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1、2022外阴癌及阴道恶性肿瘤患者的生育力保存（全文）1外阴恶性肿瘤1.1 外阴鳞状细胞癌外阴鳞状细胞癌是外阴癌中最常见的病理类型，约占外阴癌的90%,但妊娠合并外阴鳞癌很罕见。外阴鳞癌可分为人乳头瘤病毒（HPV）相关型和非HPV相关型,在年轻女性中，与HPV相关型外阴鳞癌的发病率正在上升。对于可疑的外阴病变，无论是否合并妊娠，都建议行活检以排除恶性病变。妊娠合并外阴鳞癌的手术原则与非妊娠期基本相同，生育力保存主要考虑手术时机的选择、是否加用辅助放化疗、何时加用辅助放化疗、分娩时机和分娩方式、如何保护卵巢功能等,通常需要妇科肿瘤专科、肿瘤放射科、高危产科、生殖内分泌和遗传学医生共同制定治疗及随访
2、方案。手术切除范围多选择根治性外阴切除，也可根据患者肿瘤的大小、部位等情况进行个性化处理。既往1篇包含37例妊娠合并外阴鳞癌的系统综述中，有7例患者行局部病灶切除或切除活检（其中2例后续补充根治性外阴切除），4例行局部外阴切除术；3例行半外阴切除术，3例行全外阴切除术，22例行根治性外阴切除术。在对于淋巴结的处理上，有3例行淋巴结取样活检，且最终结果均为阴性；22例行双侧腹股沟淋巴结切除，18例行腹股沟/股淋巴结切除，2例行腹股沟/股及盆腔淋巴结切除。妊娠期诊断外阴恶性肿瘤者，手术治疗时机根据发现肿瘤的时间不同，可以在分娩前和（或）分娩后进行。对妊娠晚期诊断的患者，经全面评估后可以延迟到产后治
3、疗。在上述综述中，有14例患者产后进行手术，10例患者在妊娠期行手术，平均手术孕周为孕22.5周，而分娩发生在最后1次手术后818周；有11例患者在妊娠期及产后均行手术治疗。关于分娩方式：（1）有外阴瘢痕、近期接受过外阴部位整形重建手术、经阴道分娩出血风险高、大病灶的外阴癌患者，可考虑行剖宫产终止妊娠。例如，1例41岁、不规律产检、过期妊娠的经产妇，入院检查后考虑为妊娠合并晚期外阴癌，考虑到肿瘤较大、累及范围较广，医生为其行剖宫产终止妊娠，术中同时行外阴活检。日本的1例初产妇，在17岁时被诊断为I期外阴鳞状细胞癌，接受了新辅助化疗、局部广泛切除加双侧腹股沟淋巴结切除和术后辅助放疗，患者在初次治
4、疗9年后自然受孕,考虑到放疗后形成的外阴瘢痕，在妊娠38周时进行了择期剖宫产。（2）对于小病灶、外阴伤口愈合良好的患者也可选择阴道分娩终止妊娠。目前尚无明确的证据表明阴道分娩会增加外阴鳞癌复发的风险。例如，文献报道过1例37岁的经产妇，在孕24周时行活检确诊外阴鳞癌，在孕28周时进行了根治性外阴切除术和双侧腹股沟淋巴结切除术，术中持续胎心监测，胎心率正常，术后也没有接受抑制宫缩治疗，孕38周后经会阴正中切开阴道分娩一活婴。1例36岁的女性在孕18周时确诊为中分化鳞状细胞癌，其后接受了改良根治性外阴切除术和双侧腹股沟淋巴结切除术；在孕34周时，在阴蒂右后侧复发，直径约3mm,未予处理，在孕37周
5、时行催引产，产后9周时再次行保留阴蒂的外阴局部广泛切除术。在前面提到的包含37例患者的综述中有14例行阴道分娩其中至少有6例是自然分娩，6例在会阳切开下阴道分娩，1例使用产钳助产；22例行者（宫产；1例分娩方式不详。根据疾病分期、术后病理结果决定患者是否行放化疗。在已报道的37例妊娠合并外阴鳞癌患者中，仅有2例患者行化疗，其中1例晚期患者未行手术，于孕18周开始行卡柏-长春瑞滨化疗，另1例患者在产后行3个疗程的长春新碱-顺粕化疗。有10例患者接受放疗，其中9例在产后接受放疗，1例在孕7个月左右接受了外阴和腹股沟区域新辅助放疗并取得了部分缓解。尽管手术治疗、放疗、化疗可能对妊娠结局、胎儿死亡率/
6、发病率存在影响，但在该回顾性研究中，上述治疗似乎不会明显影响妊娠结局及胎儿结局，惟篇文献报道，死产和需心肺复苏的新生儿，其母亲均未在妊娠期间接受治疗。大多数妊娠合并外阴癌的病例出现在孕早期，大多行手术切除以避免进一步的辅助治疗。2例外阴癌患者在产后使用了辅助化疗。对孕妇而言,化疗药物可能会穿过胎盘存在潜在的致畸作用。不过，致畸更可能发生于在胚胎器官形成阶段，即妊娠的前3个月。一般来说,在孕中晚期使用化疗药物相对安全。在妇科恶性肿瘤化疗中，顺柏、紫杉醇和氟尿I1.密咤（5-FU）是3种最常见的化疗药物。粕类药物已被用于妊娠中期和晚期，对胎儿和新生儿没有不良后果，对于乳腺癌患者，在妊娠中晚期使用5
7、-FU也不会对胎儿和新生儿造成伤害。妊娠期间应尽可能避免放射治疗。或尽可能推迟到分娩后进行。大多数外阴癌在产后再接受放疗。目前，在癌症开始治疗前可选择冷冻胚胎、卵细胞和卵巢组织来保护卵巢功能。对于希望保留生育力的年轻患者而言，低辐射剂量放疗即可对卵巢功能造成不良影响，即使卵巢不直接暴露在放射野内，放疗的内部散射仍可以向卵巢传递辐射。只要有可能，应选择合适的保护卵巢方案。可以通过放疗前行卵巢移位和降低放疗剂量来保护卵巢功能。4044Gy外束放射治疗可导致移位的卵巢暴露高达3.2Gy,这是保留卵巢功能的辐射剂量上限。因此,需要与放疗科医生共同为患者制定个体化的放疗方案。另外，放疗后可出现一些潜在的
8、产科并发症。与普通人群相比，接受放疗的女性自然流产、早产和低出生体重儿的发生率更高。与孕期进行放疗相比，孕前进行放疗致畸的风险很小。1.2 外阴恶性黑色素瘤外阴恶性黑色素瘤是一种极其罕见的肿瘤,发生率仅为0.1/10万。有关妊娠合并外阴黑色素瘤的病例报道更为稀少。最早报道是1例27岁患者，孕8周时出现右侧大阴唇肿物，没有明显的色素沉着，未触及腹股沟淋巴结肿大，行简单肿物切除后病理证实为黑色素瘤，由于患者妊娠，后续没有行腹股沟淋巴结切除，也没有行放疗。后续分娩过程顺利，两年后，患者出现了右腹股沟淋巴结转移，进行了双侧腹股沟淋巴结切除，随后出现乳房、肝、骨转移，其后患者去世。另1例29岁患者，19
9、96年1月出现右侧大阴唇色素性病变，并进行性增大、出血，1996年8月活检提示恶性黑色素瘤，因此进行了根治性外阴切除+腹股沟淋巴结切除术，术后病理显示淋巴结转移，术后患者接受了2年低剂量的皮下注射干扰素治疗和10剂Me1.acine黑色素瘤疫苗。1999年1月，患者出现胸部和腹部转移，进行卡介苗（Baci1.IusCaImette-Guerin,BCG）疫苗治疗。2000年夏患者妊娠并暂停了BCG疫苗治疗。在妊娠4个月时，发现肠道内3cm2cm的转移性病灶，进行了超过IOOcm的小肠切除，并继续妊娠。至分娩时，患者腹部已有直径25cm的可触及的病灶，并且头皮、乳腺、肺部以及左胸壁均有肿块。20
10、01年5月发现颅内有多个转移灶,于2001年6月去世。另1份病例报道1例34岁的妊娠合并复发性外阴黑色素瘤患者，患者孕前在左大阴唇出现色素性病变，切除活检提示恶性黑色素瘤，表浅扩散型，足月剖宫产后3个月，在上次的瘢痕附近出现1个色素性病变，遂行右侧外阴部分切除术，病理提示表浅扩散型恶性黑色素瘤。由此可见，与妊娠相关的外阴色素性病变，诊断难度大，复发性高。13外阴肉瘤外阴肉瘤更为罕见，通常发生在左大阴唇。因此，这些病例中约有1/3最初被误诊为前庭大腺囊肿或脓肿。13.1 双相滑膜肉瘤有报道1例33岁患者，G2P1A1,左外阴病灶经切除活检示双相滑膜肉瘤术前胸部、腹部和盆腔MRI提示没有转移。患者
11、接受了根治性左半外阴切除+腹股沟淋巴结切除术，因术中见肿瘤非常靠近深部切缘，在手术时留置了近距离放疗间质针导管。术后第5天开始行高剂量近距离放疗（共20Gy）,最后1次放射治疗后拔除导管。术后第28天行会阴电子束辐射治疗（共50Gy术后2年患者在超声监测排卵下自然受孕。13.2 外阴近端型上皮样肉瘤一种极为罕见的间充质起源软组织肿瘤，特点是快速扩张，频繁的局部边缘阴性复发，发病后早期转移，预后不良。目前文献报道有3例。1例36岁患者，在妊娠18周时左大阴唇上出现1个鸽卵大小的实性肿块，并伴有囊性成分。患者在妊娠23周时接受了肿瘤切除术，术后诊断为近端型上皮样肉瘤。在妊娠29周时，进行了择期剖宫
12、产、外阴和阴道根治性局部切除术及腹股沟淋巴结切除术。术后患者共接受6个疗程的辅助化疗（多柔比星60mgm2和顺粕50mgm2,4周/次、患者术后5年未复发，也没有并发症。1例29岁患者，妊娠36周时诊断为外阴上皮样肉瘤，在产后6周行根治性半外阴切除术，术后行多柔比星和异环磷酰胺化疗，最终在分娩后5个月死于肿瘤肺转移导致的肺功能衰竭。1.4 外阴肌上皮癌肌上皮癌是一种罕见的肿瘤,通常发生在唾液腺,也可以发生在乳房、皮肤和软组织、汗腺、泪腺周围的肌上皮细胞。外阴肌上皮癌极其罕见，文献报道过1例35岁患者，在妊娠前3个月首次发现右侧大阴唇大肿块，未予重视，在妊娠27周时初诊为前庭大腺脓肿，接受了1个
13、疗程的抗生素治疗未见好转；后于2007年12月，行可疑病变的广泛局部切除术，术后病理证实为外阴肌上皮癌。于2008年2月行剖宫产，2008年3月行根治性外阴全切术+双侧腹股沟淋巴结切除+部分阴道切除+外阴重建。尽管后续行同期放化疗，病情仍不断恶化，在初次诊断20个月后死亡。1.5 外阴前庭大腺癌前庭大腺癌是一种罕见的肿瘤,在女性中仅占不到1%。病例报道1例20岁女性，在妊娠16周时出现左侧腹股沟区疼痛、肿胀。查体时在前庭大腺部位可触及肿胀、固定的硬结，同时可触及同侧2个淋巴结。初诊为前庭大腺脓肿，拟行手术。术中在左侧前庭大腺见5cm5cm异常肿块,质硬并固定于邻近组织。病理提示前庭大腺腺癌，D
14、I期。在肿瘤科医生建议下终止妊娠并行放化疗。1.6 外阴卵黄囊瘤原发外阴卵黄囊瘤非常罕见，免疫组化多有Sa1.样蛋白4(Sa1.-Iikeprotein4,SA1.1.4)、磷脂酰肌醇蛋白多糖3(G1.ypican-3角蛋白表达阳性，CD34表达缺失。1例34岁患者，在大阴唇发现1个肿块，6个月期间肿块大小稳定，但肿物在妊娠期间迅速增长至4.5Cm。肿瘤切除后病理诊断为卵黄囊瘤，切缘阳性。盆腔超声检查显示卵巢正常。术后，患者血清甲胎蛋白为113g1.,患者在孕期接受了依托泊昔和顺粕治疗2个周期。产后3个月，患者出现肺转移，经紫杉醇、异环磷酰胺和顺柏方案化疗后完全缓解。1年后出现脑转移，并接受了
15、病灶切除和全脑放疗。后续再次出现复发性脑转移，患者在确诊2年后死亡。综上所述，年轻外阴恶性肿瘤罕见，妊娠期诊断者多数预后不良。对于非妊娠期诊断、年轻、需保留生育功能的外阴恶性肿瘤患者而言，若为FIGOIII期，单纯手术治疗能解决者建议按指南推荐的手术范围切除外阴病灶腹股沟淋巴结切除。该手术并不影响阴道、子宫和卵巢功能。肿瘤治愈后可以正常备孕，终止妊娠方式推荐剖宫产；若为FIGoinIV期，需要手术+化疗者，化疗期间使用促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）保护卵巢。需要放疗的患者，不论是腹股沟区、盆腔外照射放疗或阴道近距离放疗，均会对原位的卵巢功能造成不可逆的影响，此时已不适合保留生育功能，
16、只可考虑放疗前腹腔镜卵巢移位，保留部分卵巢功能；妊娠期诊断外阴恶性肿瘤者，若为FIGOIII期，单纯手术治疗能解决者，妊娠早中期诊断者可在诊断时随时行手术治疗；妊娠晚期诊断者，可根据肿瘤病理学类型及恶性程度选择推迟到产后治疗或提早终止妊娠后治疗肿瘤。若为FIGOmIV期，只需要手术+化疗者，仍可考虑在妊娠期进行手术和化疗。需要放疗者，建议终止妊娠后治疗。2阴道恶性肿瘤原发阴道恶曲中瘤非常少见，仅占所有妇科恶性肿瘤的1%2%。多见于绝经后的老年女性，与HPV感染密切相关。在年轻女性中，随着HPV感染的增加，阴道恶性肿瘤的发病率也在上升。鳞状细胞癌是最常见的病理类型，约占80%,其次是腺癌，黑色素
17、瘤、淋巴瘤和肉瘤很罕见。阴道恶性肿瘤由于解剖位置特殊，治疗将影响生育功能和性功能。2.1 阴道鳞癌对于希望保留生育功能、妊娠期诊断的年轻阴道恶性肿瘤患者，经综合评估后，可以考虑行阴道局部切除或新辅助化疗后阴道局部切除术，术后辅助放化疗。据报道1例33岁患者在妊娠23周时在阴道后穹隆上发现1个2cm2cm大小的肿块。病变活检提示非角化型浸润性鳞状细胞癌。在妊娠23周时，患者进行了广泛的阴道局部切除，确诊为T1.期。妊娠33周时，行剖宫产同时进行盆腔淋巴结切除术，术后行阴道近距离放疗。初次手术36个月时未发现复发。另1例38岁初产妇，妊娠11周时在阴道后穹隆偏右侧发现1个直径约4cm带蒂肿块。妊娠
18、13周时行阴道肿物切除术并确诊为I期阴道鳞癌。在患者强烈要求下继续妊娠并密切随访。妊娠22周时，在阴道后穹隆发现了1个复发性肿瘤，侵及阴道旁组织。妊娠26周时，因优先考虑对阴道癌进行早期治疗，行择期剖宫产，产后第1天开始行放化疗，达到部分缓解。放疗结束后13周，患者出现肿瘤复发及盆腔淋巴结转移。由于病情恶化，患者在分娩后8个月死亡。新辅助化疗后手术在子宫颈鳞癌中的应用积累经验较多。多个研究探讨新辅助化疗后手术在阴道鳞癌中的可行性。在1篇纳入了11例FIGon期阴道癌研究中，所有患者均先行3个疗程的紫杉醇175mgm2和顺粕75mgm2（3周疗）化疗，随后进行根治性子宫切除术和阴道切除术，中位随
19、访时间75个月，2例患者出现疾病复发，其中1例死亡。1例39岁的口期低分化阴道鳞癌患者，接受伊立替康+顺粕化疗4疗程，化疗2疗程后肿瘤完全消退，因患者希望保留生育功能，遂行阴道部分切除，术后补充1个疗程化疗，术后病理未检查出癌细胞。随访48个月，患者无肿瘤复发。另1报道中，1例36岁的I期阴道鳞癌患者，因为强烈希望保留生育功能而未进行放疗，行伊立替康+奈达铀化疗，4个疗程化疗后肉眼及影像学均未发现肿瘤，但病理活检仍提示阴道上皮内瘤变（vagina1.intraepithe1.ia1.neop1.asia,VaIN）3,遂行阴道部分切除术，切除3cm2cm阳道壁，术后病理诊断为VaIN3,术后补
20、充2个疗程相同方案的化疗。在初次治疗后的14个月里，患者没有任何疾病复发征象。由此可见，新辅助化疗后行阴道局部切除术是部分希望保留生育功能的年轻患者的一个可选方案。新辅助化疗可以缩小肿瘤并消除隐匿性的转移瘤,提高了手术的可操作性，并且避免了放疗相关的潜在并发症，例如阴道狭窄、放射性膀胱炎、膀胱阴道屡等，对年轻患者卵巢功能的影响也较小。不过，对于有高危因素的患者，放疗仍是新辅助化疗后手术患者的辅助或补救治疗手段。考虑到全阴道切除可能会影响患者的生活质量和性功能，根治性手术后行大腿皮瓣阴道重建是一种可行的选择。2.2 阴道恶性黑色素瘤妊娠合并黑色素瘤的估计发病率为每1000次妊娠中0.12.8例。
21、妊娠会增加黑色素细胞刺激素（MSH）的分泌，进而导致疾病恶化。文献报道1例40岁孕妇在妊娠26周时诊断为黑色素瘤，同时怀疑胎儿合并肠梗阻。在局部麻醉下进行了广泛的局部切除黑色素瘤。组织学评估为黑色素瘤IB期（CIarkIV,Bres1.ow厚度1.2mm,pT2a颈部、腋窝、腹股沟、腹部和骨盆的淋巴结超声检查以及胸片未显示任何转移性疾病的证据。妊娠37周阴道分娩，新生儿被转移到新生儿科，并因肠梗阻行手术治疗。胎盘中没有发现黑色素瘤的证据。2年后，孩子健康，母亲未出现复发。1例27岁患者在妊娠38周时检查发现阴道前壁1个直径3cm的带蒂肿物。病理提示黑色素瘤，相关检查未发现任何淋巴结受累。患者在
22、剖宫产同时切除阴道肿瘤，术后病理诊断为Bres1.oWn期恶性黑色素瘤。随访24个月无疾病复发。2.3 阴道肉瘤和卵黄囊瘤2.3.1 阴道平滑肌肉瘤非常罕见。文献报道1例31岁患者，体检行阴道窥诊时在阴道内见1个可疑的5cm外生性肿块位于阴道中上1/3,阴道下1/3处和子宫颈未见病变；活检提示阴道平滑肌肉瘤，MRI提示5cm的阴道肿物,没有子宫颈浸润,正电子发射计算机断层显像(positronemissiontomography,PET-CT)证实没有远处转移，诊断为FIGOI期。经过多学科讨论，建议行腹腔镜下阴道次全切除术，术后病理提示阴道平滑肌肉瘤，没有淋巴脉管侵犯，并且存在坏死；手术切缘
23、阴性，多学科会诊后决定术后不行辅助治疗。目前该患者有正常的月经和性交，随访37个月，未见复发迹象。2.3.2 阴道葡萄状横纹肌肉瘤和卵黄囊瘤发生在女性生殖道的横纹肌肉瘤十分罕见，约50%发生在阴道，多见于儿童和青少年，治疗需个体化。在一项纳入4例阴道葡萄状横纹肌肉瘤患者的研究中，患者的中位年龄为24个月；4人均接受了全或次全阴道切除术和自体皮瓣移植阴道重建术。术后1例患者切缘为局灶阳性，其余3例患者为阴性。术后均未行放疗。在中位随访35个月时无肿瘤复发，阴道腔未闭合，外观较好。在一项评估儿童原发性阴道内胚窦瘤和横纹肌肉瘤的保守治疗和预后的回顾性研究中，共纳入24例患者（中位年龄12个月，744
24、个月），其中卵黄囊瘤17例，横纹肌肉瘤7例。17例卵黄囊瘤患者中，15例单纯行BEP（博来霉素+顺粕+依托泊苗）化疗，2例行保守手术和化疗。7例葡萄状横纹肌肉瘤患者接受了化疗。在51个月的中位随访中（4237个月），3例患者（1例卵黄囊瘤，2例横纹肌肉瘤）复发。末次随访时，22例患者无病生存,1例葡萄状横纹肌肉瘤及1例卵黄囊瘤患者死亡。综上，为了保留性功能和生育功能，对于患有阴道卵黄囊瘤和葡萄状横纹肌肉瘤的儿童，可以考虑保守治疗。2.4 阴道透明细胞癌青少年和年轻女性原发性阴道透明细胞癌多是因为在母体内暴露于己烯雌酚。在19401970年，己烯雌酚多用于孕期预防流产、早产等。后来发现，此类孕妇
25、分娩的女儿发生阴道透明细胞癌的风险是未使用此类药物孕妇的女儿的40倍。0.1%在母体内暴露于己烯雌酚的女胎会在青少年至20岁之间发生下生殖道透明细胞癌。这种因暴露于己烯雌酚致阴道透明细胞癌的风险可以一直持续到女性40多岁。在一项有关女性生殖道透明细胞癌患者行放疗保守治疗的研究中，19例阴道透明细胞癌患者接受了阴道近距离放疗，7例患者尝试妊娠的患者中有3例成功妊娠并经剖宫产分娩健康新生儿，1例患者流产。3外阴及阴道上皮内瘤变外阴及阴道上皮内瘤变是一种癌前病变。过去30年，50岁以下女性外阴上皮内瘤变(vu1.va1.intraepithe1.ia1.neop1.asia,VIN)的发病率显着增加
26、。这一趋势归因于高危型HPV感染率的增加。高危HPV相关的V1.N与慢性、多灶性和高度不典型增生病变有关，局部切除后往往会复发，不及时治疗会进展为侵袭性疾病。妊娠期间VIN的管理与非妊娠妇女基本相同。如果在妊娠期间发现可疑的外阴病变，则必须进行活检。治疗选项包括局部切除或消融治疗。如果已经发生浸润性癌症，除了在妊娠晚期诊断，其余不应推迟治疗。由于存在致畸风险，孕期应避免使用咪嗟莫特和氟尿喀碇乳膏。VaIN很少见，仅占下生殖道所有癌前疾病的0.4%。与VIN类似，VaIN可能与子宫颈上皮内瘤变(cervica1.intraepithe1.ia1.neop1.asia,CIN)并存。VaIN的治疗趋于个体化。应对可疑病灶进行活检，以明确诊断并排除浸润癌。妊娠期VaIN的治疗,局部切除或激光消融治疗应推迟到产后。4总结对于希望保留生育功能的女性恶性肿瘤的管理是复杂的，外阴阴道恶性肿瘤患者也是如此。应该多学科参与制定个体化方案，融合妇科和医学肿瘤学家、放射肿瘤学家、高危产科医生、生殖内分泌学家和遗传学家的专业知识。较保守的手术干预，使用性腺毒性较小的化疗药物，以及应用更局部的放疗，这些个体化治疗方法的风险必须与标准的治疗方法相平衡。并非所有患者都需要修改治疗方案以保持生育能力，在符合治疗原则，患者生命为先的前提下，尊重患者的自由裁量权非常重要。（参考文献略）
