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1、2022侵袭性真菌病诊断治疗进展(全文)近年来，随着靶向治疗等新型治疗方法的应用，侵袭性真菌病(invasivefunga1.disease,IFD)发生风险增高，耐药菌株层出不穷。IFD患者面临早期诊断困难、疾病进展速度快，治疗效果不理想、治疗费用高昂等问题，对患者家庭甚至整个社会造成沉重负担。因此，深度解析IFD形成机制，探索更高效的早期诊断方案尤为重要。本文将从IFD诊断及真菌侵袭和耐药机制的前沿进展两大方面，分享近年来IFD的热门研究领域及发展方向，以期为读者提供科研及临床新思路。1. IFD诊断前沿进展1.1 在血液疾病或免疫抑制患者中，晕征或可作为IPA的特异性指标一项纳入6371
2、例患者的荟萃分析结果显示，在血液疾病或免疫抑制患者中,电子计算机断层扫描(CT)晕征诊断IFD的综合敏感性、特异性和比值比(OR)分别为50.4%、91%和6.61%;而在诊断侵袭性肺曲霉病(IPA)时，晕征的敏感性和特异性进一步增加，分别为54.1%和92.2%但值得注意的是，晕征可能无法可靠区分IPA和毛霉菌病(p=0.449)o1.2 对于非免疫抑制患者，非特征性气道侵袭CT表现是更早期的征象2图1免疫抑制患者与非免疫抑制患者的CT表现42.1 %IPA患者同时存在血管侵袭性和气道侵袭性CT表现；在免疫抑制患者中血管侵袭性征象更常见（72.7%vs.55.3%,p=0.013）,而在非免
3、疫抑制患者中,气道侵袭性征象更常见（85.6%vs.65.2%,p0.001）在发病10天之内接受CT检查的45例非免疫抑制患者中，仅有13例（28.8%）出现血管侵袭性影像学表现,远低于免疫抑制患者（23/30,76.7%）。因此，对于非免疫抑制患者，非特征性气道侵袭CT表现可能是更早期的征象。1.3 早期低剂量电子计算机断层扫描成像（1.DCT）联合肺动脉电子计算机断层扫描血管造影（CTPA）可提高侵袭性霉菌病（IMD）的诊断水平3AB0.010.1阴性似然比阴性似然比图2IMD发热后48小时内(A)或随访7天时(B)CT象征的似然比矩阵早期1.D-CTtCTPA策略可以改善IMD的初始影
4、像学诊断，结合真菌生物标志物和有创诊断程序等其他诊断策略，可以更早确认或排除IMD。1.4 C0VID-19相关IFD的诊断4图3C0VID-19患者急性侵袭性真菌性鼻窦炎典型CT表现C0VID-19的大流行为IFD的早期诊断带来一定挑战。研究表明,C0VID-19患者存在伴发侵袭性真菌性鼻窦炎的风险。若临床疑诊急性侵袭性真菌性鼻窦炎，早期进行抗真菌治疗和手术清创是改善预后和提高生存率的关键。2 .真菌侵袭、耐药机制及治疗策略研究2.1 真菌侵袭的分子机制图4新型隐球菌肺外播散的机制5新型隐球菌肺外播散主要分为三个步骤，首先，在吞噬作用后，新型隐球菌（绿色）可在肺泡巨噬细胞（紫色）内存活，并穿
5、过上皮进入迁移的巨噬细胞内，从而进入间质、淋巴系统和/或血流。新型隐球菌可通过巨噬细胞的呕吐作用被排除，并作为游离真菌在宿主体内播散，或被外周血中的单核细胞吸收并运输到各种器官的血管网中（图4A）;接着发生转胞吞作用，新型隐球菌通过受配体相互作用粘附于上皮细胞，被上皮细胞内吞后穿过上皮（图4B）；最后的环节是细胞间穿梭及屏障完整性的丢失。新型隐球菌诱导I1.-33（桃色）的产生，与尿素酶一起破坏紧密连接，使得真菌细胞在上皮细胞间穿梭；同时，新型隐球菌分泌PIb1.尿素酶和蛋白酶，破坏上皮屏障，使真菌能够穿过上皮细胞并进入血液（图4C）o图5新型抗真菌策略示意图抑制真菌感染可以通过调控决定真菌毒
6、力的关键性状来实现（图5A）o白色念珠菌在酵母和丝状形态之间来回转换，使其能够附着、破坏、入侵宿主组织并播散，形成生物被膜。小分子Fi1.aStatin可抑制白色念珠菌丝状化、表面粘附能力和生物被膜的形成。接种疫苗是防治真菌疾病的一种潜在治疗方法（图5B）o新型抗念珠菌疫苗NDV-3A采用高免疫原性粘附素和侵袭素A1.s3诱导抗体/T细胞介导的适应性免疫反应。这一免疫反应的特点是抗体促进的吞噬调理作用，T细胞介导的促炎细胞因子I1.-17和IFN-Y的增殖,以及中性粒细胞对白色念珠菌的杀伤作用的增强。3 .新型抗真菌药研究7表1新型抗真菌药物临床试验进展抗真菌药物开发的研究主要集中在寻找新靶点
7、药物和改进旧靶点药物。涉及新靶点的药物包括：APXOO1.:肌醇酰基转移酶抑制剂，可防止微生物定植/黏附，是一种N-磷酸氧基甲基前药，靶向高度保守的Gwt1.真菌酶O1.R:二氢罗酸脱氢酶抑制剂，抑制喀陡的生物合成MGCD290:真菌组蛋白脱乙酰酶抑制剂，与喋类和棘白菌素联合应用可增强对念珠菌和曲霉的杀菌效果T-2307:影响酵母菌中的线粒体膜电位平衡V1.-2397:对曲霉菌有显著的抑制活性，但作用机制尚不清楚总结IFD发病率的升高及耐药菌株的不断出现，为IFD的治疗带来了前所未有的挑战。亟需建立更为精细化和个体化的诊疗路径。优化影像学诊断手段、明晰菌株治病机制是实现IFD疗效提升的基石。未
8、来应当鼓励临床医生、医技人员、基础研究专家及患者通力合作，以期提升IFD的早期诊断和干预水平。1. RayA,Mitta1.A,VyasS.CTHa1.osign:Asystematicreview.EurJRadio1.Mar2020;124:108843.doi:10.1016/j.ejrad.2020.1088432. 1.iuZz1.iYzTianX,eta1.Airway-invasion-associatedpu1.monarycomputedtomographypresentationscharacteristicnon-immunocompromisedadu1.ts:aNat
9、iona1.Mu1.ticenterRetrospectiveSurveyinChina.RespirRes.Ju1.72020;21(1.):173.doi:10.1186/s1.2931-020-01424-xofinvasivepu1.monaryAspergi1.losisin3. StanzaniM,SassiC11.ewisRzeta1.Ear1.y1.ow-dosecomputedtomographywithpu1.monaryangiographytoimprovetheear1.ydiagnosisofinvasivemou1.ddiseaseinpatientswithha
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