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1、血栓性微血管病诊疗规范2023版血栓性微血管病(thromboticmicroangiopathy,TMA)是微血管内血小板血栓形成的一组疾病，以微血管病性溶血、血小板减少为特征，伴有不同器官、不同程度的栓塞。原发性TMA由血管性血友病因子裂解酶(又称带血小板反应素基序的去整合素样金属蛋白酶13,adisintegrin-1.ikeandmeta1.1.oproteinasewiththrombo-spondinmotif13,ADAMTS13)基因突变或其自身抗体引起。继发性TMA则见于感染、自身免疫疾病、肿瘤、恶性高血压、妊娠、移植、药物。根据肾、脑受累程度以及ADAMTS13活性，将TM
2、A分为血栓性血小板减少性紫瘢(thromboticthrombocytopenicpurpura,TTP)溶血尿毒症综合征(hemo1.yticuremicsyndrome,HUS)o一、血栓性血小板减少性紫瘢ITP是ADAMTS13酶活性降低、微血管内的血小板血栓含有VonWi1.1.ebrand因子(VWF)多聚体的TMA。栓塞主要累及中枢神经系统和肾脏。【病因与发病机制】VWF是凝血因子VJ1.的载体，VWF多贮存在内皮细胞中，受到刺激或损伤时，数十个二聚体相互聚合形成大分子进入血流，在血流高切应力的作用下展开，暴露出蛋白酶水解位点。在剪切酶的作用下，生成小多聚体。若不能被正常剪切，VW
3、F多聚体展开时，可活化并凝聚血小板，形成血小板血栓。正常情况下，上述剪切酶是ADAMTS13。原发性酶活性降低是基因突变引起的，获得性酶活性降低是产生针对该酶的抑制性IgG型自身抗体。微血管内血小板血栓形成造成器官栓塞，而血小板呈消耗性减少。红细胞流经含血栓的微血管时被机械性破坏。【病理】TTP的血栓发生在末端小动脉和毛细血管内，是一种透明血栓，成分是脱颗粒的血小板和VWF多聚体。血栓位置包括脑、肾、肾上腺、脾、胰、心。TTP的肾小球病理表现，如果血栓形成在入球小动脉以上的部位，可出现无血性肾小球表现：毛细血管碎塌陷、毛细血管壁增厚和皱缩，有时可见破碎红细胞。如果血栓形成在入球小动脉，可见其呈
4、纤维素样坏死。如果血栓形成在入球小动脉以下的部位，除可在肾小球内见到微血栓外，还有以下改变：内皮细胞肿胀，内皮与基底膜间物质积聚，后者光镜银染呈双轨征，电镜示电子透光物将二者分离。系膜溶解、系膜结构消失，可导致该处的毛细血管样呈瘤样扩张。免疫荧光见纤维素、纤维蛋白原在肾小球、系膜区、血管壁沉积。随着病程发展，病变小球可出现硬化性和/或增生性改变，分别表现为系膜区硬化、毛细血管内增生，此时难以同I型膜增生性肾小球肾炎区分，需借助免疫荧光与电镜鉴别基底膜分离的原因。受累的肾血管依据轻重不同，可有内皮细胞肿胀、中膜纤维素样坏死、血栓形成等改变。小动脉的肌内膜细胞肿胀呈现出黏液样内膜增生表现,是血栓性
5、微血管病的典型特征。肾小管间质的改变属继发性，表现为小管塌陷、萎缩、坏死、梗死。【临床表现】典型的TTP五联征：微血管病性溶血、血小板减少、中枢神经系统损害、肾脏损害、发热。微血管病性溶血是指外周血破碎红细胞（裂红细胞，SChiS-tocytosis）占所有红细胞比例大于1%,或在放大100倍的显微镜下每视野见到2个或2个以上裂红细胞，以上是诊断TTP所必需的。短期内血红蛋白迅速下降。血乳酸脱氢酶升高。抗人球蛋白试验呈阴性。90%患者血小板减少。裂红细胞数目增加时，会使血小板虚假性增高。血小板减少可出现紫瘢，但不会有严重的出血。血小板减少但不伴凝血功能障碍，是与弥散性血管内凝血的鉴别点。TTP
6、的神经系统表现在早期多种多样，变化不定，可反复发作。患者可有不同程度的意识障碍、吐词不清、眩晕、惊厥、感觉异常、请妄、昏迷、瘫痪等，大多数患者可恢复。其他少见的有微小卒中和脑干损伤。ITP可有轻至中度蛋白尿、血尿、脓尿和管型尿。可有肾功能不全，急性肾衰竭是少数。少数患者发热，为轻至中度不规则发热，无寒战、高热、弛张热。其他少见的表现：胰腺炎、周围指趾缺血、胸膜出血、心脏损伤（心律失常、猝死、心力衰竭、心肌梗死）和眼部症状等。成人TTP发作期ADAMTS13活性不足正常人的5%,获得性酶活性降低的可检测到ADAMTS13抑制物。【诊断与鉴别诊断】没有其他原因可解释的微血管病性溶血与血小板减少就可
7、考虑血栓性微血管病。在排除感染、自身免疫疾病、肿瘤、恶性高血压、妊娠、药物、移植等继发性因素后，可考虑原发性TMAO如果中枢症状明显、肾损伤程度轻.ADAMTS13活性降低,则为原发性TTP。若存在ADAMTS13基因突变，为先天性TTP；若存在ADAMTS13抑制物，为获得性TTPO原发性TIP主要同以下疾病鉴别：1 .继发性TMA继发性TMA常见的病因有：恶性高血压、先兆子痫、硬皮病肾危象、移植相关血栓性微血管病等。同原发性比，继发性TMA有以下特点：溶血情况轻，破碎红细胞比例为05%（原发性TTP一般在2%10%）；肾损伤轻（原发性TTP则轻至重度肾损伤均可见）；常无中枢神经系统表现，但
8、可出现急性肺损伤、肝损伤、胰腺损伤、心肌损伤、周围肢体缺血等表现；血中的VWF多聚体增多的情况不确定；ADAMTS13酶活性降低的情况也不确定；血浆置换效果不确定；除移植相关血栓性微血管病外，很少复发。2.同时有贫血、血小板减少的疾病系统性血管炎的表现类似TTP,但系统性血管炎通常有特征性ANCA抗体；血小板计数正常；通常是外周神经受累而不是中枢神经受累；肾脏受累表现为急进性肾炎，病理上有新月体。重症的TTP要同弥散性血管内凝血（disseminatedintravascu1.arcoagu1.ation,DIO鉴别。D1.C常见于败血症、休克，可有微血管病性溶血、血小板减少，甚至ADAMTS
9、13活性降低。但D1.C凝血酶原时间、部分凝血活酶时间延长，纤维蛋白原减少，凝血因子V与VD1.减少,3p试验阳性。灾难性抗磷脂综合征有大血管与微血管血栓形成。鉴别点在于这些患者体内有狼疮样抗凝物、抗磷脂抗体；凝血酶原时间、部分凝血活酶时间延长。Evans综合征、系统性红斑狼疮可出现贫血、血小板减少，但均系免疫介导，并有特异性抗体出现。【治疗】对于没有其他原因可解释的微血管病性溶血、血小板减少，推荐尽快血浆置换治疗。血浆置换方法是每日血浆置换量为患者预计血浆容积的1.O-1.5倍。血浆置换至少持续到血小板计数恢复正常后2天。血浆置换的原理是清除异常巨大的VWF多聚体和ADAMTS13的自身抗体
10、，并补充ADAMTS13。有ADAMTS13自身抗体的要考虑激素治疗。家族性TTP的儿童每3周输入一次新鲜冻干血浆，或冷上清，或用有机溶剂和去污剂处理过的血浆。这些血制品含有患者缺乏的ADAMTS13。患者通常无需血浆置换。重症患者需透析支持，部分患者要终生透析。对于所有发生急性肾衰竭的患者，提倡尽早进行透析治疗。避免输注血小板，除非有活动性出血或需要手术。二、溶血尿毒症综合征溶血尿毒症综合征可分为：原发性HUS,病因有补体基因突变、抗补体的自身抗体，又称为不典型HUS。继发性HUS,病因有感染（出血性大肠埃希菌引起的HUS称为典型HUS）.药物性（奎宁、廛氯匹定、环抱素A等）、自身免疫性疾病
11、、造血干细胞移植、妊娠。【病因与发病机制】典型HUS常见于儿童，80%是由产志贺样毒素的大肠埃希菌感染引起。毒素使内皮细胞损伤、剥离、内皮下胶原暴露，启动凝血过程，最终在微血管内形成血栓，这种血小板-纤维蛋白栓中通常不含VWF。非典型H1.JS（atypica1.hemo1.yticuremicsyndrome,aH1.JS）多由补体替代途径过度活化,从而溶解内皮细胞。正常情况下，内皮细胞与血浆的接触面有膜辅助蛋白（如CD46）,与补体H因子（comp1.ementfactorH,CFH）联合，将C3转化酶，即C3bBb复合物中的Bb置换出来，游离的C3b很快被补体因子1（comp1.emen
12、tfactorI,CFD灭活，同时C3b也因C3转化酶被CFH因子降解而产生减少。C3b产生减少，其下游的C5转化酶生成减少，继而攻膜复合物形成减少。补体替代途径的调节因子（如CFH、CF1.CD46）基因突变及CFH自身抗体形成，均导致补体持续活化。此外，补体H因子相关基因（CFHR）突变产生的FHR蛋白能竞争结合CFH,从而影响CFH对替代途径的调节。补体固有成分（B因子、C3）基因突变会影响补体系统活性。B因子基因突变使B因子与C3的亲和力增强，形成高度活性C3转化酶，导致补体慢性激活。C3基因的突变导致C3b与H因子、CD46结合减少而出现降解障碍。另外，凝血途径调节蛋白，血栓调节蛋白
13、（thrombomodu1.in,THBD）和二酰基甘油激酶e（diacy1.g1.ycero1.kinases,DGKE）的基因突变，也对补体活性造成影响。THBD除了起抗凝作用外，还能结合CFH,使其失活，导致补体替代途径异常活化。DGKE基因突变通过影响内皮细胞胞内信号传递，使其细胞膜上的CD46表达下降，间接影响补体系统的活性。儿童aHUS的病因还有钻胺素C缺乏，导致高同型半胱氨酸、低蛋氨酸血症，尿甲基丙二酸升高，引起血小板活化、内皮功能障碍、凝血激活。在以上致aHUS的基因突变中以CFH基因突变最为常见，占所有突变的20%30%另外，8%-10%的aHUS患者中存在CFH的自身抗体。
14、患者可同时存在基因突变和补体蛋白抗体。【病理】HUS的特征性损伤为微血栓形成，可以分布于肾、脑、皮肤、胰腺、心脏、脾脏和肾上腺的小动脉和毛细血管内。HUS肾脏病理改变主要有3种：肾皮质坏死型：可呈灶状、多灶状或弥漫分布；肾小球病变为主型：肾小球内皮细胞弥漫增生、肿胀，微血栓形成；动脉病变为主型：小动脉血栓形成，内膜葱皮状增厚、管腔狭窄，肾小球病变轻微或伴缺血性病变。肾脏病理不是临床诊断所必需的检查O【临床表现】HUS诊断的主要临床依据是微血管病性溶血性贫血（血红蛋白水平常低于8Og1.,COombS试验阴性，外周血涂片可见红细胞碎片）、血小板减少（血小板计数下降通常低于5OX1O91.,但皮肤
15、紫瘢及活动性出血少见）及急性肾衰竭（血尿、蛋白尿、急性肾损伤的严重程度因人而异）三联征。典型HUS主要发生在6个月至4岁的婴幼儿和儿童，多发生在夏季（69月），大多有前驱大肠埃希菌0157：H7感染性腹泻表现。无腹泻的HUS要考虑aHUSoaHUS患病率约为7/100万。aHUS患者中20%-30%存在家族史，约60%的患者成年起病。70%80%的患者存在激活补体旁路途径的诱因，如感染、妊娠等。aHUS患者补体C3降低，C4偶有降低。但是血浆C3、C4、CFB.CFH和CFI水平正常并不能排除aHUS。其他检查包括THBD血浆水平，白细胞表达CD46水平，血清CFH抗体。对于存在阳性家族史、既
16、往有HUS发作、出生后612个月内发病或在妊娠期或产后发病的患者以及病因不明、临床病程较差的患者，应考虑筛查补体系统基因，应包括CFHsCF1.CD46、C3、CFBTHBDCFHR1、CFHR5和DGKE0【治疗】典型HUS无特殊治疗。抗生素、止泻药会加重病情，要避免使用。轻症患者只需维持水电解质平衡。重症患者需透析支持，但部分患者要终生透析。aHUS的特异性治疗包括阻断补体活化途径和血浆置换。依库珠单抗是补体C5的单克隆抗体，能结合C5,阻止其裂解，从而阻断攻膜复合物生成。对补体遗传缺陷及补体因子自身抗体导致的aHUS均有效，有效率高达90%,目前为aHUS的一线治疗。对于疑诊aHUS的患
17、者，若条件具备，应在入院后48小时内尽快予以依库珠单抗治疗。依库珠单抗的主要不良反应是危及生命的脑膜炎奈瑟菌感染，年发病率约为5%,使用前2周要接种疫苗，或同时预防性使用抗生素。在依库珠单抗应用于aHUS治疗之前，血浆置换是aHUS的一线治疗。可以帮助清除有缺陷的突变补体蛋白及自身抗体，并补充功能正常的补体蛋白。目前国内临床应用依库珠单抗存在实际困难，应尽早对所有疑似aHUS的患者开始经验性血浆置换。约半数aHUS患者对血浆治疗有反应，可获得肾功能改善及血液学缓解。血浆治疗的疗效因受累补体成分而异，CFH基因突变或CFH抗体介导的aHUS效果较好，C3和THBD基因突变患者也可能获益，而CFI基因突变、CD46缺陷患者疗效较差。对于所有发生急性肾衰竭的患者，尽早进行透析治疗。CFH.CFI或C3基因突变的患者如果对血浆治疗无反应和/或存在复发疾病，则可能进展至尿毒症。要避免输注血小板，除非有活动性出血或需要手术。CFH.CFI或C3基因突变的患者50%在肾移植后复发。CD46基因突变患者或因CFH抗体致病的患者肾移植结局较好，但移植时需要CFH自身抗体转阴。
