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1、2022恶性肿瘤患者血脂管理中国专家共识（全文）脂类是三大营养物质之一，脂类除能量供应及能量储存外，还发挥着重要的作用：Q）脂类是细胞的主要构成元素之一,细胞膜的主要成分包括磷脂（甘油磷脂和鞘磷脂）、胆固醇，脂类代谢的改变会直接影响细胞膜的合成，进而影响细胞的增殖；（2）脂类是细胞生命活动中的关键活性分子之-O多种脂类分子直接或间接参与各类细胞信号转导、炎症和血管的调节过程。脂类代谢异常不仅与心血管疾病发生密切相关，还与肿瘤发生、发展、侵袭和转移等密切相关国。肿瘤细胞脂类代谢异常表现为不受控的脂肪酸从头合成及脂类合成增强，为肿瘤细胞持续增殖提供相应的微环境。肿瘤宿主的脂类代谢相对复杂，在脂类代
2、谢合成异常的同时，可存在不同程度的外源性脂类利用障碍，从而诱发肿瘤患者血脂异常。由于国内外目前尚无针对肿瘤患者血脂异常规范化诊断的指引，鉴于此，中国抗癌协会整合肿瘤心脏病学分会启动恶性肿瘤患者血脂管理中国专家共识的撰写，为肿瘤临床工作者提供相应的血脂管理规范化指弓I,有效地降低肿瘤患者血脂异常相关性心血管疾病的发生风险，改善肿瘤患者的心血管疾病状况。一肿瘤患者血脂异常的流行病学肿瘤患者常合并其他疾病约55%的肿瘤患者至少合并1种其他疾病,而心血管疾病是最常见的合并症之一。高脂血症是动脉粥样硬化性心脏病的重要危险因素，恶性肿瘤患者尤其是老年肿瘤患者，常合并高脂血症,且肿瘤相关治疗亦可影响血脂代谢
3、，诱发或加重血脂异常，进一步增加肿瘤患者的心血管事件风险网。(一)肿瘤患者合并血脂异常的流行病学循证医学研究提示，高血脂可能促进恶性肿瘤的发生与发展，如乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌等。由于肿瘤本身因素可导致肿瘤患者体内物质代谢发生明显改变，肿瘤患者脂类代谢的主要改变为脂肪组织分解动员增强、外源脂类利用下降、血浆脂蛋白乳糜微粒、极低密度脂蛋白(VeryIowdensity1.ipoproteins,V1.D1.)和甘油三酯(trig1.yceride,TG)升高。因此,肿瘤患者常合并血脂异常，如不及时纠正血脂异常，长期脂类代谢异常会诱发肿瘤患者储存脂肪耗竭，严重时可发生骨骼肌蛋白分解，从而使肿瘤患
4、者发生整体性消瘦，体重逐渐下降，严重者甚至可诱发或加重肿瘤恶液质，因此，脂类代谢异常是恶液质的重要相关因素之一。纠正肿瘤患者异常血脂可在一定程度上缓解恶液质的出现，有利于肿瘤疾病的预后。1.高胆固醇饮食与肿瘤发生的流行病学：脂质代谢在肿瘤组织中异常活跃，是恶性肿瘤新陈代谢的标志之一，而高胆固醇摄取与肿瘤的出现有明显的关联性。有研究显示，不同水平胆固醇的摄入会影响肿瘤发生的风险，饮食中高胆固醇的摄入可能增加食道癌的风险(。?二1.424,95%CI:1.191-1.704),按疾病类型进行亚组分析，饮食中胆固醇的摄入量与食管腺癌和食管鳞状细胞癌的发生有明显相关性。此外高胆固醇的摄入亦会增加胰腺癌
5、(每天摄入IoOmg胆固醇，胰腺癌风险增加8%)电和卵巢癌(每天摄入50mg胆固醇，卵巢癌风险增加I%用的发生风险。但对乳腺癌，饮食中的胆固醇与乳腺癌之间为非线性关系，当胆固醇摄入量370mgd时,增加乳腺癌的发病率口叫2,血脂异常与肿瘤发生的流行病学：胆固醇在肿瘤细胞的增殖、侵袭和耐药中也起着至关重要的作用。肿瘤组织和癌细胞中胆固醇的含量和组成与正常组织不同11.12,胆固醇的氧化产物如22(R)-HC、25-HC、27-HC和6-氧代-3-胆苗醇可以通过调控糖皮质激素受体、雌激素受体来促进或抑制肿瘤的进展。与非肿瘤细胞比较，肿瘤细胞可产生更多的促癌氧化胆固醇和更少的抑癌氧化胆固醇口3】。血
6、脂异常可为癌细胞提供更多的胆固醇，诱发癌细胞产生更多的促癌氧化胆固醇，从而增加肿瘤的发生风险。OFFSPRING研究纳入3278名成年人,高极低密度脂蛋白胆固醇(Very1.owdensity1.ipoproteincho1.estero1.,V1.D1.-C)血症和低高密度脂蛋白胆固醇(highdensity1.ipoproteincho1.estero1.,HD1.-C)人群的恶性肿瘤风险更高口久一项韩国大型前瞻性研究结果显示，男性合并高胆固醇血症伫240mg1.)可明显增加前列腺癌和结肠癌的发病率，而女性则相反,胆固醇160mg1.时，肿瘤的发病率更高，然而高胆醇血症患者的肺癌、肝癌和胃
7、癌发生率相对较低均。一项对12项前瞻性研究的荟萃分析结果显示，对不论患癌部位的患者进行恶性肿瘤检查，均发现总胆固醇(tota1.ChO1.eStero1.,Tc)与恶性肿瘤发生风险之间存在反比关系口6。需注意TC和HD1.-C之间的区别,其中低HD1.-C是代谢综合症的一个组成部分。有研究显示,在乳腺癌中，学者已观察到HD1.-C与恶性肿瘤风险呈负相关口力。更年期状态可能会影响胆固醇对乳腺癌的影响。有研究显示，低HD1.-C血症与绝经后乳腺癌的风险增加有关11819,但在其他研究中与绝经前乳腺癌有关【2叱(二)肿瘤治疗引起血脂异常的流行病学除了肿瘤疾病本身可引起血脂异常，抗肿瘤治疗可引起血脂异
8、常，从而增加心血管事件的发生，并且心血管事件死亡逐渐成为肿瘤患者的主要死亡原因。在乳腺癌治疗中,BIG1-98试验纳入8010例激素受体阳性绝经后早期乳腺癌患者，结果显示，来曲嘤组和他莫昔芬组患者治疗期间出现至少1次高脂血症的发生率分别为43.6%和19.2%2UoBIG1-98试验评估了来曲嘤与他莫昔芬心血管事件的发生率，对8010例女性进行了心血管事件随访，随访25.8个月时，来曲嘤组与他莫昔芬组患者的心血管事件(致死性心肌梗死、Q波心肌梗死、非Q波心肌梗死、不稳定型心绞痛或需要血运重建的严重心绞痛)的发生率分别为4.1%(1623975)和3.8%(1533988);随访12.6年时，来
9、曲嘤组与他莫昔芬组患者心梗的发生率分别为3.9/1000(人年)、3.4/1000(人年)，来曲嘤组与他莫昔芬组患者其他心血管事件(原发性高血压、心律失常、致死性心肌梗死或需要血运重建的心绞痛)的发生率分别为8.4/1000(人年)和3.0/1000(人年)【22。在前列腺治疗中，一项研究纳入3项前瞻性多中心临床试验(149-98-02(23149-98-0324、149-99033),共入组1102前列腺癌患者，研究者研究阿巴瑞克、亮丙瑞林、亮丙瑞林+比卡鲁胺三组对血脂的影响，治疗85d后，与基线相比，阿巴瑞克组患者TG.TC.HD1.-C.低密度脂蛋白胆固醇(IoWdensity1.ipo
10、proteinChO1.eSterOI,1.D1.-C)水平分别较基线上升52%、20%、15%和2%(P0.01),亮丙瑞林组较基线分别上升41%、26%、19%和6%(Pw.3saw然冽(QK)(OM)ft5刈saw21,5写!C*修外面1KW1.TP12%8S冢9守HudesG.36)BWo.tt*o*8切!司626国SF1.司刎皿#轩力12.99%,STG加访金胜军为11.54%白西阳司WSimI酮飒(30.03)(8.94)&5It手AcevedoGadeeCH切WS11西轲司的X1.KWS1.劭2222%西罗夏所致I1.1.脚蜘啕与（的加S(12.99)(2.59)尼洛S脖ENES
11、Tnd取伊W电846金洛事店30Omg生、400EgU艮伊马普后的GI1.1.B”生零分制为27.6%,26.7*3.9%cAHSt57BS*S(gft,1J,JWc-A8UIB,从耐弓必素树足Akf1.B1.S16斯黄愫乱也发MJgt划(IM(6.59)劣投8虑GownR胪)旗警尼2%方拉篝快TG1.WJ的发生率为70%,mftXiJG1.S2t1.24.TC在藤笠壮率加%,mmHH泡依卮蛀军为浦分版1.SS1SW3叫MiHW高意(75.41)(85.74)后呼Ta1.WSS对3969%患看出现丽鱼症,MTGi9升了193%.号胆画上升了51.7%;1.D1.Y钾认皿化舒尼替后可作用于碘内咨
12、作用轲,a名常对五胞的内吞.从而弓脚幽勤必。“44：；Jf魁总尼IS可作用于应小BS胜因子受体，浪受体可与1.D1.YSa:相关国已作用.从咫tS外喇血（2.54）（0.83）Htt*1.4546475安9tt呼Han5440S,erca1.S.高TGIttS的发生本分别M6W041%安多匕尼导致工黄自常的具体叫好朗仑伐替呼MotterW雨6ttSaMR*司，K依雄J1.a153ecei2#BTGmS1.o%jTGfiS2M3发生了12高TCff1.S10%,3MTa1.症4%仑住ef1.关的直每离的t加加米昭tts(047)(0.60)句tt*5Keynote006W(1834emttJ1.
13、TGiSSi43%,3RCUTG=K生器为2.6%0优可IS免於性ItStt其矶磨可电JP（XIrag1.后,幽8,形应代鄙5合征而代发成身，：“：可9ST电8fi*JKWWWSA(036)仙力)KEYNOTE-OIoW完()霎a*1034抗烟型GHS次生率为36%,MR以上KTGJMI2性率为14%MotterMJK821螭蚪兀抗&ITG医电R生率为1%me时到值牌袋似xUM可畛1帽M后,可能与软ns*用Hr活用is/黑耶HK网8JICE电台闻也2*a5(032)他闻位廿期空薜I57显couxy分就i2w19%);HOI6零科化他M.芬可电汕皿，化XIDtt王赛力靠蠢动刚作好认”现(5.82
14、)(5.40)KusacnaW但.65H*aHD1.c24.5%,TCW阳咪芬作用矶米取ICft3)芬23.9%,J0TGR1.D1.Y分别下A6%R8(1.33)(3-12)BIG1.-9831.8型MS国Kgft芬出住的发生010率分创M36%1.0192%萍晚对J源W可能与WtX1传白二坊母性相关，的MTE8发等美Ite修砌是1.puTGtttttwaw且自M心中金曼甲JIPt帔做加嗝力初差第附日冲.E城曾利用于爆阳中,并且分1B会的KHO1.从而影!X军e(IW)离IftGM距】I芬ATM研究6对邨曲桂福TQH丘的发生初!于但JUt冏Ie曲建包包*隶乱的虹制n,西胜曲e*WJ芬241芬
15、（分别为SQ%）(0.90)(45)依TEAMW凭空J1.雷142依itg=TC.WX-C41.D1.PSfr陶依西宾坦卸由?触泗诩与聚M相微高危KRm芬停贯取无姚计与拉H.TCWTW(1.94)(S36)侬适美都用%SmrtM?空白对IOO克内树戢合安期MeTUH01.t1.O1.充内林力叫MKt水平而*可西1丘是矶*BW抽取及g,*11.W.肝、颜Mft丙.Ud(MJ照c.TGWBH中密惠访与Taes1.*“$型J促遇+断震化犯改遇事马事Eht*事促更ry织灯闻访SC.必中W化，除他mX中IG主直.M光兵为BWSJ!皮下,引起内版事初场租.sftwe.从而引曲q*(0)(137)%Denb
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17、退行/“少电0肉胆汁皿化,歼5肝修母8的白卷作曲CW*E化町51.ftt!R*故*SMef6空白对56枚muIDId于罪加蛆陵内故可弓te体量接，从阳Iie点性不足就发eg.a70711内Mwdon舞tt()金Amea安事师107ATRA始与安卧用gGWJ次生聿分京ATRA引起血期画除与ATRAttt用Ii使TuTGeGtoo以及蛋白蛆分的比例失BSSPa为o%wo关m】(.4)(0.45)式NOPHO空白对92左2门姜WKIM高TGM1.发生主力左鼓门篓*eK?It算内产生的机粼可EBete5RW的降低后外曲!乳IC内Jm4危AUK0第456%V1.DICe成他g关内(41&)(2.39)n
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19、F5UJ:(力曲痛疗药物：d为内分洲疗根：力丽7;,力X饵ME5.g卅gr：H力为,TGam三；TUJB图网:HD1.V空度宙或白酚典1.D1.Y低室备Ai臼电面3P1.TPafeHirsa1.P1.BM找稼看自.ATRA:金&Ka*:VuXy极燃室JnHI理融到I;PUNZm包CF22,Pa1.:程序性死亡变体1；()内力tt比95%BS间幻下Ir为询B三.肿瘤患者血脂异常的治疗指弓I(一)肿瘤患者血脂异常主要控制靶标1.D1.-C或非HD1.-C水平对个体或群体动脉粥样硬化性心血管疾病（atherosc1.eroticcardiovascu1.ardisease,ASCVD）发病危险具有独
20、立的预测作用83,但由于国内外目前尚未有针对肿瘤患者血脂控制的指南与规范,本共识结合现有临床研究数据，将肿瘤患者血脂异常的主要控制靶标列为1.D1.-cr次要靶标列为非HD1.-Co（=）ASCVD危险分层肿瘤患者血脂异常的主要危害是增加心血管事件的发生概率，参照中国成人血脂异常防治指南（2016年修订版），将肿瘤患者ASCVD分为极高危、高危、中危和低危4个分层【84。不同血脂水平中国人群ASCVD发病危险的长期观察性研究结果表明，血脂异常患者发生ASCVD风险的高低不仅取决于1.D1.-C或非HD1.-C水平的高低，同时亦取决于患者伴随ASCVD危险因素的数量及水平【85。对血脂异常肿瘤患
21、者进行ASCVD发病危险评估，有利于更早期识别高危ASCVD的肿瘤患者86。肿瘤患者ASCVD的血脂分层标准具体为（具体评估流程见图1）:（1）极高危人群：已诊断为ASCVD的人群。（2）高危人群：1.D1.-C4.9mmo1.1.;TC7.2mmo1.1.;1.D1.-C水平为1.84.9mmo1.1.且年龄为40岁的糖尿病患者；TC水平为3.17.2mmo1.1.且年龄为40岁的糖尿病患者；ASCVD事件10年发病危险10%;年龄55岁且ASCVD事件10年发病危险为5%10%,同时合并2项普通人群共有危险因素的患者。符合以上条件之一的肿瘤血脂异常患者定义为ASVCD高危人群。（3）中危人
22、群:ASCVD事件10年发病危险为5%-10%o（4）低危人群：ASCVD事件10年发病危险5%。1ICTOCEIf1.t J cc2CTCAjE3袋 JIccAt4ta Iiw5I租停的.0vmw 降M1.t停J5至CTCAE2IS以下再 wenttfr（必要时X ）.必要纣方案永久停15并更改为其他治疗施.IiW予以旭应的注：ASCvD:动除弼样硬化性心工匿候篇；1.o1.Y：/度版蛋白胆回解；HD1.1.时，提示相关抗肿瘤药物血脂异常不良事件存在相关危险信号。本共识根据RoRO25值的大小，将抗肿瘤药物引起血脂异常分为高危（RORo251）、低危（RORO251）.替西罗莫司、西罗莫司、
23、劳拉替尼、左旋门冬酰胺酶的ROR025均10,其血脂异常风险尤为高，使用时应特别警惕。本共识未纳入的其他抗肿瘤药物，由于其血脂异常的相关临床研究证据较少，暂均列为低风险血脂异常抗肿瘤药物。（五）肿瘤患者血脂异常的非药物干预主要为生活方式干预，包括戒烟、保持理想体质量或减重、运动、调整饮食结构。Q）戒烟：不吸烟、避免吸二手烟，同时可行戒烟药物治疗或使用尼古丁替代。（2）保持理想体质量或减重：通过运动、控制饮食及行为训练维持或减轻体质量，保持体质指数20kgm2且24kgm2,腰围80cm运动：每周至少坚持150min中等强度的有氧运动，如走路、慢跑、骑车、游泳、跳舞等。（4）调整饮食结构：许多膳
24、食方法可影响血脂变化，增加多种水果、蔬菜的摄入，调整饮食结构有利于血脂达标。（六）肿瘤患者血脂异常的药物干预具有充足循证医学证据的肿瘤患者血脂异常治疗药物为羟甲基戊二酰辅酶A（hydroxymethy1.g1.utary1.coenzymeA,HMG-COA）还原酶抑制剂（他汀类），其他的调脂药物如苯氧芳酸类（贝特类）、肠道胆固醇吸收抑制剂等目前循证医学证据尚不充分。如果生活方式调节仍未能使血脂达标的患者，则需要启动调脂药物治疗。调脂药物主要包括HMG-CoA还原酶抑制剂（他汀类）、苯氧芳酸类（贝特类）、烟酸类、胆酸螯合剂（树脂类）、肠道胆固醇吸收抑制剂、前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶kexin9
25、型等。1 .他汀类药物治疗：他汀类药物的作用机制为选择性竞争性抑制HMG-CoA还原酶，同时反馈性增加肝脏细胞膜表面低密度脂蛋白（IOWdensityIipoproteinz1.D1.）受体的数量,使血清胆固醇清除增加，降低血脂水平。循证医学证据表明，他汀类药物不仅可以改善心血管疾病的预后，还能改善乳腺癌患者的全因死亡率。一项荟萃分析结果显示，他汀类药物的使用可以降低乳腺癌患者的全因死亡率，尤其是脂溶性他汀类药物可明显改善死亡率（4?=0.57,95%a0.460.70)87,但该结论仍需大规模的前瞻性研究证实该结论,由于脂溶性他汀类药物为优选药物仍未被充分证实，因此，本共识推荐脂溶性、水溶性
26、他汀类药物均可作为肿瘤患者血脂异常的治疗药物。他汀的初始给药剂量应根据患者血脂目标选择而定，常规推荐中等强度的他汀作为肿瘤患者血脂异常的初始给药剂量，如瑞舒伐他汀5IOmg,阿托伐他汀1020mg,辛伐他汀2040mg氟伐他汀80mg,匹伐他汀24mg,普伐他汀40mg,洛伐他汀40mg02 .贝特类药物治疗：贝特类药物可激活过氧化物酶增殖体激活受体，诱导脂蛋白酯酶表达,促进富含甘油三酯的脂蛋白颗粒中甘油三酯水解，同时促进肝脏摄取脂肪酸和抑制肝脏合成TG从而降低TG水平。有研究显示,与安慰剂组比较,高TG伴低HD1.-C人群非诺贝特组的心血管事件HR为0.91,但对于总体死亡率差异无统计学意义
27、7879,80。临床常用的贝特类调脂药物的用法用量为非诺贝特S1.g/次，3次/d或缓释胶囊0.2g次,1次/d;吉非罗齐O30.6g/次,2次/d;苯扎贝特O20.4g/次,3次d3 .胆固醇吸收抑制剂：依折麦布的主要作用靶点为苗醇苗体，依折麦布通过附着在小肠绒毛上皮的刷状缘，选择性抑制小肠胆固醇转动蛋白，从而抑制胆固醇的吸收,最终降低血浆胆固醇水平。在他汀类药物治疗基础上加用烟酸、贝特类药物都未能产生额外的临床获益，但是，在IMPRoVE-Fr试验中，依折麦布与辛伐他汀联合治疗却可使患者心血管死亡、心肌梗死和卒中发生率下降2%,此外，两组间恶性肿瘤、肌肉和胆囊相关事件发生率无明显差异，证实
28、了依折麦布与瑞舒伐他5T5关合治疗的安全性8叫依折麦布常规用法用量为Iomg/次，1次/d,其常见不良反应为头疼与消化道反应，与他汀联用时可发生肌痛与转氨酶增高等不良反应。4 .降脂药物联用原则：一般情况下，不推荐他汀类药物常规与其他降脂类药物联合使用，他汀类作为肝药酶P450的底物，常可与其他降脂药物发生相互作用，从而可显著增加他:丁药物的肝损风险及肌肉不良反应。当肿瘤血脂异常患者使用他汀类药物降脂后血脂水平仍未达标，可考虑他汀类药物联合依折麦布、贝特类或烟酸类药物。但由于吉非贝齐无降低1.D1.-C的效果，与他汀类联合使用可能增加横纹肌溶解或肌病的并发症，二者应尽量避免联合使用。患者因不良
29、反应无法耐受他汀类药物时，可考虑换用其他降脂药物治疗。（七）肿瘤患者血脂监测周期不同抗肿瘤药物致血脂异常风险不同，因此，对于高危血脂异常药物的监测周期较低危血脂异常药物监测周期短，具体如下。1 .高危血脂异常抗肿瘤药物：初始监测周期为46周，给予降脂药物后46周复查血脂、肝功能、肌酸激酶，若无特殊情况，且血脂水平达标，则监测周期可延长为36个月复查1次，连续达标者可每年复查1次。2 .低危血脂异常抗肿瘤药物：初始监测周期为48周，给予降脂药物后48周复查血脂、肝功能、肌酸激酶，若无特殊情况，且血脂水平达标,则监测周期可延长为6-12个月复查1次，连续达标者可每年复查1次。3 .血脂未达标后监测
30、周期的调整：如血脂水平未能达标，则需要调整降脂治疗方案，可增加降脂药物剂量或更换其他降脂药物，必要时可采用不同作用机制的降脂药物联用降脂方案进行治疗，在调整治疗方案后46周复查血脂、肝功能、肌酸激酶。根据患者血脂水平是否达标，后续监测周期同前所述。四、结语规范管理恶性肿瘤患者血脂异常，有助于提高患者的预后，中国抗癌协会整合肿瘤心脏病学分会专家组制定本共识有助于临床医师加强恶性肿瘤患者的血脂管理，有助于临床医师甄别常见抗肿瘤药物引起血脂异常，确保患者在肿瘤治疗时血脂得到较好地管理，并通过多学科会诊讨论的模式调脂方案与抗肿瘤治疗方案的用药安全，兼顾化疗疗效与调脂疗效。参考文献1.ChengC1.G
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