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1、2022卵巢上皮性癌相关静脉血栓栓塞的危险因素及防治的研究进展（全文）恶性肿瘤患者极易并发静脉血栓栓塞（VTE）,且近20年恶性肿瘤患者并发VTE的风险呈上升趋势。卵巢上皮性癌（卵巢癌）是最易并发VTE的妇科肿瘤,卵巢癌相关VTE的危险因素包括患者本身因素、肿瘤相关因素和治疗相关因素3个方面，所涉及的病理生理机制已有系统研究。卵巢癌相关VTE的发生率高，对患者的预后有不利影响，因此，其预防和治疗亟需受到重视，建立能对患者进行有效分层的VTE风险评估模型十分重要。本文回顾国内外相关文献，对卵巢癌相关VTE的发生率、危险因素以及卵巢癌相关VTE的抗凝治疗、预防进行综述。恶性肿瘤与静脉血栓栓塞（ve
2、nousthromboembolism,VTE）的关系已有系统研究。恶性肿瘤患者并发VTE的风险比普通人群高9倍，且近20年来恶性肿瘤患者并发VTE的风险增加了3倍【1】。卵巢上皮性癌（卵巢癌）是最易并发VTE的妇科肿瘤【2】，与其他恶性肿瘤相比，卵巢癌相关VTE的发生率也较高，其发生受到患者本身因素、肿瘤相关因素和治疗相关因素的影响。一般而言，合并VTE对卵巢癌患者的总生存时间（overallsurvivalzOS）和复发均有不利影响【3】。卵巢癌相关VTE的预防和治疗亟需受到重视。本文就卵巢癌相关VTE的发生率和危险因素、合并VTE的卵巢癌患者预后、卵巢癌相关VTE的预防和治疗综述如下。卵
3、巢癌相关VTE的发生率一卵巢癌属于合并VTE风险较高的恶性肿瘤类型。丹麦的Mulder等11】统计的全国性数据显示，VTE的6个月累积发生率较高的恶性肿瘤为胰腺癌（4.4%）、卵巢癌（3.1%）、霍奇金淋巴瘤（2.9%）、非霍奇金淋巴瘤（2.7%）。既往对于卵巢癌相关VTE的研究中，研究者对有症状和无症状的深静脉血栓形成（deepvenousthrombosis,DVT）和肺栓塞进行系统分析，发现卵巢癌患者在确诊前VTE的发生率为13%27%【4】，确诊后2年内VTE的累积发生率为7%40%5-6oVTE发生率差异较大的原因可能是各研究中纳入的患者群体具有异质性、研究设计方案不同、识别VTE的
4、方法存在差异，以及卵巢癌治疗方式、随访开始和持续时间不同等；此外，既往研究中较多的是回顾性研究，可能会在VTE的识别和记录方面存在偏差。卵巢癌相关VTE的危险因素二经典的Virchow三联征描述了VTE的3个危险因素高凝状态、静脉瘀滞和血管损伤【7】。卵巢癌相关VTE的危险因素包括患者本身因素、肿瘤相关因素和治疗相关因素3个方面，其中很多因素与Virchow三联征相关。1 .患者本身因素：患者本身因素包括VTE病史5,8、高龄4，9-10、体质指数30kg/m28、吸烟1。、合并慢性疾病和长期制动【8。对于高龄，各项研究有不同的界定。Liang等【钎对387例卵巢癌患者进行的回顾性研究表明，年
5、龄60岁是术前发生VTE的危险因素之一。Zhang等】对388例卵巢癌患者术前VTE风险分析的研究显示，年龄55岁是术前发生VTE的独立危险因素。Zhou等【9】的回顾性研究表明,年龄50.5岁是卵巢癌患者术后发生VTE的独立危险因素。卵巢癌相关VTE的危险因素还包括合并其他慢性疾病，如糖尿病、高血压、充血性心力衰竭、肺部疾病和慢性肾病I。SWier和Versteeg【8】提出，多种慢性合并症的存在会改变和损害宿主防御机制，使得患者更易患其他疾病如VTE和恶性肿瘤。另外，在普通人群中，无排卵因素如妊娠、口服避孕药会增加VTE的发生风险【W】。卵巢癌是VTE形成的独立危险因素，再合并上述无排卵因
6、素,可使卵巢癌相关VTE的发生风险明显升高。BIeaU等进行的大规模回顾性研究表明，妊娠期间合并卵巢癌患者的VTE发生率是未合并卵巢癌者的10倍。该研究虽然考虑了妊娠与卵巢癌并发的情况，但并非卵巢癌患者中妊娠与未妊娠者的对比。获得这种情况的流行病学概况非常困难，因为妊娠并发卵巢癌罕见，且由于产科和肿瘤学的记录在国际上并不统一，往往缺乏相关数据，使得其发生率被低估。这也是大多数卵巢癌相关VTE的研究中未纳入无排卵因素的可能原因。2 .肿瘤相关因素：一些重要的肿瘤相关因素也可能影响卵巢癌患者的VTE发生风险。国际妇产科联盟（InternationalFederationofGynecologyan
7、dObstetrics,FIGO停术病理分期为IIV期15，8-1。、腹水S,8-9】都是卵巢癌相关VTE的危险因素。Liang等【4】对387例卵巢癌患者进行的回顾性研究指出，大量腹水是术前肺栓塞的独立危险因素，该研究将大量腹水定义为术前腹水引流量2000ml或术中发现腹水2000ml或超声检查发现大量腹水。较大的肿瘤（肿瘤最大径10Cm）会压迫血管、阻塞静脉，导致静脉瘀滞，增加了血栓形成的风险【1。】。另一个重要的肿瘤相关因素是卵巢癌的病理类型,卵巢透明细胞癌与较高的VTE发生风险相关【8-1。/3在D-二聚体浓度升高的情况下，组织因子的过度表达以及组织因子微粒的释放被认为是卵巢癌血栓前状
8、态的重要刺激因素18】；而两者都在卵巢透明细胞癌中的表达更高，可能是这种病理类型卵巢癌患者VTE发生风险增高的原因8。3 .治疗相关因素：卵巢癌的标准治疗包括肿瘤细胞减灭术，术后辅以铀类药物和紫杉醇联合方案化疗。当患者的身体状态不适合立即手术或初次肿瘤细胞减灭术难以达到满意减瘤时，可予新辅助化疗，再行间歇性肿瘤细胞减灭术。术后的辅助治疗还包括针对残留灶的抗血管生成治疗和对有BRCA基因突变或同源重组缺陷的患者使用聚二磷酸腺首核糖聚合酶（polyadenosinediphosphateribosepolymerase,PARP）抑制剂。从临床角度来看，卵巢癌相关VTE的发生关联何种危险因素在很大
9、程度上取决于诊断卵巢癌与VTE之间的间隔时间。卵巢癌诊断后，早期VTE事件主要与治疗相关因素有关，而晚期VTE事件主要与肿瘤相关因素和患者本身因素有关14。早期VTE事件更频发，73%的VTE发生在满意肿瘤细胞减灭术后的治疗期间。丹麦的1项全国性队列研究纳入了4991例卵巢癌患者，其对于卵巢癌不同危险因素的分析显示，手术(HR=32,95%CI为2.29-4.50)和化疗(/?=1.91,95%为1.562.33)是对VTE发生影响较大的治疗相关因素5。1项大型单中心回顾性研究显示，在860例无近期(过去30d)VTE病史的卵巢癌患者中，初次肿瘤细胞减灭术后30d和6个月的VTE累积发生率分别
10、为7.5%和13.8%【”】。另1项前瞻性队列研究纳入了53例卵巢癌患者，术后随访1年VTE的发生率为20.8%16。化疗与更高的卵巢癌相关VTE发生率有关。KakkoS等I的前瞻性队列研究中对卵巢癌患者进行一线化疗或辅助化疗并随访36个月，其VTE发生率为11.5%。1项纳入了11项观察性研究、4759例卵巢癌患者的荟萃分析显示，卵巢癌患者中与化疗相关的VTE发生率约为9%t18】。与手术和化疗相关的VTE的发生可能与血管损伤和静脉瘀滞有关。另外，一些与手术相关的因素也与VTE风险相关，如术后有残留灶、手术的复杂程度较高9】、手术时间长8,1。】等。在卵巢癌患者中使用血管生成抑制剂如贝伐单抗
11、也与VTE风险有关【5。1项纳入了9项卵巢癌相关VTE研究的荟萃分析显示，在卵巢癌患者中，与未使用贝伐单抗治疗相比，使用贝伐单抗治疗会增加VTE的发生风险(RR=I32,95%。为1.021.79,P=O.04J1发血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactorzVEGF)会抑制肿瘤细胞纤溶酶原激活物抑制剂(plasminogenactivatorinhibitor1,PAI-1)的分泌，PAI-1可阻止纤溶酶原的激活。贝伐单抗通过抑制VEGF的生物学作用，提高体内PAM的水平，抑制纤溶途径，促进血栓形成，从而增加VTE的发生风险2。但由于大多数的研究都是观察
12、性的，治疗与未治疗的患者间没有可比性。研究设计的问题可以通过随机对照试验(randomizedcontrolledtriallRCT)来解决，但目前还没有专门评估卵巢癌各种治疗方式与VTE发生风险关系的RCTo建议在一些新型治疗方法如靶向治疗、免疫治疗的安全性研究中，也应对VTE的发生情况进行识别和记录。合并VTE的卵巢癌患者预后三VTE发生后可能会出现肺动脉血栓和血栓后综合征，严重影响患者的生命质量、增加死亡风险【21】。已有许多研究表明，血栓栓塞事件可导致卵巢癌患者的不良预后，与较短的OS和较高的复发风险相关。Takasaki等口3对53例合并血栓栓塞事件的卵巢癌患者进行多因素生存分析表明
13、，血栓栓塞事件是较短的无进展生存时间(progressionfreesurvivalxPFS;HR=2.9。,AO.01)和OS(HR=2.89,AO.01)的预测因素。Gunderson等研究了不同时段发生的VTE对卵巢癌患者预后的影响，结果显示，术前和术后VTE是卵巢癌患者低生存率的独立危险因素，术前发生VTE患者的死亡风险增加3倍，而术后发生VTE患者的复发风险升高45%,术前发生VTE的不良影响更甚。VTE发生与肿瘤进展相关。恶性肿瘤与VTE的发生发展都包含炎症、血管生成等生物学过程,且两者间可通过这些过程相互促进【22L血管生成、免疫逃逸和转移有利于肿瘤的发生发展，而这些过程都涉及凝
14、血系统的激活。凝血因子能够通过凝血依赖途径（包括纤维蛋白形成、血小板募集、免疫调节反应和组织因子微粒分泌）和非依赖途径（细胞内信号传导）参与肿瘤的进展【8】。卵巢癌相关VTE的预防和治疗四1.直接口服抗凝剂：目前，针对卵巢癌相关VTE的预防和治疗方面的研究较为欠缺。部分关于恶性肿瘤相关血栓（cancer-associatedthrombosis,CAT）的研究中纳入的研究对象包含妇科肿瘤患者，其研究结果具有一定的借鉴性。多年来，低分子肝素的单独治疗是预防和治疗CAT的标准疗法。然而，最近的研究证明，直接口服抗凝剂（DOAC）可用于CAT的预防和治疗。与传统的VTE疗法（如低分子肝素和华法林）相
15、比，DOAC具有多种优势，包括口服给药方便、给药方案简单、无需起始肠外给药（利伐沙班和阿哌沙班）、无需常规监测和剂量调整、药物间相互作用较少等23。最近的4项RCT研究24-27比较了DOAC中直接Xa因子抑制剂（阿哌沙班、依度沙班和利伐沙班）与低分子肝素（达肝素）预防恶性肿瘤患者VTE复发的效果，4项RCT研究均表明，DOAC预防恶性肿瘤患者VTE复发的作用不低于皮下注射低分子肝素。其中，Raskob等124】研究表明，接受依度沙班或达肝素治疗的患者,12个月VTE复发或大出血的复合终点发生率无显著差异，但依度沙班组大出血的发生率高于达肝素组；Young等125研究显示,利伐沙班显著降低了肿
16、瘤合并VTE患者的VTE复发率，但利伐沙班组临床相关非大出血事件的发生率高于达肝素组；McBane等26研究显示阿哌沙班组的VTE复发率和大出血发生率均较低JAgneIIi等（27】研究指出，尽管使用阿哌沙班后临床相关非大出血事件的数量更多，但两组患者在重大消化道出血的风险和总死亡率方面无差异。最近的1项针对上述4个RCT研究的荟萃分析显示，与低分子肝素相比，接受DOAC治疗的恶性肿瘤患者VTE复发的绝对风险降低了3.5%,但临床相关非大出血风险增加了4.7%o在胃肠道肿瘤患者中，DOAC与达肝素比较发生大出血的绝对风险增高6.6%【28。目前,尚无达比加群酯（dabigatranetexil
17、ate）这一类直接凝血酶抑制剂用于CAT治疗的研究证据。基于已发表的研究，对于恶性肿瘤处于活动期或治疗期患者的VTE短期治疗（前36个月），美国血液学会（AmericanSocietyofHematology,ASH）指南指出，DOAC（包括阿哌沙班、依度沙班、利伐沙班）的疗效优于低分子肝素（中等确定性证据）29。但由于有较高的出血风险，指南建议在胃肠道肿瘤患者中谨慎使用DOACoDOAC为治疗CAT提供了新的选择在不久的将来根据药物特性和安全性、药物间相互作用、临床具体情况和患者的偏好选择用药，形成个体化的治疗方法，将取代仅使用低分子肝素的一刀切式的治疗。2 .CAT患者的抗凝治疗时间：恶性
18、肿瘤相关VTE抗凝治疗的最佳持续时间目前并不明确。鉴于其复发率高，ASH指南和美国临床肿瘤学会（AmericanSocietyofClinicalOncology,ASCO）指南均推荐，低分子肝素或DOAC可用于CAT的长期抗凝治疗（6个月）以达到二级预防。两项前瞻性研究评估了低分子肝素长期治疗CAT的安全性和有效性，其数据支持低分子肝素治疗时间6个月【30-31。其中，Francis等13。】的研究纳入了334例活动期恶性肿瘤和新诊断VTE的患者，使用达肝素治疗的第16个月和第712个月，每例患者的月大出血发生率分别为1.7%和0.7%,VTE复发率分别为8.7%和2.4%JJara-PaI
19、omares等】的研究纳入了247例CAT患者，使用亭扎肝素治疗的第16个月和第712个月，每例患者的月大出血发生率均为0.5%,VTE复发率分别为4.5%和1.1%。对于有持续性VTE危险因素和恶性肿瘤处于活动期或治疗期的患者，ASH指南建议进一步延长抗凝治疗时间，甚至无限期抗凝治疗【29】。但还缺乏关于CAT抗凝治疗时间达12个月或更长时间的数据。在临床实践中，需综合考虑获益风险比、耐受性、患者依从性以及肿瘤活动度，进行个体化抗凝治疗管理。3 .预防性抗凝治疗：VTE是一种发生率高、对卵巢癌患者的OS和复发风险有不利影响的并发症，在临床工作中应当重视预防血栓的形成，但平衡恶性肿瘤患者的血栓
20、形成与出血风险是很大的挑战。研究者们提出了采用Khorana评分等进行CAT风险分层评分以识别高危人群，权衡获益风险比。评分指标包括肿瘤的病理类型和原发部位、化疗前的血液检测结果（包括血红蛋白、白细胞和血小板计数）、体质指数、可溶性标志物（包括D-二聚体和P-选择素）等32。但目前的风险预测模型仅适用于识别VTE风险最高的恶性肿瘤类型，无法可靠识别特定恶性肿瘤类型中的VTE中高危患者。故而许多研究者致力于整合新的变量如基因组数据以改进VTE风险预测模型。一些已知在普通人群中影响VTE风险的单核苜酸多态忸SNP）z如F5基因的rs6025和rs4524位点，F13基因的rs5985位点和SERP
21、INAlo基因的rs2232698位点，已被证明是恶性肿瘤相关VTE的重要预测因子。将这4个SNP引入Tic-Onco评估模型并进行验证，Tic-Onco评估模型在识别VTE高风险的恶性肿瘤患者方面优于Khorana评分，两者的受试者工作特征（ROC）曲线下面积分别为0.73、0.58,敏感度分别为49%、22%,特异度分别为81%、82%33。虽然VTE易感性SNP在卵巢癌患者中的研究较少，但有研究表明，VTE易感基因如PROCR.ZFPM2及其相应的SNP参与了卵巢癌进展的过程，其可能成为预测卵巢癌患者VTE风险和预后的生物学标志物【22】。DOAC还可用于预防CATo预防性抗凝被推荐用于
22、住院的活动期恶性肿瘤患者及手术后的恶性肿瘤患者，以及有中高VTE风险的门诊恶性肿瘤患者29。1项多中心RCT研究评估了DOAC（阿哌沙班）在妇科肿瘤术后患者中进行预防性抗凝治疗的安全性及有效性，结果显示，阿哌沙班组的大出血发生率、临床相关非大出血事件发生率和VTE发生率，分别与依诺肝素组比较，差异均无统计学意义（P均0.05）,但阿哌沙班组的患者满意度更高34。两项ReT研究采用Khorana评分对在门诊接受化疗的恶性肿瘤患者进行风险分层，将中危至高危患者纳入研究，证明了DOAC（利伐沙班和阿哌沙班）预防恶性肿瘤患者VTE血栓形成的有效性，但与对照组（安慰剂组）相比，大出血的风险较高35-36
23、o结语五卵巢癌患者的VTE发生率高，已知很多临床因素都与VTE的发生风险相关，而合并VTE的卵巢癌患者的预后不良。这要求临床工作者在医疗实践中对于卵巢癌相关VTE进行风险评估和识别，以确保患者得到及时的预防和恰当的治疗。而CAT的管理一直以来都是较为复杂的问题。研究者致力于建立CAT风险分层评估模型以识别高危人群，权衡获益风险比。虽然Khorana评分是目前可用的、得到广泛验证的CAT风险分层评分方法，但仍无法可靠地识别出特定恶性肿瘤类型如卵巢癌中的VTE中高危患者32。未来的研究应该对恶性肿瘤类型进行细分，关注透明细胞癌等高VTE风险的卵巢癌病理类型。此外，通过整合特定的生物学标志物和基因组
24、研究数据，或可改进VTE风险预测模型，建立能够对卵巢癌患者的VTE风险进行有效分层的评估模型，从而更好地指导临床工作者进行个体化抗凝综合管理。对于抗凝药物的选择、CAT的治疗和预防方案的研究也在不断发展。但已有的临床试验在患者人群和研究方法中存在异质性。选择患者类型对于规避出血风险至关重要，如在胃肠道肿瘤患者中，鉴于其较高的出血风险，应避免使用依度沙班和利伐沙班125。而聚焦于某一肿瘤类型的相关证据还较为欠缺，期望有更多关于抗凝药物的安全性和有效性的研究，对最佳抗凝治疗时间进行探索以完善卵巢癌相关VTE的治疗方案。尤其是在当下热门的卵巢癌靶向治疗、免疫治疗的研究中也应当记录VTE事件，以确保安全地开发新的治疗方法。
