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1、2022结直肠癌药物治疗进展（全文）结直肠肿瘤药物治疗发展60年历史中，前40年仅有5-FU、伊立替康、卡培他滨、奥沙利粕四种药物支持。近20年来，大量创新药物研究涌现，靶向治疗、免疫治疗逐渐成为新的治疗手段。结直肠癌药物治疗的获批现状saMCKM*Mf，MOVRVrwc伊匕京爪(B.iMVO.nMWtf9步Wfi.”涓nMsiMMMaWrfPr2017*MKur伊以3”HnhmCRCIHS/5TH2.TA5102wNiinMWe。eyteMfMIMMw，“)F0!h”解MUMwMRMRCtJIMX1.WEoM九9TWerHINHVtC*M,tG,KKRASnTKfiniVMMHCRC，/FE
2、Wss.(F0Mx2004BBttU*飞、YRK1.tr,jurrt，)以:h，h“，rmjmuM201820192020州mHUMMHHNuzniQ认V3uni3RKRASr*tchnmmHCAc0”同I1.aoRreRATVWOCrx在2022年中国肿瘤学大会（CCo）上，来自哈尔滨医科大学附属肿瘤医院的张艳桥教授，带来了结直肠肿瘤药物治疗的年度进展报告。一.围手术期治疗1、NICHE-I研究：免疫检查点抑制剂在非转移性错配修复缺陷（dMMR）结肠癌中高度有效（100%病理学缓解，60%病理学完全缓解）。2、NICHE-2研究：研究者发起的非随机多中心研究,仅治疗4周，95%的患者实现主要
3、病理学缓解，67%的患者实现pCR,因此新辅助免疫治疗有望成为dMMR结肠癌患者的标准治疗。无PCRpCR散发性肿瘤n 6527 (42%)38 (58%)p - 0.056林奇综合征 n327 (22%)25 (78%)得合方事人n中共。97例十的“今ate也vt&auwiUtf何用尤其是林奇综合症患者，其有效性直接达到80%o目标：当前研究的突破方向是如何能去手术化、去化疗，从而能满足患者病理学缓解目标。也一直需要探索方向有：如何在术前及治疗后评估pCRo二.姑息治疗1、一线方案(1)keynote-177研究目的：单纯免疫治疗能否替代传统化疗联合靶向治疗的效果。一线治疗KeyrWte-1
4、77研究设计国际多中心、陵机、对照、开放标签,I1.1.期临床研究1.ttl!j MSl-H(PCR)dMMR(IHCIVWICRC w irry ECOG 0/1 RECIST v1 1 mSBJXBMMM)It(1:1)研究畲透那的化疗方* N iM I_ xroxxfm t naaMA“REQSTv1 1, W中 心评恬PD后即诜后交叉 JiJpemtMohzumaEAf?35, (2OOmg,Q3W),治疗食至不可街费竹,唉一讲 IR WW 究者决定遢出主要研究线点：于REaSTV1.1盲态独立中心审搐(BICR)*定的PFS和OS次要研究终点：基于REQSTVI.1B1.CR确定的O
5、RR,安全检基于REQSTv1.1B1.CR在第9周以及之后的Q9W进行一次肿痛疗效评估PFS和DoR显示：帕博利珠单抗相较于化疗，可显著改善初治型MSI-H/dMMR转移性结直肠病患者的疾病缓解情况和PFS情况，且安全性可控。OS-结论：尽管由于用药交叉等原因帕博利珠单抗在OS方面的表现未能显著优于化疗方案，但目前的结果支持帕博利珠单抗作为MSI-H/dMMR转移性结直肠癌患者的一线治疗。（2）CAIRO5研究：目的针对不可切除结直肠肝转移患者，右半结肠和左半结肠哪种用药方式对患者疗效更好。一线治疗CAIRO5研究首个随机研究针对在初始不可切除CR1.M的患者中，前日性评价了系统性诱导方案的
6、有效性和安全性PFS结果二者中位PFS接近两药化疗贝伐单抗为10.6月；两药化疗+帕尼单抗为10.3月）。结论：对于初始不可切除RAS/BRAFV600E野生型的左半结直肠癌肝转移患者，在FO1.FOX/FO1.FIRI的基础上联用贝伐珠单抗或帕尼单抗作为一线治疗中位PFS并无差异。后续研究：晚期结直肠癌患者，联合切除（和/或）消融治疗后：疗效明显改善。CAIRO5研究：切除土消融的结局中位PFSFO1.FOXrFOLFIRI tV-Folfoxtolfiri panmxnumab来接费局部治行局部治打99个月66个月”3个月12 1个月HROMip01HR0.54. p0007(3)ERME
7、S研究：目的既往单用贝伐维持治疗失败，但是贝伐联合化疗有效；常规8周期后药物治疗后，不用化疗，单用西妥昔单一线治疗抗的非劣效研究。ERMES研究FOIF1.Rl/西妥秆单伉持续治疗对比FOIFIRl倔妥苜单沆治疗后西妥苜单抗即的用霜治疗一战欣SM6欣所牛型(Wt)的移忤结同场瘟(mCRC)患若的I期研究(非劣效研究)ERMES研究设计F(XF1.Rl生指林5粉”所m,*cw.At Nttn共回主要性点次线点BKRHt&rj司方人S(mPP) SXS (“劣f1.)* iTT AMES.*awtt(mi)4AE)*wml,*,e, orh 8FoIFIR1.多8个 IRWl结论：未证实在RAS/
8、BRAFwtmCRC患者中，西妥昔单抗单药维持治疗相对于Fo1.F1.RI+西妥昔单抗持续治疗至疾病进展后PFS方面的非劣效性。左半和右半区分后，也没获得明显的疗效差异。2、二线治疗SAMCO-PRODIGE54研究治疗Samco-PRODIGE54Avekimab（PD1.1.眄嬉抗）VS标准二（1方案ffMS1.X归移件结愚？!CTifii+:DB.备中。.swut开放标笞wwmtt结果：a.本研究达到了PFS的主要终点；b.Ave1.umab的疗效优于二线既往常规治疗；c.绝大部分患者中，ave1.umab的疾病控制维持了18个月以上；d.Ave1.umab使得3/4级AE发生率降低。结
9、论a.ave1.umab在dMMR/MSImCRC患者的二线治疗中显示疗效和安全性；b.在该随机II期研究中证实，在未用免疫检查点抑制剂预治疗的一线治疗后，使用抗PD-(1.)I单抗仍然有效；c.间接表明dMMR/MSImCRC患者应尽快接受IQ治疗;三.结直肠癌靶向药物研发进展与趋势药物研发趋势主要是靶向药物和免疫治疗两大方面。1、靶向治疗：基于生物标志物的靶向治疗越来越受到关注，很多的基因突变或分子特征被关注，比如有：BRAFV600、KRAS、HER2等。(1)针对BRAFV600EA、BEACON研究：a、作为首个随机III期临床试验证明，与目前的标准治疗方案相比，分子靶向治疗(西妥昔
10、单抗+BRAF抑制剂encorafenib-MEK抑制剂binimetinib)联合应用于BRAFV600E突变的mCRC患者,增加ORR、PFS和OS,在既往一线二线治疗后出现疾病进展的患者可获得显著的临床相关益处；b、三药和双药产生相似的患者预后；c、FDA和EMA都批准了encorafenib+西妥昔单抗的双药组合后线治疗。B、BREAKWATER研究：联合治疗总体可耐受，无新的安全性信号；恩可非尼联合化疗一线优于二线治疗，ORR达66%以上。2022ESMOBREAKWATER研究旨在评估一线EC化疗VSSOC用于BRAFV600EmCRC的疗效、安全性cxMprovement研究：单
11、臂研究西妥昔单抗+维莫非尼+FO1.FIRI方案治疗BRAFV600E突变mCRC的有效性和安全性。MPROVEMENT研究:D、探究去化疗药物恩可非尼+西妥昔单抗免疫的宣试二线以后(去化疗)t二二ocw%IeKAaM5究治”方式Enccxaferab300 m9 PO 日 1 次8H!500mg0VIV 如14天 1 次 *MUK40mq IV，28天 1 次共入组26名”.耽22位T进W效评价;ORR为50%, DCR为96%;中位PFS为7.4个月，中位OS为15.1个月(2)针对KRAS:既往一直被认为不可成药靶点，但近年来药品研发理念的升级，KRASG12C靶点成药问题也被攻克。A、
12、索托雷塞AMG510:一种特异性、不可逆的针对KRASG12C突变的抑制剂。II期研究CodeBreaK1.OO,在接受过奥沙利笆、伊立替康和氟尿喀陡类药物治疗并治疗失败的KRASG12C突变结直肠癌中，AMG510单药方案表现出良好的抗肿瘤活性，客观缓解率为9.7%oB、阿达格拉西布MRTX849:一种选择性且不可逆的KRASG12C抑制剂。C、GDC-6036:口服、强效的KRASG12C选择性抑制剂。2022ESMo报道一项评估GDC-6036单药或联合治疗用于KRASG1.2C突变实体病的安全性,抗肿解部.药物代谢动力学和探索性biomarker等的治疗KRASG12C突变的mCRC
13、ORR 24%,安全性Q好皿皿口口叫晒皿叵-匡H-E 匿)回-野圈D、抗血管生成药物联合KRASG12C抑制剂相关III期临床试验正在进行中SotograstbAdagrasibOOC-MM624032访时间ORRDCRIMKII11m11m175m97%ftB2)82 3%(512)66S30%(1240)3%(3740)19%(a43)86*37/43)79%4%(1328)1OO%42B)9324(135)mOS4m(2M2)106n(7 7 156)69m(54 1) 13 4m(9 &201)5.6m4M.3) 198m(12 5.23)mPFS572276)NE(104.NE)(3
14、)HER2既往研究表明，HER2扩增/过表达在mCRC中约占3-5%;当前HER2靶向药物研发：小分子、单抗、双抗、ADC类药物。A.MOUNTAINEER研究：图卡替尼是一种HER2高选择性抑制剂，在既往的研究中，图卡替尼联合曲妥珠单抗取得了显著持久的抗肿瘤活性。MoUNTAINEER研究是一项全球性开放标签的I1.IatS床研究.IB卡尼联合曲妥珠抗治疗HERZJBt1.mCRCHB卡I1.尼H合曲妥珠单抗2修及以上疗以显f(38%ORR)MOUNTAINEER-03:G1.oba1.,Randomised,OpenOpen-1.abe1.,Phase3Tria1.HER2*I1.mCRC
15、正在开展中B、HER2-FSCC-G研究：毗咯替尼一种不可逆的抗EGFR/HER2/HER4小分子TKI5,已有临床研究证实了其对HER2阳性乳腺癌和肺癌具有显著疗效。HER2-FUSCC-GW毗咯M尼修合曲妥珠单抗治疗HER2阳慢mCRC,RASWt患者荻益显著主入IH施*H1II11II6;- -i=主tf点OR (RESCIT 11)次0点DCR. PFS. OSIO安全t1. 中位财访112个月，11例MpD,(00尸$述7 53个月，OS 送16 8个月,RAS/BRAF野生型中占在劭通为邸蕾C、Destiny-CRCOI:DS8201(T-DXd)由曲妥珠单抗、可裂解的四肽连接子和
16、拓扑异构酶-1抑制剂(喜树碱类衍生物DXd)组成。DESTINY-CRCOI是针对HER2阳性转移性结Jfi肠癌患者的I1.期多中心开放标签研究（二线及以上）D、HER2+mCRC研究：以抗HER双靶和ADC的探索为主，前景向好。（4）潜力靶点AsERK1/2抑制剂：ERAS-007是一种靶向RAS/MAPK信号通路末端节点的选择性ERK1/2抑制剂。在BRAFV600E突变嬖中,ERAS 7 fQ encorafenib GEKRAS G西妥算一优的组合in示出比双Ie方*星好的治疗活饯西利(CDK4r=- .=H=aa9一-I 一-.一.1:限 I1.IK112，hbb*m*4v * *_
17、C I ; /： 者K)西到H用治疗BRAF VaXM交StMa RAS 993DMJG12V突变亚型中ERAS oO7如帕 /6MlIM剂）的组合届示出前R景的治疗活伐JsWi-： -y - . 一.- !-. ,: ,：=：I I. I l.Tl.，研究 WInCRA307分别与13小命.西妥林或 量“CW7X*Q安金愎,修计傅公布B、SHP2抑制剂：ERAS-601是一种潜在的同类最佳口服选择性SHP2抑制剂，目前处于I期临床阶段，SHP2是受体酪氨酸激酶闹S模里.在KRASGI2C突变亚叟中ERAS601卬sotOraSib或者 adagrasib的组合，部1示出IImiN的治疗活性：
18、在KRAS/NRAS/RAF三联野生嬖CRC懵叟中.ERASBOI和西要首单抗的组合. 展示出Ii布RjR的治疗活慢：(RTK)信号传导的汇聚节点，将来自RTK的生长和存活信号传递到细胞内信号通路。IMIM1.目前正在进行中的F1.AGSHPI(NCTO4670679)IAb期研究,评价ERASM1.单药或者与西妥苜加抗聚合治疗实体制的疗效和安全性.2.免疫治疗：联合其他靶向治疗药物(3个靶点的治疗)(1)PD1PD-1.1.:Anti-PD-(1.)I+TargetedTherapiesinMSSmCRC MEK:IMb1.aze370(bimetinibatezo1.izumab) EGF
19、R:nivo/ipi/pmab;CAVE:cetuimabave1.umab;AVETUX:FO1.FOX/cetuximab/ave1.umab;AVETRIC:FO1.FOXIRIcetximabave1.umab BRAF:enrafenibcetuimabnivo1.umab,dabrafenibrametinibsparta1.izumab;sparta1.izumabdabrafenib1.TT462(ERKi) KRASG12C:CodeBreaK100:AMG510+/-anti-PD-(1.)1;TNO155(SHP2inhibitor)/SParta1.iZUmabJDQ4
20、43 PI3K:nivo1.umabpan1.isib MGMTsi1.encing:MAW:TMZ+nivo1.umab+ipi1.imumab(TMZ-inducedhypermutation);ARETHUSA:TMZ/pembro(2)CT1.A-4:AGEN1181被设计用来阻断CT1.A-4与其配体CD80和CD86相互作用的抑制功能。该抗体的FC区被设计用来增强免疫激活和肿瘤杀伤力，提高安全性,相对于第一代抗CT1.A-4抗体来说，能使患者受益更多。抗CT1.A-4抗体botensi1.imabPD-1.抗体ba1.sti1.imab,在击度预处理的MSS转移性结直肠痛患者中显示
21、了更深的客观缓解率和更长的缓解持续时间.UCnA4m*E-EMm.6M9ftmuB*s(MVMHWtittAM*re；vMMMaGCKMMitm.(3)1.AG-3新型1.AG-3用断抗体与T细胞上的1.AG-3结合，以恢复衰询的T细胞的效应器功能.其与PD-I抑制剂联合使用,可激活T细胞,改善免疫应答并促进肿瘤细胞死亡A、MK-4280A研究;B.RE1.AT1.VITY-123研究；CRC4CUffY中fi1.G*)tt权ISMUa8RPwvtr0叫叫ArHUfeAflmAnwmmM1-WEiurw；IIMMMMMBMBIRPmEm五、总结1、以RAS/BRAF通路为靶点的转移性结直肠癌分子靶向治疗研究持续深入。2、驱动基因的联合抑制成为转移性结直肠癌分子靶向药物治疗的模式。3、新靶点探索与新药研发在转移性肠癌治疗中仍具有巨大需求。4、免疫检查点之外的新的免疫治疗方法需要在转移性结直肠癌中尽快开展。
