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1、2022海曲泊帕临床应用指导原则（全文）海曲泊帕（海曲泊帕乙醇胺片）是我国自主研发的新一代口服、小分子、非肽类血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）,用于治疗既往对糖皮质激素、免疫球蛋白等治疗反应不佳的慢性原发性免疫性血小板减少症（ITP）成年患者以及对免疫抑制治疗（IST）反应不佳的重型再生障碍性贫血（SAA）成年患者,效果显著，其在恶性肿瘤化疗所致血小板减少症、非重型再生障碍性贫血（NSAA）,移植后血小板减少等其他血小板减少症领域的相关研究正在进行中。中国临床肿瘤学会（CSCO）抗肿瘤药物治疗安全管理专家委员会组织多学科专家对海曲泊帕作用机制、临床前及临床研究数据、临床应用中的推荐及不良
2、反应管理进行系统梳理，为临床使用海曲泊帕提供更多指导，以进一步规范用药，提升患者获益。1海曲泊帕的概述1.1 海曲泊帕的作用机制海曲泊帕是二代小分子、非肽类TPO-RA,化学结构与艾曲泊帕、阿伐曲泊帕等同类产品不同，是化学药品1类新药。海曲泊帕与艾曲泊帕、阿伐曲泊帕等小分子TPO-RA类似，也是一种可识别血小板生成素受体（TPO-R）跨膜结构域的口服小分子制剂。它可与TPO-R的跨膜区相结合，从而激活TPO-R依赖的STAT.PI3K和ERK信号转导通路，刺激巨核细胞增殖和分化，促进血小板生成。因海曲泊帕与TPO-R跨膜区结合不同于内源性血小板生成素（TPO）与胞外区结合的作用机制，故不会与内
3、源性TPO产生竞争，且理论上二者具有协同效应。另外，海曲泊帕的小分子、非肽类化学结构也决定了其不具有肽类TPO-RA（如罗米司亭）的免疫原性。1.2 海曲泊帕的药代动力学特征有研究分别对健康受试者和慢性ITP患者口服海曲泊帕的药代动力学进行了评价，健康受试者连续iod口服剂量范围为2.5-7.5mg的海曲泊帕与单次给药试验结果相似，血药浓度-时间曲线呈现双峰现象，即在给药后1-2h首次达到峰值，表明有一个较快的吸收过程，在给药后7-10h血药浓度第2次达到峰值。还有研究显示，慢性ITP患者在空腹口服海曲泊帕2.5-7.5mg后，血药浓度随着剂量的增加而增大，每天给药1次，血药浓度在给药后25h
4、达到峰值，连续给药至约10d时血药浓度达到稳态。海曲泊帕吸收后被广泛代谢，主要排泄途径是粪便（89.05%）,其次是尿液（8.62%）海曲泊帕血浆消除半衰期11.94O.1ho13海曲泊帕的药效动力学特征研究显示，健康受试者连续10d口服剂量范围为2.5-7.5mg的海曲泊帕，从连续服药第6天开始血小板计数（P1.t）呈持续增长,在第12天至第14天（停药后24d）达到峰值，2.5、5.0、7.5mg组P1.t相比基线平均最大增长率分别为34.1%、69.9%和98.2%。随后P1.t逐渐回落，在第28天（停药后18d）时2.5mg组P1.t基本降至基线，而5.0、7.5mg组的P1.t相比基
5、线平均最大增长率分别为18.8%和32.2%慢性ITP患者连续14d口服剂量范围为2.57.5mg的海曲泊帕后，2.5、5.0、7.5mg组分别有12.5%、58.3%和66.7%的患者在第28天（停药后14d）P1.t5010V1.o2海曲泊帕的临床研究2.1 海曲泊帕治疗ITP的In期临床研究在一项海曲泊帕治疗ITP患者的多中心、随机对照m期临床研究中，共424例一线治疗无效或复发的ITP患者入组。研究结果显示，服用剂量为2.5、5.0mg海曲泊帕8周后P1.t501.091.的受试者比例分别为58.9%和64.3%,均显著高于安慰剂组（5.9%）,且5.0mg起效更迅速，达治疗反应的中位
6、时间更短（14d比21d）。海曲泊帕治疗24周可持续产生血小板应答，2.5、5.0mg组P350x1091.的次数不少于总检测次数3/4的患者比例分别为39.9%和49.7%,总反应持续中位时间分别为101.104do共有276例受试者进入24周扩展阶段继续接受海曲泊帕治疗74.9%的受试者至少1次P1.t301.091.且较基线PIt增加不低于2倍。2.2 海曲泊帕治疗IST反应不佳SAA的II期临床研究在一项海曲泊帕治疗IST反应不佳SAA患者的多中心、单臂、开放II期临床研究中，55例对1ST反应不佳且不适合或不愿意移植的SAA患者接受海曲泊帕（起始剂量7.5mg）治疗，当PIt较基线增
7、力口201071.时，每2周海曲泊帕剂量递增2.5mg,1次/d,最多增至15mg,共52周。结果显示，治疗第18周时23例（41.8%）获得血液学应答，治疗第24周时24例（43.6%）获得血液学应答；33例受试者继续接受海曲泊帕治疗至第52周，27例（49.1%）获得血液学应答。初始应答中位时间为7.9周,83.9%的受试者显示出持续缓解。由于复发患者少，故中位缓解时间尚未达到，12个月无复发生存率为82.2%o3海曲泊帕的临床应用推荐3.1 海曲泊帕获批适应证适用于既往对糖皮质激素、免疫球蛋白等治疗反应不佳的慢性ITP成年患者，以提高P1.t并减少或防止出血；适用于1ST反应不佳的SAA
8、成年患者（基于单臂II期临床试验的结果附条件获批）。3.2 海曲泊帕给药方式空腹口服，口服2h后方可进餐，避免与餐同服。如需摄入乳制品（牛奶、酸奶、乳酪、冰淇淋等）或含多价阳离子（如铝、钙、镁、硒和锌）的矿物质补充剂，建议在服药后至少2h使用。3.3 海曲泊帕在ITP成年患者中的应用目前，国内外指南均推荐促血小板生成药物为复发难治ITP成年患者二线治疗的首选药物，此类药物多在12周内起效，有效率可达60%以上，停药后多不能维持疗效，需进行个体化维持治疗，持续应用时可维持68年的长期疗效。海曲泊帕治疗ITP的DI期临床研究显示，海曲泊帕治疗难治或复发ITP疗效显著优于安慰剂组，可在12周内快速升
9、高血小板至安全水平，24周内可持续维持血小板应答。海曲泊帕说明书推荐起始剂量为2.5mg,1次/d,临床使用中，对于出血严重的急需提升血小板者建议5.0mg起始，保证大多数患者能够快速有效提升血小板，在治疗过程中，应采用能使PIt达到并维持50x1091.的最低剂量，最高剂量不可超过7.5mg,24h内服用不应超过1次。ITP患者剂量级别分为15级，分别为2.5mg,隔日1次；2.5mg,1次/d;3.75mg,1次/d;5.0mg,1次/d;7.5mg,1次/d,具体参照表I进行剂量调整。目前大多数慢性ITP患者不能实现完全停药，国外学者提出单用TPO-RA治疗且P1.t稳定在5010V1.
10、以上超过6个月的患者可尝试减停。另有研究发现，维持P1.t：1.OOX1.o9/1.超过2个月患者，停药后缓解的可能性大大提高。实际应用中还应综合考虑有无出血史、过去6个月有无接受过强化治疗（包括抢救治疗、增加其他ITP治疗药物或海曲泊帕加量）、有无使用抗凝药物或血小板抑制剂，若存在上述情况，停药需谨慎。减停药物时可先维持原剂量，同时周期性延长用药间隔时间；或先周期性减少剂量至最低可用剂量，然后通过延长用药间隔时间来逐渐减停。减停过程中和停药后应密切监测P1.te表1海曲泊帕治疗原发性免疫性血小板减少症成年患者的剂量调整方法血小板计数剂量调整方法1501091.S2501091.（治疗期间任一
11、时间点）根据当前给药级别，下调一个剂量级别；至少每周监测1次血小板计数，评价减量后的效果25010V1.（治疗期间任一时暂停使用该药品；每周监测2次血小间点）板计数直至100x1091.,较停药前下调一个剂量级别时重新开始给药目前尚无海曲泊帕在新诊断ITP患者中相关应用的数据，但有研究表明TPO-RA类联合糖皮质激素可提高ITP一线治疗持续缓解率。3.4 海曲泊帕在再生障碍性贫血（AA）患者中的应用作为我国首个获批用于治疗SAA的TPO-RA,海曲泊帕在期SAA临床研究中表现出多系血液学反应，获得血液学应答的患者随着治疗时间的延长而增多，且大部分患者显示出持续缓解，12个月血液学缓解持续无复发
12、生存率为82.2%。在SAA患者中建议初始剂量为7.5mg,1次/d,在治疗过程中，应根据P1.t情况，每2周调整1次剂量，直至达到维持血小板应答的最低剂量，最高剂量不可超过15.0mg,具体可参照表2进行剂量调整。表2海曲泊帕治疗免疫抑制治疗反应不佳的重型再生障碍性贫血患者的剂量调整方法血小板计数剂量调整方法2001091.S400109/1.（治疗期间任一时间点）以2.5mg为单位，减少日剂量;2周后评价减量后的效果，并考虑是否进一步调整剂量400x1091.（治疗期间任一时间点）暂停使用该药品；密切监测血小板计数（如每周2次）；一旦血小板计数20010V1.z可开始以原日剂量减少2.5m
13、g重新给药最低剂量给药2周后仍4001091.停止给药；密切监测血小板计数（如每周2次）既往研究表明，对于初治的AA患者，相比单独使用1ST,1ST联合TPO-RA可获得更好的治疗效果。血液学缓解情况至少应观察6个月，之后可根据患者血液学反应考虑减停海曲泊帕或继续使用最多12个月。目前海曲泊帕联合1ST用于初治SAA或NSAA患者的安全性和有效性研究正在进行中。3.5 海曲泊帕在化疗相关血小板减少症（CIT）患者中的应用有研究显示TPO-RA对于CIT也有治疗作用。虽然该类药物尚未被获批CIT为适应证，但鉴于CIT治疗的困难及出血风险的严重性，在评估QT患者的病情及治疗情况后，TPO-RA也是
14、一种可考虑的选择，2022版CSCO肿瘤治疗所致血小板减少症诊疗指南将TPO-RA纳入级推荐。有研究显示，TPO-RA可以减轻实体肿瘤和淋巴瘤患者接受化疗后P1.t下降的程度，缩短血小板减少持续时间，减少血小板输注次数。在TPO-RA对晚期实体瘤QT患者显示出一定的P1.t恢复作用。不同的TPO-RA药物研究结果不尽相同，但这类药物的广泛应用使出现化疗限制的患者数显著下降，大大减少了血小板输注。TPO-RA用于CIT的主要目的是维持化疗剂量和强度，当评估临床获益大于潜在风险时可考虑使用。对于正考虑使用TPO-RA治疗的CIT患者，应尽可能鼓励患者参与临床试验。目前海曲泊帕治疗CIT的注册In期
15、临床研究正在进行中。针对海曲泊帕在CIT给药人群、给药方案和疗效方面的研究可进一步指导海曲泊帕在CIT中的临床应用。3.6 海曲泊帕在移植后血小板减少患者中的应用血小板减少是造血干细胞移植（HSCT）后常见并发症，HSCT后血小板减少的时间延长是患者总生存（OS）的重要危险因素，需引起重视。对于移植后血小板减少患者，需积极控制诱发因素，既往常见的治疗方案通常包括血小板输注和其他用于治疗ITP的药物，我国专家共识认为此类患者可尝试接受TPO-RA治疗。相关研究亦表明，TPO-RA能够提高HSCT后继发性血小板减少症患者的P1.t,减少移植后的血小板输注量，降低出血风险。但对于HSCT后TPO-R
16、A的具体给药时间和应用条件，目前尚未达成共识。3.7 海曲泊帕在其他疾病患者中的应用TPO-RA还可用于治疗其他原因导致的血小板减少症，包括骨髓增生异常综合征（MDS）/急性髓系白血病（AM1.）、淋巴细胞增殖性疾病（1.PD）以及肝病患者围术期的血小板减少症等。已有临床试验证实，对于较低危MDS伴严重血小板减少的患者，TPO-RA可使部分患者P1.t升高，甚至提高血红蛋白、中性粒细胞水平，减少血小板输注及出血风险，且不会增加AM1.转化风险。一项前瞻性多中心期临床研究发现，TPO-RA可有效促进1.PD患者的P1.t恢复。血小板减少症是多种疾病的主要临床表现或常见并发症，TPO-RA可增加血
17、小板的生成，并被越来越多地应用于慢性肝病、系统性红斑狼疮等多种疾病伴血小板减少患者。4海曲泊帕不良反应及应用注意事项海曲泊帕整体安全性良好。汇总了3项ITP和1项SAA的共526例患者的临床研究数据显示，所有级别的不良反应发生率为52.3%,且大多数为轻中度，重度不良反应发生率为1.3%。常见不良反应（发生率3%）按照发生率从高到低依次为丙氨酸氨基转移酶（A1.T）升高、天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高、PIt升高、乳酸脱氢酶升高、胆红素升高、Y-谷氨酰转移酶升高、头痛和碱性磷酸酶升高。4.1 肝毒性实验室检查肝功能相关指标异常是TPO-RA类药物常见的不良反应。海曲泊帕治疗ITP患者I期临床
18、研究中，在与安慰剂对照期间（前10周）,海曲泊帕组与安慰剂组肝功能相关不良反应发生率相近。前24周观察期间（安慰剂组10周后转为艾曲泊帕治疗），与安慰剂-艾曲泊帕组相比海曲泊帕组A1.T升高9.4%比18.8%）及肝功能异常（4.7%比11.8%）发生率更低。在海曲泊帕治疗期间应监测肝功能指标，如发生3级以上肝功能异常，需根据临床医嘱及说明书要求判断是否停药。4.2 血栓形成/血栓栓塞并发症当P1.t高于正常范围上限时，理论上存在发生血栓形成/血栓栓塞并发症的风险。海曲泊帕治疗471例ITP患者的3项研究数据显示，共3例（0.6%）发生药物相关血栓类不良事件。临床症状或病史提示有易栓症风险因素
19、的患者应慎用海曲泊帕。为降低血栓类不良事件发生风险，应严格遵守海曲泊帕剂量调整方法，密切监测P1.t,并在P1.t150x1091.或2001.091.时考虑降低剂量或暂停或终止海曲泊帕治疗。4.3 腹泻有研究显示，在接受海曲泊帕治疗的526例患者中，62例（11.8%）患者发生腹泻，其中1例（0.2%）因腹泻暂停海曲泊帕治疗。发生腹泻时可首先给予对症治疗并密切监测粪便常规，警惕消化道出血。如患者出现持续腹泻伴并发症（如便血、粪隐血阳性），应立即就医，暂停给药，尽早开始对症止血治疗。4.4 骨髓网硬蛋白形成和骨髓纤维化TPO-RA可能会增加骨髓中网硬蛋白纤维的形成和发展，但该风险与本类药物的相
20、关性尚未确定。海曲泊帕治疗471例ITP患者的3项研究数据显示，共有3例（0.6%）患者出现与药物相关的骨髓纤维化，均为轻度，未进行干预治疗且未停用海曲泊帕即自行恢复或缓解。4.5 克隆演变或进展TPO-RA治疗SAA可能促进已存在或休眠的异常克隆扩增，进而可能导致克隆演变或进展。在一项海曲泊帕治疗55例SAA患者的II期临床研究中，2例患者观察到新发染色体异常。由于10%15%SAA患者出现克隆演变，故尚不能对海曲泊帕是否导致克隆演变或加速其进展给出明确判断。4.6 其他停药后血小板下降、白内障、QT/QTc延长也是TPo-RA类药物在临床应用中需要重点关注的不良反应。研究显示，在接受海曲泊帕治疗的526例患者中，3例（0.6%）出现晶体混浊，2例（0.4%）出现白内障，1例（0.2%）出现皮质性白内障；4例（0.8%）出现QT间期延长，但尚不能明确其与海曲泊帕治疗有关。5结语和展望海曲泊帕目前已获批治疗既往对糖皮质激素、免疫球蛋白等治疗反应不佳的慢性ITP成年患者以及对1ST反应不佳的SAA成年患者。目前海曲泊帕联合1ST用于初治SAA患者的安全性和有效性研究以及海曲泊帕治疗CIT的注册In期临床研究正在进行中。鼓励针对不同原因导致的血小板减少症开展更多的临床探索。期待本指导原则及未来相关临床研究数据的积累能为临床使用海曲泊帕提供更多的指导，造福广大患者。
