期有头痛、肌肉酸痛等流感样症状，延迟反应包括重要脏器功能受损、免疫性贫血、脱发、失眠、血小板减少和神经毒性等。(3)径基服(HU):是细胞周期特异性DNA合成抑制剂，毒性低，可延缓疾病进程，曾是慢粒慢性期治疗的主要药物。开始剂量为13人由此后随白细胞数
19、量的变化调整剂量。单用本药不能清除Ph阳性细胞，并可使红细胞出现巨幼样改变。(4)阿那格雷(anagre1.ide):对血小板明显增高的慢粒患者可以使用阿那格雷，它可以减少巨核细胞数量降低血小板数量。对于以甲磺酸伊马替尼治疗后血小板仍持续在高水平的患者也可以联用。(5)疗效判定:慢粒治疗反应的评判标准和TKI治疗后随访标准见表16-3-3-2。根据NCCN指南,在TKI起始治疗后每3个月随访一次，满半年后每6个月随访一次。使用伊马替尼最初半年内BCR-A81./八/0%或M部分细胞遗传学反应(PCyR),继续同剂量TK1.治疗;若8CRA8ZJM10%或未达到PCyR,3个月内的患者可考虑换用
20、其他TK1.或增加伊马替尼剂量至800mgd,治疗满6个月的患者则需考虑换用其他TK1.TK1.治疗一年以上的患者随访标准未满足CCyR者，均需考虑增加剂量或者换用其他TK1.表163-32慢粒治疗反应的标准和定义分层反应类别定义血液完全血液学缓解白细胞计数低学(CHR)于于IOX1.O9Z1.血小板计数低细胞极小细胞遗传学反66%-95%Ph*传学(miniCyR)次要细胞遗传学反36%-65%Ph*应(mCyR)细胞主要细胞遗传学反0-35%Ph123应(MCyR)细胞1造血干细胞移植对TK1.治疗达到完全分子遗传学缓解的初治慢性期患者一般不再主张进行异基因造血干细胞移植。而对于TK1.治
21、疗后豆发、耐药、疾病进展至加速期或急变的患者，可考虑进行同种异基因造血干细胞移植(a1.1.o-HSCT)。在移植前是否应用TK1.并不增加移植相关死亡率,但TK1.疗效不理想常预示疾病进展。加速期或急变期患者进行a1.kHSCT后使用TK1.仍可获得细胞遗传学或分子学缓解。2其他治疗白细胞数过高伴有白细胞淤滞综合征或妊娠患者可考虑白细胞单来术。化疗耐药、脾极度增大的患者可行脾区照射，若有骨骼、软组织浸润也可采用局部放疗。部分细胞遗传学1%35%Ph+反应(PCyR)细胞分子完全细胞遗传学O%Ph*细胞学反应(CCvR)主要分子生物学反BCr-AB1.I(IS)下降(MMR)NAWO.1%或注
22、：IS.国际标准化。(二)加速期和急变期治疗加速期和急变期患者尽早进行a1.1.o-HSCT是唯一的治愈手段。未使用过TK1.的患者可以选用一线TK1.桥接a1.1.o-HSCT治疗，而TK1.治疗过程中出现的疾病进展需换用达沙替尼、博舒替尼或泊那替尼，并联合aUo-HSCTo化疗方案根据细胞类型而定。发病时即为加速期的患者，若TK1.治疗后能达分子学缓解可考虑长期使用TK1.(H)防止高尿酸血症的辅助治疗慢粒确诊和复发时常伴有高尿酸血症，患者可出现痛风或肾脏损害。别嗥醇300mgd,注意补充水分、利尿和碱化尿液等措施可以降低血尿酸。别瞟醇容易出现皮肤过敏现象，一旦出现应立即停药。血尿酸水平达
23、535IimOIZ1.以上时可考虑使用拉布立酶，疗效比别瞟醇显著。【病程与预后】在TK1.广泛使用前，慢粒的中位数生存期为3947个月,5年存活率为25%35%,发病时外周血白细胞和血小板计数、原幼细胞比例、肝脾大小、骨髓纤维化和嗜酸及嗜碱性粒细胞计数和慢性期长短与预后相关。TK1.使用后,85%CM1.患者能获得8-10年的无病生存，上述这些预后指标的重要性也逐渐下降。TK1.联合造血干细胞移植可使40%80%的慢性期患者获得治愈，加速期患者的期望治愈率为15%40%,急变期为5%20%。二，慢性淋巴细胞白血病慢性淋巴细胞白血病(ChrOniCIymPhOCytiCIeUkemia,C1.1
24、.)简称慢淋，是种慢性淋巴细胞增殖性疾病，以CD5+单克隆性B淋巴细胞在外周血、骨髓、脾和淋巴结等淋巴组织中大量克隆性积蓄为特征，细胞形态接近成熟淋巴细胞,表面标志多为CD19CD5CD23+o我国慢淋发病率低，约为(23)10万，但近年有些地区报道发病率有上升趋势。而在西方国家慢淋是最常见的成人白血病，发病率占所有白血病的20%-30%左右。男性发病率约为女性的2倍，大部分患者发病时年龄在50岁以上，中位年龄为65岁，30岁以下罕见。【病因与发病机制】环境和职业因素在B细胞慢淋的发病中并不占主要地位，长期接触低频电磁场可能和慢淋的发病有关。淋巴增殖性疾病家族史是慢淋的高危因素。大部分慢淋细胞
25、处于非增殖期，细胞表达多种抗凋亡蛋白，具有较高的抗凋亡能力,细胞寿命较长而在外周血内聚积。多数C1.1.细胞形态类似成熟B淋巴细胞,表达全B细胞抗原CDI9、CD20和CD23,弱表达膜表面Sm1.gCD20的表达比正常B细胞弱，也低于其他B淋巴细胞肿瘤。从细胞发生的角度可以将散发型C1.1.分为两种:来源于生发中心的慢淋，肿瘤细胞具有基因突变.ZAP-70表达低;来源于生发中心前的慢淋细胞则无/GHV基因突变,ZAP-70表达富。B细胞受体(BCR)持续激活在慢淋的发生发展中起着重要作用，其活化信号通过下游1.yN、PI3K、SYK.BTK等激酶转导，使磷脂酶Cp2(P1.C2)磷酸化而进一
26、步调控细胞存活时间。近年来，针对BCR信号通路的靶向治疗显著改善慢淋的预后。【临床表现】慢淋早期常无症状，患者常因发现无痛性淋巴结肿大或不明原因的淋巴细胞绝对值升高而就诊，可有轻度乏力、易疲劳等非特异性表现。病程早期无发热、盗汗、体重减轻等症状，一旦出现需警惕向大细胞的转化或疾病进展。1 .淋巴结肿大80%的患者确诊时有无痛性淋巴结肿大，可为全身性，轻至中度，常累及颈部、锁骨上、腋下及腹股沟等处，巨块型肿大可导致局部压迫。扁桃体、泪腺、唾液腺累及时,可产生MikU1.iCZ综合征。2 .肝脾大出现肝大、脾大的发生率分别为10%和40%,伴腹部饱胀感。浸润导致的脏器功能异常少见。3 .贫血和出血
27、病情进展时可导致贫血或血小板减少而产生相应的症状，多数情况下由于白血病细胞骨髓浸润或产生自身抗体所致，偶见因脾大引起的脾功能亢进。溶血性贫血多见于温抗体IgG型，少数患者可出现纯红细胞再生障碍性贫血。4 .结外浸润淋巴细胞可浸润至皮肤、结膜、肺、胸膜、胃肠道、骨骼、神经系统、肾脏、前列腺、性腺和眶后组织,但由浸润所致的症状并不多见。5 .并发症由于低免疫球蛋白血症、补体水平低、T细胞功能缺陷以及免疫抑制剂的使用，患者的体液免疫和细胞免疫均受影响，可合并条件致病性病原体感染、自身免疫性疾病和第二肿瘤。【实验室检查】I,血象白细胞持续增多10xK)91.,淋巴细胞比例M50%,单克隆淋巴细胞绝对值
28、人5X10细胞形态接近正常的静止期淋巴细胞,细胞质少、WrighI-GiemSa染色呈蓝色，细胞核形态正常,偶见少数带核仁的幼稚淋巴细胞或不典型细胞。大约15%-20%患者可出现贫血或血小板减少。6 .骨髓象骨髓增生活跃，淋巴细胞显著增多，占40%以上，形态与外周血基本一致，原始淋巴细胞少见，红、粒及巨核细胞系生成受抑,有时呈纯红细胞再生不良。骨髓活检可判断骨髓受累的程度，分为间质型、结节型、结节-间质混合型和弥漫型,后者提示病情进展迅速,预后较差。7 .淋巴结活检淋巴结病理可见典型的小淋巴细胞弥漫性浸润，细胞形态与血液中的淋巴细胞一致，病理与低度恶性“小淋巴细胞淋巴瘤”的淋巴结病理表现类似。
29、C1.1.向多形性大细胞淋巴瘤转化者称Richter综合征，发生率约3%15%。8 .免疫学检查利用流式细胞仪可以检测细胞表面分化抗原、膜表面免疫球蛋白(Sig)和K轻链，以确定细胞是否是克隆性增殖并提供进一步分型。典型的慢淋细胞表型为CD5+、CD1.O-.CD19+.CD20(du1.1.),CD23CD103-FMC7,慢淋B细胞膜表面的免疫球蛋白密度较低，但具有大量胞质免疫球蛋白,CD22、CD79b的表达很弱或缺失。大约50%C1.1.患者表达CD38(30%),CD38*C1.1.细胞无/GHV基因突变，与ZAP-70同为慢淋预后指标。5,染色体和基因检杳传统细胞遗传学检查可以发现
30、大约50%的患者有染色体数目及结构异常，多为11、12、14和13号染色体异常。F1.SH检测则可将基因异常的阳性率提高至80%。常见的染色体畸变有de1.(1.1.q).de1.(13q)+12、de1.(17p)等，涉及TP53(15%).S尸38/(15%)、4册(9%)、Myz)88(10%)和NOTCH1(4%)等基因突变。【诊断与鉴别诊断】从年龄、临床表现、外周血白细胞10x1.()91.淋巴细胞比例350%、单克隆淋巴细胞绝对值5x109/1.、骨髓象淋巴细胞40%且以成熟淋巴细胞为主，以及淋巴结肿大等典型表现，多数病例诊断并不难。持续性淋巴细胞增多最具诊断意义。有淋巴结肿大须与
31、淋巴结结核、淋巴瘤及慢性炎症所致的淋巴结病变相鉴别。淋巴细胞增多者应区别于传染性单核细胞增多症、麻疹、水痘、巨细胞病毒感染等反应性淋巴细胞增多。WHo(2016)分型将慢性淋巴细胞白血病和小淋巴细胞淋巴瘤归成一类，称之为慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(chronic1.ymphocytic1.eukemia/sma1.1.1.ymphocytic1.ymphoma,C1.1./S1.1.)o如有明显淋巴结肿大,外周血淋巴细胞V5x1.()o1.,免疫表型同C1.1.,应诊断为S1.1.o此外,单克隆B淋巴细胞增多症(monoc1.ona1.B-CeHIymPhOCytOSiS,MB1.)
32、,是指免疫表型同C1.1.,但无淋巴结肿大，外周血单克隆淋巴细胞V5x10,骨髓淋巴细胞浸润V30%。根据其表型可以分为C1.1.型、不典型C1.1.型和非C1.1.型三类。一般慢淋细胞的免疫表型特征为:表达B细胞分化抗原(CD1.9、CD20、CD23)和CD5不表达T细胞相关抗原;单克隆表达K链或八链;低表达膜表面免疫球蛋白(Sm1.g)。亦有用C1.1.诊断评分系统(表16-3-3-3)与其他B淋巴细胞肿瘤进行鉴别。采用该评分系统，诊断C1.1.需45分，仅少部分C1.1.为23分，其他B细胞淋巴瘤多为12分。其他慢性淋巴增殖性疾病如幼淋巴细胞臼血病、毛细胞白血病、各种类型淋巴瘤，细胞表
33、面抗原有助于各种疾病之间鉴别(图16-3-3-3)。表16-3-3-3C1.1.诊断评分系统表面标记评分1分0分SmIg弱阳性强阳性CD5阳性阴性CD23阳性阴性CD22CD79b弱阳性强阳性FMC7阴性阳性CD19+图16-3-3-3B细胞慢性淋巴增殖性疾病鉴别诊断流程C1.1.慢淋；MC1.套细胞淋巴瘤；F1.滤泡淋巴瘤：HC1.毛细胞白血病；HC1.-V.毛细胞白血病变异型;WM.华氏巨球蛋白血症；MZ1.边缘区淋巴瘤。【临床分期】1978年Rai提出的分期法将慢淋分为0IV期：O期仅有淋巴细胞增多；I期伴有淋巴结肿大；期伴有脾大;n期伴有贫血(HbV1.1.og1.)；IV期伴有血小板
34、减少(IOOgz1.)或血小板减少(P1.TIOOX1.O9/1.),肝、脾与颈、腋下、腹股沟淋巴结共5个区域中累及3个以下;B期无贫血或血小板减少，但累及区域M3个;C期出现贫血和/或血小板减少。【治疗】慢淋治疗的主要问题在于何时开始治疗及选择何种方案治疗。夕卜周血白细胞V15XV1.、HB130g1.、骨髓非弥漫型受累以及淋巴细胞倍增时间较慢者无须治疗。早期C1.1.患者使用烷化剂治疗并不延长患者的无病生存时间，却增加罹患第二肿瘤的风险。因此，早期(Rai0期、BinetA期)患者可以定期观察、以对症治疗为主。对于有进行性骨髓衰竭或免疫因素导致的血红蛋白和/或血小板下降；巨脾或脾进行性增大
35、;淋巴结区肿大10Cm或进行性肿大；外周血淋巴细胞计数200X1O71.,或2个月内淋巴细胞增多50%,或淋巴细胞倍增时间3.5mR1.2Rai1.S1.V或BinetB-C期I年龄65岁1三、其他慢性淋巴增殖性疾病(一)毛细胞白血病(hairyce1.1.1.eukemia,HC1.)HC1.是一种少见的成熟小B淋巴细胞的惰性肿瘤,约占淋系白血病的2%,诊断时患者中位数年龄约58岁，男：女二4：1。几乎所有HC1.患者都存在BRAV600E突变，提示HC1.中存在丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路活化，是HC1.的发病机制，也是He1.靶向治疗的基础。经典型HC1.的临床特征:全血细胞减少伴
36、单核细胞减少，易发生感染，脾大显著而淋巴结肿大不显著,50%病例骨髓穿刺有干抽(骨髓纤维化)。肿瘤细胞常侵犯骨髓、外周血和脾，具有典型的毛细胞形态(周边有不规则的锯齿状伪足和细长毛发状突起,在电镜下尤为突出)，酸性磷酸酶(ACP)阳性，不被酒石酸抑制，透射电镜下在胞质内可见核糖体-板层复合物(R1.C)。肿瘤细胞强表达CD20、CD22和CDHe,可表达CD1.o3、CD25、CD1.23、TBX(TBET)annexinAKFMC7、CD200和cyc1.inDI,不表达CD5,仅10%-20%患者表达CD1.Oo毛细胞“特异性”标记:抗BRAFV600E抗体VE1.检测阳性，但HC1.-V
37、并不表达BRAFV600EoHC1.主要应和绒毛淋巴细胞脾淋巴瘤(sp1.enic1.ymphomawithcircu1.atingvi1.1.ous1.ymphocytes,S1.V1.)鉴别，后者肿瘤细胞不表达BRAFV600E突变,在细胞两端有短绒毛，借免疫表型亦可鉴别，脾病理HC1.主要侵犯红髓,S1.V1.主要侵犯白髓。HC1.对一般化疗不敏感，切脾仅能缓解脾功能亢进,减少肿瘤负荷。威罗菲尼可以抑制由BR4F基因激活而产生的ERK和MEK的磷酸化而使白血病细胞凋亡，在化疗无效的患者中日益得到广泛应用并取得良好的效果。HC1.对a干扰素和核昔类似物喷司他丁(DCF)和克拉曲滨(2-CD
38、A)较敏感。复发、难治的患者可联用CD20单抗。病情进展较缓慢，总体10年生存率90%以上。(二)幼淋巴细胞白血病(ProIymPhoCytiC1.eukemia,P1.1.)根据细胞类型分为B-P1.1.和T-P1.1.oB-P1.1.是B幼淋巴细胞侵犯骨髓、外周血和脾所致的恶性肿瘤，约占淋系白血病的1%,多数患者确诊时年龄60岁，中位年龄为65-69岁，男性和女性发病率相似。常有巨脾，淋巴结肿大不明显，白细胞计数常100x1091.,外周血幼淋巴细胞常55%,有明显的核仁。B-P1.1.肿瘤细胞表达较强的膜IgM/IgD,以及其他B细胞抗原(CDI9、CD20CD22、CD79aCD79b
39、xFMC-7),多数病例CD5：50%的患者有De1.(I7p1.3)染色体异常，提示7P53基因缺失或突变;半数患者可有MyC基因异常。治疗可选用BCR信号抑制剂(伊布替尼,ide1.a1.isib)、CD20单抗，可联合化疗，中位生存时间仅30-50个月。T-P1.1.是具有成熟的胸腺后T淋巴细胞表型的幼淋巴细胞增殖所导致的一种侵袭性T淋巴细胞白血病，中位发病年龄65岁，常累及外周血、淋巴结、肝脾和皮肤；表达CD2、CD3、CD5和CD7,60%以上病例为CD4+CD8但不表达TdT和CD1.a；多数患者有TCR基因重排,inv(14)(q1.1.；弟2）较多见；中位生存期少于1年。不同给
40、药途径予人源CD52单抗（CAMPATH-IH）治疗总体反应率可达30%90%o异基因造血干细胞移植是P1.1.的唯一治愈手段。（三） 大颗粒淋巴细胞白血病（IargegranU1.aMymPhOCytiC1.eUkemia,1.G1.1.）1.G1.1.可根据细胞类型分为T-1.G1.1.和NK-1.G1.1.WHO分型将T-1.G1.1.单独歹IJ出，NK-1.G1.1.归于NK细胞的慢性淋巴增殖性疾病（C1.PD-NK）。T-1.G1.1.是一组异质性疾病，以不明原因的外周血大颗粒淋巴细胞持续（6个月）增高（绝对值22OX1O91.）为特征，常侵犯骨髓和外周血。大颗粒淋巴细胞体积较大（约为成熟红细胞体积的2倍），胞质丰富，含较多嗜天青颗粒，可粗，可细。典型的免疫表型为CD3+、CD8+、CD16+CD57+、TCRaTo患者常出现严重的粒细
