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1、膜性肾病诊疗规范2023版膜性肾病(membranousnephropa1.hy,MN)是成人肾病综合征的主要病因，系抗体介导，特征性表现为肾小球上皮侧免疫复合物沉积，引起足细胞亚致死性损伤和肾小球漉过屏障破坏，最终导致蛋白尿和肾病综合征的其他表现。在发达国家，75%的MN为原发性膜性肾病(PrimarymembranOUSnePhroPathy,PMN),系器官特异性的自身免疫疾病，其余则为继发性，如继发于恶性肿瘤、感染、系统性的自身免疫病和药物等。本节主要介绍PMNo【病因与发病机制】目前认为PMN是一种自身免疫性肾小球疾病，即原位免疫复合物沉积于肾小球基底膜的上皮侧，导致免疫损伤和炎症。
2、相反，继发性MN是循环免疫复合物沉积于肾小球基底膜所致。补体与原位免疫复合物中的抗体结合，通过形成膜攻击复合物导致足细胞亚急性损伤、复杂的细胞骨架破坏和足细胞裂孔膜丢失等，最终导致显性的非选择性蛋白尿。损伤的足细胞也可分泌细胞外基质包绕在免疫复合物周围，病理学上表现为基底膜增厚和钉突形成。近10年来，得益于分子生物学技术的进步，PMN两个自身抗原足细胞抗原M型磷脂酶A?受体(M-typephospho1.ipaseA2receptor,P1.A2R)和1型血小板反应蛋白7A域(thrombospondintype/domain-containing7A,THSD7A)被发现，使得人们对于PMN
3、的认识和研究进入了一个崭新的时代。约80%的PMN患者自身抗原为P1.A2R和THSD7A,但目前仍有20%的PMN尚未确认对应的自身抗原。(-)P1.A2R2009年Beck等采用肾小球微切割、代谢组学和高通量等技术，发现70%75%成人PMN的自身抗原为P1.A2R,这些患者的血清中存在抗P1.A2R的自身抗体，且主要为1.gG4亚型。P1.A?R是甘露糖受体家族成员，主要表达于人的肾脏、甲状腺唾液腺的上皮细胞中。在人肾脏中P1.AzR仅表达于足细胞，主要亚型为P1.A2R1,主要作用包括对基底膜滤过的小分子物质的解毒作用、大分子物质的内吞作用及维持有丝分裂后足细胞结构等。(二)THSD7
4、A2014年TomaS等在自身抗原非P1.AzR的成人PMN患者中找到了PMN的第二种自身抗原THSD7A,3%-5%的成人PMN自身抗原为THSD7Ao它在人肾小球内也仅表达于足细胞，与P1.A2R有类似的分子结构，系跨膜的大分子糖蛋白，识别该抗原的自身抗体也主要是1.gG4亚型。(H)其他1. mega1.in人们对PMN发病机制的了解源于大鼠Hey-mann肾炎模型，20世纪70年代后期研究者就在该模型中发现足细胞表面分子mega1.in为肾小球基底膜上的自身抗原。但这一结论现已被否定，缘于mega1.in在人类足细胞并不表达，且Heymann肾炎肾小球中沉积的IgG抗体很容易激活补体经
5、典途径，但人类PMN中沉积的IgG主要为IgG4亚型，它不能激活补体经典途径。2. NEP2002年Debiec发现新生儿PMN的自身抗原为足细胞中性内肽酶(neutraIendopeptidase,NEP)0该基因在母体内发生筛除突变，在前一胎受孕流产后母体血清中产生了抗NEP自身抗体，在第二胎妊娠后该抗体通过胎盘作用于新生儿肾小球基底膜的NEP,形成原位免疫复合物导致新生儿PMNo早期肾脏肿大、苍白，慢性肾衰竭晚期肾脏大小仍正常或略小。光镜和电镜下病理特点为上皮下免疫复合物沉积及基底膜增厚与变形。PMN的免疫复合物只分布在毛细血管样而不分布在系膜区，一般无内皮或系膜细胞增生；而继发性MN由
6、循环免疫免合物引起，免疫复合物除分布于毛细血管祥外，还可在系膜区沉积。免疫荧光检查可见】gG、C3呈细颗粒状弥漫性沉积于肾小球毛细血管祥。为鉴别原发和继发性MN,需常规进行P1.A2R抗原和IgG亚型染色，其中P1.AzR和IgG4阳性提示PMN可能，而继发性MN主要是IgG1.和IgG2阳性，P1.A2R阴性。有报道MN合并结节病和丙型肝炎的患者肾穿刺标本中仍可见P1.A2R阳性染色，认为这仍是P1.A2R相关的PMN同时合并了肝炎病毒血清学阳性或肿瘤。但S1.E所致的MN一般P1.A2R阴性，如出现CIq阳性，也提示继发可能，特别是与S1.E有关。肾间质可见以淋巴细胞为主的细胞浸润，其程度
7、与肾病综合征和肾功能减退程度明显相关。根据光镜、免疫荧光和电镜所见，本病可分为四期（表17-7-10-1）。研究发现，上皮下免疫复合物颗粒小、基底膜无明显增厚，多提示临床症状明显、免疫活动；而在基底膜明显增厚的MN后期，免疫活动多已静止。因此，免疫荧光和电镜在MN的价值尤为重要。表177-10-1膜性肾病的病理分期-5y5t1.免疫荧光17ff1.节段分布的细小的上皮下IgG及C3沿基膜颗粒状分上皮下电子致密物小，形态不规嗜复红物，未见钉突”布则，稀疏分布，基膜致密层正常，*.-rr-T*JUr-tr*vMCI,-JU3094Xmo1.1.eG-FRg1.;小剂量联合的泼尼松剂量为0.15m#
8、(kgd)。若CNI治疗6个月无效，建议停止使用；若达到完全或部分缓解，且无CN1.相关肾毒性发生，建议在48周内将CN1.剂量减至初始剂量的50%,总疗程至少12个月。CN1.治疗后PMN的复发概率为40%50%利妥昔单抗(rituximab)：采用抗CD19/20单克隆抗体利妥昔单抗可以通过去除B细胞，从而抑制PMN自身抗体的产生，实现免疫缓解。包括2019年MENTOR研究在内的多个RCT研究结果提示，利妥昔单抗对PMN的治疗效果与CTX或CN1.相当，但药物不良反应明显减少。经典的治疗方案为每周静脉注射1次，375mm2,连续4次；部分研究也采用单次静脉注射1OOOmg,间隔15天再注
9、射1次，共2次。在2020年KD1.Go指南(草稿)中，利妥昔单抗与CN1.被并列推荐为重度PMN的首选治疗方案。其他：MMF单药治疗PMN被证明是无效的，但对于难治性的PMN可尝试与其他免疫抑制剂联合用药。促肾上腺皮质激素(ACTH)治疗PMN的剂量为单次肌内注射Img,每周2次，共1年。少数小样本ReT研究提示，ACTH单药治疗对PMN的疗效与CTX相当。但ACTH价格昂贵，且研究相对较少，目前它在PMN药物治疗中的作用尚未被肯定。【预后】MN自然病程不可预见。1/3的患者即使初始存在大量蛋白尿，数年后仍可以发生自发缓解。其余部分患者可能持续存在蛋白尿，而肾功能减退不明显。但仍有部分患者持续存在大量蛋白尿，且肾功能进行性下降，并最终进展为ESRD,或并发深静脉血栓等肾病综合征并发症。持续大量蛋白尿、就诊时肾功能减低、老年男性、病理miv期提示预后不佳，有严重并发症者亦差。
