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1、2023免疫检查点抑制剂联合抗血管生成治疗在卵巢癌中的应用研究进展卵巢癌是妇科常见的恶性肿瘤之一，病死率居妇科恶性W瘤之首。据统计，中国每年新发卵巢癌约52100例，且呈逐年上升趋势，每年因卵巢癌死亡的病例约为22500例。尽管近几十年来手术和化疗方法有所改进，仍有约80%的晚期患者在化疗缓解后的3年内复发，5年生存率大约只有40%,80%的患者最终会因耐药或复发而死亡。近年来,免疫治疗成为晚期卵巢癌的一种重要治疗手段，有效改善了晚期卵巢癌患者的预后。然而，免疫单药治疗卵巢癌应答率不高，客观反应率(objectiveresponserate,ORR)不足25%o因此,研究者开始转换思路,探索免
2、疫联合疗法的效果。免疫检查点抑制剂(immunecheckpointinhibitorfICIs)与血管生成抑制剂联合具有协同效应，两者联合治疗已在多种实体瘤中表现出显著的疗效和生存获益。联合疗法在卵巢癌中的疗效正在逐步探索之中。本文就免疫检查点抑制剂联合抗血管生成治疗的作用机制及在卵巢癌中的研究进展作一综述，以期为卵巢癌的临床治疗提供参考。1、免疫检查点抑制剂联合抗血管生成治疗的作用机制1.1 免疫检查点抑制剂的作用机制机体的免疫系统能够识别自己与异己，并对异己产生排异反应，发挥免疫保护作用。但是由肿瘤细胞、免疫抑制性细胞、各种抑制性细胞因子、各类免疫检查点分子和细胞外基质等组成的抑制性的肿
3、瘤微环境(tumormicroenvironment,TME),促使肿瘤细胞逃避免疫系统的清除，从而实现免疫逃逸。免疫治疗能够重新激发或调动人体免疫系统，恢复免疫功能，杀伤肿瘤细胞。其中作为研究热门的免疫检查点抑制剂，其可通过阻断免疫检查点的相关通路，重新激活T细胞对肿瘤的免疫应答，从而达到抗肿瘤的作用。免疫检查点主要包括程序性死亡受体-1(PD-II程序性死亡受体-配体1(PD-L1)和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白-4(CTLA-4)等，代表药物有帕博利珠单抗(Pembrolizumab)、纳武利尤单抗(nivolumab)、替雷利珠单抗(tislelizumab)、卡瑞利珠单抗(Camrel
4、izumab)和阿替利珠单抗(atezolizumab)等。1.2 抗血管生成治疗的作用机制早在1863年，病理学家Virchowiu就已经发现肿瘤中具有丰富的血管。20世纪40年代，研究者开始认识到肿瘤可诱导血管生成。1971年，在Folkman提出多数实体瘤依赖新血管生长和转移的观点后，开启了抗血管生成疗法的研究热潮。当肿瘤直径超过23mm时,肿瘤中心因缺乏氧气和营养物质会刺激天然促血管生成因子生成，如血管内皮生长因子(VEGFX血小板衍生生长因子(PDGF成纤维细胞生长因子(FGF)、血管生成素等。促血管生成因子的过度表达使促血管生成因子和抗血管生成因子之间失衡，导致新血管形成。肿瘤新生
5、血管生长迅猛、杂乱无章并构成庞大的供给系统，使得肿瘤组织迅速增长，变得更具侵袭性。因此，通过使用抗血管生成药物抑制这一过程可以阻止肿瘤的生长和转移。抗血管生成药物在卵巢癌的治疗中已经成为一线用药，在过去的十几年中，已开发出了许多抗血管生成药物，主要分为3类:大分子单靶点抗VEGF/VEGF受体(VEGFR)单克隆抗体、小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂(TKIs内源性泛靶点血管生成抑制剂，研究较多的有贝伐珠单抗(bevacizumab雷莫芦单抗(ramucirumab1司曲替尼(Sitravatinib法米替尼(famitinib)和乐伐替尼(Ienvatinib)等。13免疫检查点抑制剂联合抗血管
6、生成治疗的作用机制异常血管生成是实体瘤的标志，并且参与肿瘤的免疫逃逸。抗血管生成治疗主要通过阻断缺氧条件下肿瘤微环境中活跃的VEGF及VEGFR信号通路，使肿瘤血管正常化的同时逆转VEGF介导的免疫抑制状态。免疫检查点抑制剂通过解除TME中肿瘤细胞对T细胞的功能抑制，发挥抗肿瘤效应。抗血管生成治疗与免疫治疗两者共同作用于TME,互相影响，协同增效。免疫治疗联合抗血管生成治疗协同抗肿瘤的作用机制如下：(1)抗血管生成剂促进抗原呈递并激活CD8T细胞浸润肿瘤来刺激免疫反应。成熟的树突状细胞(DC)与循环中VEGF水平呈负相关,未成熟的DC由于缺乏表面主要组织相容性复合体-I(MHC-I)、主要组织
7、相容性复合体-U(MHC-H)和共刺激分子,不能向T细胞呈递癌抗原。抗血管生成剂减弱了VEGF对树突状细胞迁移能力和免疫功能的抑制作用。另外，抗血管生成剂通过抑制PD-1的表达抑制CD8+T细胞的凋亡。(2)抗血管生成剂促进淋巴细胞的渗透和迁移：淋巴细胞从血液向肿瘤基质的迁移受到肿瘤血管系统完整性的影响。抗血管生成剂抑制肿瘤生长并逆转微血管密度,上调肿瘤血管中的内皮黏附分子，促进T细胞渗入实体瘤，增强免疫治疗的疗效。（3）抗血管生成剂逆转免疫抑制：免疫抑制微环境中的主要效应细胞调节性T细胞（TregS髓源性抑制细胞（MDSCs肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）是促进肿瘤进展的关键免疫抑制细胞。抗血管
8、生成治疗对肿瘤血管系统重新编程促进血管正常化减弱了TregsxMDSCs和TAMs的免疫抑制作用。另外，抗血管生成治疗还可以通过改变肿瘤内皮细胞的功能来调节免疫抑制。（4）免疫检查点抑制剂通过解除免疫抑制来增强抗血管生成剂的效果。免疫检查点抑制剂通过阻断PD-1/PD-L1或CTLA-4,促进活化的CD8+T淋巴细胞、CD4+T淋巴细胞、干扰素Y（INF-YIThl细胞等分泌肿瘤坏死因子（TNF）等抑制异常血管生成，改善血管灌注，减轻肿瘤组织缺氧。2、免疫检查点抑制剂联合抗血管生成治疗在卵巢癌中的应用2.1 抗PD-1抗体联合抗血管生成治疗在卵巢癌中的应用2.1.1 nivolumab联合be
9、vacizumab11期临床研究（NCT02873962）纳入了38例曾接受13线治疗的复发性卵巢上皮性癌患者（粕耐药18例箱敏感20例）均接受每14d给药1次nivolumab（240mg）和bevacizumab（10mgkg）治疗，结果显示，患者总体ORR为28.9%,粕敏感组和粕耐药组分别为40%和16.7%；总体临床获益率为55.3%（粕敏感75%,粕耐药33.3%相比于粕耐药复发性卵巢癌患者,nivolumab联合bevacizumab在钠敏感复发患者中表现出更高的活性。对于笆耐药复发患者，可能需要寻找其他联合方案进一步提高疗效。2.1.2 Pembrolizumab联合bevac
10、izumab一项开放性、单臂11期临床研究（NCT02853318）纳入了40例复发性卵巢癌患者（粕耐药30例，粕敏感10例），旨在评估Pembrolizumab联合bevacizumab及环磷酰胺方案的疗效及安全性，中位随访14.7个月的中期分析结果显示，总体ORR为47.5%（粕敏感组高于粕耐药组,60%vs.43.3%）,无进展生存期（PFS）为10.0个月;95%的患者临床获益，粕敏感和粕耐药患者6个月无进展生存率分别为100%和59%,25%的患者表现出持久的应答12个月XPD-L1阳性患者ORR高于阴性患者（52.6%vs.35.3%）,但差异无统计学意义。2.1.3 tislel
11、izumab联合SitravatinibNCT03666143是一项评估Iislelizumab联合Sitravatinib在晚期实体瘤患者中的安全性/耐受性和初步抗肿瘤活性的开放标签、多队列、Ib期临床研究，在2021年美国癌症研究协会（AACR）年会中公布的部分研究结果显示，该研究纳入60例粕耐药卵巢癌患者,入组患者接受tislelizumab每3周200mg的静脉注射给药以及Sitravatinib每天12Omg的口服用药。结果提示，ORR为26.4%,其中14例患者获得部分缓解；疾病控制率（DCR）为77.4%中位PFS为4.1个月，中位总生存期（OS）为12.9个月。PD-L1表达与
12、临床反应之间无明确关联，这与2022年在欧洲肿瘤内科学会（ESMO）会议中公布的ATALANTEENGOT-ov29的研究结果相反，值得进一步讨论。总体而言,tislelizumab联合Sitravatinib在晚期粕耐药卵巢癌患者中耐受性良好，显示出了初步抗肿瘤活性。2.1.4 Camrelizumab联合famitinibXia等的研究（NCT03827837）评估了Camrelizumab联合famitinib在粕耐药复发性卵巢癌患者中的疗效，该研究纳入37例钳耐药卵巢癌患者，均接受Camrelizumab（200mg,每3周静脉滴注）和口服famitinib（20mg,每日1次1所有患
13、者在最近1次钳基化疗期间或6个月出现疾病进展。截至2021年4月，9例患者客观缓解，ORR为24.3%,DCR为54.1%,中位PFS为4.1个月，中位OS为18.9个月。PD-Ll联合阳性分数CPS）1和1患者的ORR分别为50.0%和18.2%;DCR分别62.5%和54.5%。联合疗法对粕耐药患者表现出了治疗活性，给粕耐药复发患者带来了治疗可能，值得进一步研究。2.1.5 其他Taylor等报道了pembrolizumab联合IenVatinib的11期临床研究LEAP-005（NCTo3797326）,结果显示，在转移或者不可手术的31例卵巢癌患者中，ORR为32%,中位PFS为4.4
14、个月。Li等的研究（NCT04735861）评估了Sintilimab联合bevacizumab治疗卵巢透明细胞癌的疗效及安全性，截至数据统计时，共入组23例患者（18例为粕耐药复发），20例患者可评价。结果显示，8例患者达到客观缓解（OR）,推断ORR为40.0%1例完全缓解（CR）l7例部分缓解（PR）,DCR为75.0%8例OR,7例疾病稳定（SD）L该试验仍在招募中，我们期待进一步数据分析。2.2 抗PD-L1抗体联合抗血管生成治疗在卵巢癌中的应用IMagyn050是首个研究atezolizumab联合bevacizumab在晚期卵巢上皮性癌中疗效与安全性的11I期临床试验,该试验纳入
15、1031新诊断的未经治疗的国际妇产科联盟（FlGO）In期或IV期卵巢癌患者，所有患者在接受初始肿瘤细胞减灭术（PDS）或间歇性肿瘤细胞减灭术（IDS）后，分别按1：1的比例随机分配接受Htezolizumab或安慰剂治疗,两者均与化疗及bevacizumab联合用药。最新研究结果显示，在意向治疗（ITT）人群中，与仅使用bevacizumab+化疗相比，加用atezolizumab的方案并未改善PFS（19.5个月vs.18.4个月）;但在免疫细胞PD-L15%的患者亚组探索性分析结果显示，联合atezolizumab治疗组中位PFS有改善趋势（20.8个月vs.18.5个月该研究另一个主要
16、终点OS数据尚不成熟，结果有待后续分析。另一项探索atezolizumab联合bevacizumab疗效与安全性的开放性、多中心的Ib期临床试验（NCT01633970）,纳入20例粕耐药卵巢癌患者，结果提示ORR为15%,DCR为55%;中位PFS为4.9个月，中位OS为10.2个月。表明atezolizumab联合bevacizumab在一些钠耐药卵巢癌患者中产生了持久的反应。ATALANTEENGOT-ov29（NCT02891824）研究是评估atezolizumab联合粕类化疗和bevacizumab治疗复发性粕敏感卵巢癌患者的11I期临床试验，既往经2线化疗的614例粕敏感卵巢癌患
17、者随机（2：1）入组至atezolizumab或安慰剂组，结果显示ITT患者中atezolizumab组和安慰剂组的中位PFS分别为13.5个月和11.2个月QS分别为35.4个月和30.6个月;PD-L1阳性患者中PFS分别为15.2个月和13.1个月。以上试验可以看出，联合疗法提高了卵巢癌治疗的反应率，使更多的患者获益,延长了PFS和OS,在粕敏感患者中表现更明显。此外，一些探讨atezolizumab联合bevacizumab用于卵巢癌的临床研究正在进行中,如NRG-GY009研究（箱而寸药患者,NCT02839707）和AGO-OVAR2.29研究（粕耐药患者，NCT033538312
18、.3 抗CTLA-4抗体联合抗血管生成治疗在卵巢癌中的应用目前无抗CTLA-4抗体联合抗血管生成药物应用于卵巢癌治疗的试验。在ipiimumab单药治疗复发性粕敏感卵巢癌的11期研究（NCT01611558）中，40例粕敏感复发性卵巢癌患者中有38例因疾病进展、严重毒性或死亡而未完成治疗。但ipiimumab联合nivolumab治疗在卵巢癌中表现出了一定的抗肿瘤活性。我们期待抗CTLA-4抗体与抗血管生成药物联合用于治疗卵巢癌的探索。3、免疫检查点抑制剂联合抗血管生成治疗的不良反应抗血管生成药物常见的共同不良反应有高血压、蛋白尿、腹泻、手足综合征等，最常见的严重不良反应包括胃肠道穿孔、出血、
19、血栓栓塞等。不同免疫检查点抑制剂的不良反应并不相同。PD-1/PD-L1抑制剂常见的不良反应有免疫性肺炎、肌肉及关节痛、甲状腺功能减退等。CTLA-4抑制剂常见的不良反应有肠炎、垂体炎、皮疹、皮肤瘙痒等。atezolizumab联合bevacizumab的试验中,与治疗相关的最常见的3级或4级不良反应为中性粒细胞减少、高血压和贫血,联合组较对照组不良反应稍增高（79%vs.73%）,但不良反应通常是可控的；联合组1例患者出现5级不良反应（重症肌无力在nivolumab联合bevacizumab的试验中，联合用药的安全性与已知的个别药物的安全性相一致，有可控的副反应，其中高血压、疲劳和肌肉痛是最
20、常见的不良反应。在CamreliZUmab联合famitinib的试验中，最常见3级及以上治疗相关不良事件为高血压（32.4%中性粒细胞减少（29.7%）和血小板计数减少（13.5%发生严重不良事件的比例和严重程度与先前报道的单药Camrelizumab一致。3级及以上高血压的发生可能与famitinib有关这可能反映了抗VEGF/VEGFR或TKIs的抗血管生成作用。抗血管生成药物和免疫治疗药物有各自的副反应，且联合用药后，不良反应的发生会变得更加复杂，但相比联合用药的临床疗效，这些不良反应是可以接受的。4、预测免疫检查点抑制剂联合抗血管生成治疗疗效的生物标志物免疫检查点抑制剂联合抗血管生成
21、治疗提高了卵巢癌患者的客观反应率,但仍有半数以上的患者未能从中受益。因此，需要探索评估联合疗法疗效的相关生物标志物，筛选最佳获益人群。PD-L1阳性、BRCA基因状态、肿瘤突变负荷（TMB）均在联合疗法中表现出了潜在的预测价值，值得关注和进一步研究。研究表明，PD-L1的表达水平可作为PD-1/PD-L1阻断后临床结果的预测因子。用于衡量PD-L1表达水平的常用指标有联合阳性分数（CPSX免疫细胞阳性比例分数（IPS肿瘤细胞阳性比例分数（TPS为了评价PD-L1表达对免疫治疗联合抗血管生成治疗的预测价值，Xia等的研究发现,在CamreliZUmab联合famitinib的治疗中，PD-L1C
22、PS1人群与PD-L1CPS1人群相比，ORR更高（50%vs.18.2%在PembrOIiZUmab联合bevacizumab的试验中，PD-L1TPS1%人群也表现出更高的ORR（52.6%vs.35.3%）,这预示着在PD-L1高表达的患者中治疗反应增强。IMagyn050研究发现，在IPSPD-LI5%的患者中位PFS有改善趋势（20.8个月vs.18.5个月）；而Moroney等发现，治疗反应与PD-L1表达没有相关性。甚至在nivolumab联合bevacizumab的试验中，观察到PD-L1阴性人群表现出更高的反应率，使得PD-L1作为治疗疗效的生物标志物存在争议。对BRCA基因
23、突变亚组分析，Pembrolizumab联合bevacizumab的研究中，BRCA阳性与BRCA阴性患者的ORR分别为71.4%和30.4%,但BRCA突变状态与PFS统计学无显著相关性；在atezolizumab联合bevacizumab中，2例BRCA1突变的患者均达到SD,但由于样本量小，需要在更大的队列中进一步研究。随着对TME的深入研究，有希望发现更多有效的生物标志物，多种生物标志物的组合更有助于筛选出最大受益患者。5、结语近年来，免疫检查点抑制剂和抗血管生成治疗发展迅速，已成多种恶性肿瘤的常规治疗方法。随着临床实践的不断积累，免疫检查点抑制剂联合抗血管生成治疗使更多的晚期卵巢癌患者获得更好的临床效果，前景可期。联合用药有效逆转了TME的免疫抑制状态，协同增强了抗肿瘤效果，同时显示出较好的疗效和安全性。联合治疗取得了巨大进步，但仍存在许多挑战，如何找到更有效的生物标志物和评估方法以精确定位获益人群，以及探索联合用药的最佳组合、剂量、顺序和用药时机等仍需扩大样本量进一步解决。（参考文献略）
