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1、2022成人Sti1.1.病（AOSD）难治疗总结（全文）成人sti1.1.病（AOSD）是一种病因不明的全身性炎症性疾病,以高热、淋巴结肿大、肝脾肿大、高铁血红蛋白血症和白细胞增多为临床特征。由于AOSD罕见，并缺乏对照研究及疾病缓解与治疗目标标准，故尚无相关治疗指南。在AOSD临床治疗中，常使用非雷体抗炎药（NSAIDs糖皮质激素（CS）和常规合成疾病缓解性抗风湿药（CsDMARDs）,对CS和CSDMARDS无应答或应答不充分的患者，应用I1.-1.1.1.-6、I1.-18、I1.-17抑制剂，以及肿瘤坏死因子（TNF）-或janus激酶（JAKs）抑制剂进行治疗。1. 治疗目标和类别
2、AOSD的主要治疗目标是减少炎症，促进全身和关节症状消退，防止器官损伤和巨噬细胞活化综合征（MAS）发生。目前临床治疗常规使用的NSAIDs.CS和CsDMARDs,可能仅适用于中度及自限性疾病患者，对于危重患者与激素依赖型患者，需要二线药物补充治疗。生物制剂在其他慢性风湿性疾病治疗中的成功应用，促使其用于难治性AoSD治疗。由于I1.-1.1.1.-6、I1.-18和TNF-C（在引发和加剧破坏性全身炎症反应中具有重要作用，因此它们在AOSD病理生理中扮演重要角色。2. NSAIDssCS和CsDMARDs治疗2.1 NSAIDsNSAIDS是AOSD尤其是未出现全身症状患者的一线治疗药物。
3、大约20%的中度或自限性疾病（如低烧、皮疹、关节痛）患者通过NSAIDs达到临床控制。超过80%的AOSD患者使用NSAIDs后未得到缓解,近20%的患者出现不良反应。长时间使用NSAIDs时，需注意其潜在不良反应，包括胃肠道出血和进展为肾或肝功能不全的可能性。2.2 CSCS的用药剂量取决于疾病严重程度，每日0.5-1.mg/kg强的松是典型的初始治疗方案。对于危及生命及内部器官受累（如严重肝脏受累和MAS）患者，建议使用大剂量静脉脉冲CS治疗。此外，NSAIDs和CS可增加心血管疾病发生风险，考虑到其具有剂量依赖性毒性，应逐渐减少用药剂量,并在疾病缓解后停止用药。2.3 CsDMARDsC
4、sDMARDs是一种类固醇保留剂，常与CS或NSAIDs一起使用，以保证规范化疾病管理。目前尚无CsDMARDs治疗AOSD的疗效及安全性评估的随机对照研究。AOSD治疗中，常见CsDMARDs为甲氨蝶岭（MTX）,其起始用药剂量为7.5-15mg,每周1次，随后增加剂量至25mg周。3. I1.-I抑制剂3.1 阿那白滞素阿那白滞素是一种I1.-IR拮抗剂,是首个证实在治疗AOSD全身和关节症状方面有效的生物分子。多项研究表明，疾病早期应用阿那白滞素治疗似乎疗效更好，且安全性良好。3.2 CanakinumabCanakinumab是一款针对I1.-I的全人源化单克隆抗体，通过抑制下游靶点及
5、避免I1.-邛与I1.-R之间的相互作用来阻止炎症介质产生。由于Canakinumab的半衰期为26天,因此可以每4-8周注射15Omg或300mg的Canakinumabo多项研究表明,Canakinumab在AOSD治疗中具有良好疗效与安全性。3.3 Ri1.onaceptRi1.onacept是一种富含I1.-I酪氨酸的釉原蛋白多肽（tr叩）分子，其半衰期较anakinra更长，与I1.-Ia和I1.-邛具有很强的亲和力。Ri1.onacept用药剂量为160mg周时，可以缓解AOSD患者临床症状，并诱导耐药性患者的长期缓解。同时，Ri1.onacept也具有类固醇保留剂作用。此外,研究
6、表明RuonaCePt在难治性AoSD患者治疗中具有良好疗效与安全性。4. I1.-6抑制剂4.1 托珠单抗托珠单抗是一种靶向白介素-6(I1.-6)受体的全人源化单克隆抗体，通过识别可溶性及膜结合的I1.-6受体，精确阻断I1.-6结合。一些观察性研究和病例报告证实，托珠单抗治疗AOSD,可有效减轻患者全身和关节症状,其临床有效率为64%-Io0%。此外,研究表明托珠单抗可有效治疗MAS、肺动脉高压和血栓性血小板减少性紫瘢等AOSD相关并发症。托珠单抗常见不良反应为轻度感染、注射部位反应、中性粒细胞减少和肝毒性。由憩室炎引发的严重感染和肠穿孔是托珠单抗的罕见严重不良反应。4.2 Sari1.
7、umabSari1.umab是一种靶向白介素-6(I1.-6)受体的全人源化单克隆抗体，同时也具有类固醇保留剂作用。在全身性AOSD中,高水平I1.-6抗体的中和能力可能较托珠单抗更强，因此直接抑制I1.-6受体或可有助于更彻底地降低I1.-6的促炎活性，基于以上假设，Sari1.umab或可用于难治性AOSD治疗。5. I1.-18抑制剂5.1 TadekinigA1.phaTadekinigA1.pha是一种新型重组人白介素18结合蛋白(I1.-18BP),以强亲和力结合I1.-18,随后阻止TNF-a、IFN-Y和I1.-I的释放。一项多中心研究表明，TadekinigA1.pha在AO
8、SD治疗中具有潜在疗效，且安全性可接受。5.2 AVTX007AVTX007是一种全人源,高亲和力的抗I1.-18单克隆抗体，目前正在研究其在自体炎症性疾病(包括AOSD)治疗中的疗效、安全性及耐受性。5.3 APBR3APBR3是一种长效重组融合蛋白，由I1.18BP通过多肽接头与抗人血清白蛋白Fab片段相连而形成。截至2021年10月，韩国正在开展一项关于APBR3治疗AOSD的早期研究。6. I1.-17抑制剂I1.-17可募集中性粒细胞发挥保持炎症表型存在的作用。据报道,AOSD患者中I1.-17水平升高，故应用具有类固醇保留剂作用的I1.-17抑制剂治疗AoSD患者或许是种可能。司库
9、奇尤单抗是一种直接抑制白细胞介素-17a的全人类单克隆抗体。由于其具有良好安全性，目前已获批用于治疗银屑病、强直性脊柱炎（AS1放射学阴性中轴型脊柱关节炎（nr-aSpA）和银屑病关节炎（PsA17. TNF-抑制剂7.1 英夫利西单抗多项研究表明，英夫利昔单抗在难治性AOSDs严重疾病活动性AOSDx耐多药AOSD治疗中具有良好疗效。7.2 依那西普（ETN）ETN是一种人源化的重组可溶性75kDa与TNF-受体融合蛋白，一项开放标签研究显示，对CsDMARDs耐药的活动性关节炎AOSD患者，ETN可明显改善其关节炎症状，且不良反应（AE）不显著。7.3 阿达木单抗（ADA）由于样本量小，缺
10、乏相关研究，ADA在AOSD治疗中的安全性和有效性尚不确定。8.1 FN-Y抑制剂由于IFN-Y在AOSD发病中具有重要作用，因此，阻断IFN-Y可能有效治疗伴或不伴MAS的AOSDo依帕伐单抗是一种全人源化单克隆抗体，可抑制受体二聚化和信号转导，以中和游离和受体结合的IFN-丫。9.janus-激酶(JAKs)9.1 巴瑞替尼多项研究表明,巴瑞替尼在难治性AoSD患者、对生物治疗和CsDMARDs均无应答的AoSD患者治疗中具有良好疗效。9.2 托法替布研究显示，托法替布治疗难治性AOSD后，部分患者症状得到缓解，表明托法替布或可用于AOSD,特别是关节炎症状治疗。此外，托法替布可降低AOS
11、D患者对类固醇药物的需求。9.3 Ruxo1.itinib研究表明，JAK12抑制剂RuxoIitinib可显著降低实验小鼠模型中免疫修饰性IFN-Y和其他细胞因子的增殖和活化。10.GM-CSF抑制剂粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)GM-CSF受体a(GM-CSFRa)结合后，炎症病变中巨噬细胞和中性粒细胞数量与功能增加，导致促炎细胞因子(如I1.-邛、I1.-6、I1.12、I1.-23和TNFy)分泌过多。GM-CSF抑制剂中，Mavri1.imumab(CAM-3001)是一种直接抑制GM-CSFRa的IgG4单抗，而Oti1.imab(MOR-103)是一种与GM-CSF
12、结合的IgGi单抗，可阻止促炎细胞因子释放。基于多项循证证据，证实GM-CSF抑制剂可用于慢性关节型和全身性AOSD治疗。H.N1.RP3炎性小体抑制剂由于炎症小体N1.RP3及其组分在自身炎症过程中发挥作用，目前已探索各种能够结合N1.RP3并导致I1.-I释放的药物。其中，Dapansutri1.e(O1.T1177)是一种直接抑制N1.RP3的口服活性-磺酰睛。口服不同剂量Dapansutri1.e可显著减轻关节疼痛和肿胀，促进促炎细胞因子(尤其是I1.-6)减少。基于Dwansutri1.e的良好疗效及安全性，其可作为AOSD患者，尤其是关节受累患者的潜在治疗方法。12 .长非编码RN
13、As长非编码RNAs(IncRNAs)是必不可少的免疫应答调节因子，其表达与促进AOSD病理生理学的特定途径或细胞因子相关。AOSD患者血液中NEAT-I(核富集丰富转录本1)水平与环抱素或抗I1.-6治疗后其他IncRNAs的表达密切相关。临床治疗中，或可根据发现的不同类型的IncRNAs特征，了解主要参与AOSD发病机制的细胞因子轴或组，助力达标治疗及患者管理。13 .其他治疗方法13.1 利妥昔单抗(RTX)RTX是一种人源化、嵌合的单克隆CD20抗体，可阻断T细胞激活和促炎细胞因子产生。临床用于治疗类风湿性关节炎。少数病例研究表明，RTX(375mgm2,间隔4周给药两次)或可有效治疗
14、难治性AoSD。13.2 阿巴西普阿巴西普(CT1.A4IgFc)是一种共刺激调节剂，通过与抗原呈递细胞(APCs)上的CD80和CD86受体结合,阻断其与T淋巴细胞上CD28受体的相互作用，减少T细胞活化。研究表明，阿巴西普或对对CSDMARDS,Jt1.TNF-药物，甚至I1.-I受体拮抗剂耐药的AoSD患者有效。13.3 免疫球蛋白(IVIGS)图1简要总结了现有研究治疗AOSD的抗细胞因子疗法。图1AOSD的抗细胞因子疗法汇总14 .MAS治疗1.1.1.inhibitorsAnakinraCanakinumabKi1.OndCePtI1.-6inhibitorsTod1.izumab
15、Sari1.umabI1.-18inhibitorsIadekiniga1.phaAVTX007APBR3I1.-17inhibitorsSecukinumabGM-CSFinhibitors Mavri1.imumab OtilimabTNFainhibitorsinf1.iximabEtanerceptAda1.imumabIFN-inhibitorsEmapa1.umabOtherdrugsRituximab Abatacept IV1GN1.RP3Inf1.ammasomeinhibitorsDapansutri1.e1.ongNon-CodingRNAsIUinterIeukin;T
16、NFatumornecrosisfactora1.pha;IFN-interferon-gammarJAK-JanusKinase;GM-CSF-Granu1.ocyteJAK inhibitors Baricitinib Tofacitinib RuxolitinibMacrophageCo1.ony-StimuIatingFactor;N1.RPS-Nudeotide-BindingDomain,1.eucine-Rich-ContainingFami1.y,PyrinDomainContaining*3;IV1.Gs-intravenousimmunog1.obu1.ins;由于I1.-
17、1.是AoSD发病机制中的重要炎症介质，因此，对于常规治疗及生物制剂治疗无应答的AOSD患者抑制I1.-I信号传导为有效治疗策略。多项研究表明,阿那白滞素可有效治疗AOSD合并MAS患者,其治疗机制涉及抑制I1.-18转化为活性细胞因子。共识建议I1.-I抑制剂可作为一线生物治疗选择，尽早用于全身性AOSD治疗，并在AOSD合并MAS患者治疗中作为一线和二线生物治疗选择。参考文献:Macovei1.AzBur1.uiAzBratoiu1.e1.at.Adu1.t-OnsetSti1.1.sDisease-AComp1.exDisease,aCha1.1.engingTreatmentJ.IntJMo1.Sci.2022Oct24;23(21):12810.
