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1、2022获得性血友病案例诊断与思考（全文）凝血检验是一门独到的学科，但又与各种疾病状态相关，涉及临床科室众多，部分临床医生对血栓与出血病的风险意识和熟悉程度并不相同，导致在凝血项目选择、结果分析，以及抗凝和止血治疗程度上把握理解不一，传统凝血筛查实验已不能满足人们对检验结果精准度、特异度的要求，而治疗血栓与出血病成功的关键在于早期识别、及时诊断、及早治疗，预防出血，通过分享本案利用活化部分凝血活酶时间（APTT）延长混合血浆纠正试验对一例获得性血友病A进行初筛、鉴别、诊断，旨在提高对血栓与出血病的认知，对实验室诊断的了解，以减少误诊和漏诊。案例经过患者，女，35岁。因“全身皮疹伴痒3月余，近一
2、周加重且伴发皮肤瘀斑3天”来院。患者3天前无明显诱因出现皮肤瘀斑，以四肢为主，直径5cm左右，无发热、咳痰，无黑便、血尿，无口腔、鼻腔出血，为求诊治来本院。既往史：3个月前患者有全身皮疹伴瘙痒，反复在外院皮肤科门诊诊治，诊断为“过敏、湿疹、尊麻疹14月底曾使用氟替米松软膏、他克莫司软膏、小剂量激素泼尼松治疗效果不佳，5月中旬激素剂量加大仍反复发作，8月10日怀疑银屑病口服激素甲泼尼龙片加用柳氮磺叱陡免疫调节治疗；患者既往无出血史、无阳性家族史，平素月经正常，否认高血压、糖尿病、冠心病病史，无口服抗凝药物及活血化瘀药物；无药物过敏史；无手术病史。现病史：8月14日门诊体格检查正常，仅可见左上臂及
3、右大腿的外侧大片瘀斑，直径约5cm,右上臂可见直径约3cm瘀斑，部分已经吸收发黄，四肢可见散在红斑、其上可见米粒，串珠样水泡，部分皮肤处可见皮疹后色素沉着。实验室检查：凝血功能：PT14.2s,APTT102.3S,FIB3.2g1.rTT12.9s,D二聚体4.47ugm1.。血常规:白细胞6.21101.,血红蛋白118g1.,MCVIO1.fIz血小板28610V1.,肝肾功能电解质血脂未见明显异常。患者单独APTT明显延长，排除使用抗凝药物，仪器试剂，采血不顺，抗凝剂污染等干扰因素,重采标本复查APTT:105.75结果仍延长，进行APTT延长混合血浆纠正试验（血浆纠正实验），通过检测
4、患者血浆、正常混合血浆即刻和孵育后单独以及1：1混合APTT延长情况，进行初筛判断病人是否存在凝血因子缺乏，凝血因子抑制物或狼疮抗凝物。该患者APTT纠正试验结果如下：检验项目测定结果参考范围APTT1.（患浆即刻）11420-4IsAPTT2（正浆即刻）36.420-41sAPTT3（1：1即刻）56.8APTT4（患浆372h）139.5APn5（正常37C2h）35.3APTT6（1：1孵育2h）89.4APTT7（孵育2h后1：1）81.2RonserIndex（RI）17.9/32.9）正试验结果与餐卡怠义临床上导致APTT延长的原因：主要见于凝血因子缺乏、凝血因子抑制物、1.A以及
5、某些抗凝药物的干扰等，可以联合PT、TT试验和确认试验明确诊断，如下。表1需电凝加功能讣育检验结果分析渗断然梁Pr试验AfHT即蚓混合黎赳正城轮箕值i*认M9（如栗禽要1FWfcHXJXIKJ.Pk.HMUK正畲矮KAPTr仪正八1支12111不活性检博FW缺乏JK枪正#PTh1.正F1.活性检刑HJVW或FX段乏KK矮K/王IrPTieAPTT均纠正*DFV和/或FX活性检测HiJIX.FMIttWU抑正奇筵KAPTr不到正大郅分门铮M物对时间和溟度由依修竹.额果未设台RfirArrrf他会他正）*FK.FXIWFXH抑制物FW修K正命PT不到正FIIJVW或FX抑制物KK延民PT和Am均不
6、a王F1.1.FVmFX（WMWiI1.A正管（可ttfiK）SKA1.Tr不纠正1.认g你敢性上管内M（DIC）mKKKPTfat均州正4二体、奸雄量白K小*计敷孙K他赛因r肝病您长延长PT1.aAm均赳正凝因子羯定肝M1.怆仪VKA的行（JF七用传）以i*i低水干）SK正常或延长PT加APTr均W正TTH1.FRG正畲.F.F.FK.FXK*TVKA疗法（用ft）1.*k竣W（高水）UKXKPT和Am均”正rrEtr.mhi.fr尸型低水平达比加肝iE*iiKKKAPTr不赳正稀释鬟仙何（n）或磁诺法用丁.Mttem正常吹延代Pr不到正将伐沙班（粒X*）检测或女诺法01州丁i.T*词沙鹿正
7、畲7可能延K正常/M能延KtaMK.PTAMT不的正似应Jft决判定纠正的方法（可狙IE为NK1.）Me注娴（MX八舞定法收旗诺法W用于U.TTiE*煤*F怡疗正拿（除拿试利不肝塞中相制.KKArrr不a正肝*（抗力次验.riK*并IT混合山黎纠IEM舱为“不纠IE-他Wiaf门.甲笨狼或肝未今鼠也过鼾素中相耨）低料正通般能蚪正可提小.G蛇物或奥虫的时M正泰.（HU1.俺“jJC他博物如达比施群起使用的情况密通奸*（京于MKJK长AnT不W正.PraH不同正如果抄肝水稀N到肝素中抑制他阳内可能会内正府肝素用.twi或芬及含收相关）肝粼tK，试叫T堡长畲井TnM合H浆M正试修为不赳此”他精霰门.
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9、抗凝物及自身免疫抗体以便明确诊断，具体结果如下：患者凝血因子活性检测结果项目患者结果参考范围H因子121.1%79-131%V因子132%62-139%VIII因子1.2%50-150%IX因子78.6%65-150%X因子133.8%77-131%XI因子53.9%65-150%XH因子26.5%50-150%患者狼疮抗凝物及自身免疫抗体检测结果项目患者结果参考范围狼疮抗凝物筛查实验1.1狼疮抗凝物确证实验1.04狼疮抗凝物标准化比值1.060.8-1.2抗心磷脂抗体阴性阴性抗B2糖分蛋白抗体阴性阴性ENA抗体谱阴性阴性案例分析该案例排除可能导致的干扰因素，复查APTT结果依然单独延长，考虑
10、患者体内可能存在内源性凝血因子FVI1.I、FIX、FXRFXII.PK,HMWK）缺乏、因子抑制物或狼疮抗凝物。血浆纠正试验阴性，且温育后APTT延长加重，提示患者为非内源性凝血因子缺乏所致APTT延长,故排除先天性血友病AB可能。凝血因子活性检测结果VIn因子活性严重减低仅1.2%,结合血浆纠正试验阴性，考虑患者体内存在获得性凝血因子抑制物或自身抗体所致；而狼疮抗凝物等自身免疫抗体检测结果阴性，排除存在结缔组织病所导致的自身抗体继发APTT延长可能。该患者虽未进行VIn抑制物滴度确证实验，但因子活性检测时除Vn1.因子严重减低外，亦伴随XI因子53.9%、XII因子26.5%表现出不同程度
11、的降低，当高活性FVnI抑制物存在时会干扰FXRFXII检测，致使FXI、FXII因子活性出现假性降低。综上分析推测患者体内存在获得性凝血因子抑制物。诱因何为？翻看患者病历，5月中旬使用小剂量激素泼尼松治疗查凝血常规APTT43.2S仅轻微延长，8月14日加服柳氮磺口比陡免疫调节治疗后第四天APTT102.3S延长超过正常上限近三倍，查阅相关药物和疾病文献资料，柳氮磺毗陡因个人体质血药浓度代谢产生特异质反应，作为磺胺类药物可继发产生凝血因子抑制物，导致获得性内源凝血因子缺陷症。而8月10日患者加服的柳氮磺毗碇就属于磺胺类药物，推测FVIn因子抑制物产生可能与该药有关，与临床医生沟通后，调整患者
12、用药治疗方案,一周复查APTT结果降至49.2s,也充分印证该患者体内FVIn因子抑制物与该药有关。本案利用凝血常规、血浆纠正实验，初筛患者体内存在凝血FVIn因子抑制物，对诊断具有提示作用，但仍不能明确病因；据此进行凝血因子活性、狼疮抗凝物等自身免疫抗体检测，证实患者体内存在获得性凝血因子抑制物，虽未能检测FV1.n抑制物滴度，但相关凝血因子活性减低，结合患者四肢皮下大片瘀斑体征、血常规、肝功能均正常，既往史和用药史等特征综合分析亦符合获得性血友病A的特点。因此，诊断该患者为药物导致获得性血友病Ao院外随访1个月，患者皮肤瘀斑好转，凝血功能检查：APTT46.7s,达到痊愈状态。诊断与鉴别诊
13、断获得性血友病A(AcquiredHemophiIiaA,AHA)是针对于先天性血友病而言，以循环血中出现抗凝血因子Vn1.(FVI)的自身抗体为特征的一种自身免疫性疾病。患者既往无出血史及阳性家族史，一般在自发性出血或手术、外伤、侵入性检查时才出现异常，可表现严重出血、轻微出血或无出血等不同出血表型。出凝血筛查表现孤立性活化的部分凝血活酶时间(APTT)延长囚。AHA可分为特发性与继发性，其中50%-80%特发性内源凝血因子缺陷属于原因不明，17%-18%由自身免疫病引起，10%-20%来自恶性肿瘤疾病；青霉素、磺胺类药物等抗生素，免疫调节剂，抗精神治疗药物和抗血小板药物及其他如过敏反应、皮
14、肤病、手术、感染等均可导致继发获得性内源凝血因子缺陷。诊断要点主要有：有无遗传性血友病A病史和家族史；有无不同程度及部位的出血表现；以及实验室检查是本病确诊的重要依据（具体见下）：凝血常规原因不明的APTT结果单独延长。血浆纠正试验阴性。凝血因子FVIII:C活性降低；凝血因子FVIn抑制物阳性；非特异性抑制物（1.A、肝素等）阴性。FVin:凝血因子VIn;FVID:C:凝血因子VIn活性;VWD:血管性血友病获得性血友病A(AHA)诊断路径鉴别诊断要点：Is血友病A伴抑制物：患者多表现有自幼反复发作的自发性出血史，以肌肉和关节血肿、关节畸变为特点；多有家族出血史；符合X连锁隐性遗传规律。血
15、友病A患者产生的同种抗体可完全灭活来自外源性FVID,无残余FVI:最临床上表现为输注相同剂量、既往治疗有效的FVnI制剂后出血频率较前增加或止血效果不佳。血友病A伴抑制物多发生于重型患者，轻型和中型间患者较少，为排除AHA,初诊的血友病A患者，需在治疗前检测FV1.n抑制物。狼疮抗凝物：临床上有狼疮抗凝物的患者多以血栓事件为主要表现，很少发生出血。由于狼疮抗凝物对磷脂的抑制作用，通常可表现为APTT延长且不能被正常血浆纠正，利用加入补充外源磷脂能够缩短或纠正APTT的特点，通过稀释的蛭蛇毒试验(dRVVT)等各种依赖磷脂的试验，可证实狼疮抗凝物的存在。同时，抗FVnI的自身抗体和狼疮抗凝物可
16、能并存于同一患者，此时选用对狼疮抗凝物不敏感的APTT试剂，有助于排除其对于凝血的影响。总结不同的病因导致的血栓与出血病，采用诊断和治疗方向完全不同。目前由于国内大部分医院凝血项目使用试剂成分差异、仪器检测方法不同限制了大部分凝血项目在基层医院开展的普及性。加之临床对凝血功能检查指标意义认识不足，对凝血项目选择存在误区。该案例实验室通过活化部分凝血活酶时间APTT针对内源凝血系统较敏感的特性，进行血浆纠正试验，初筛排除凝血因子缺乏，提示因子抑制物存在，继而建议临床外送第三方检查凝血因子活性、狼疮抗凝物等自身免疫抗体试验。虽然第三方实验室也未开展凝血因子抑制物浓度检查，但结合临床症状基本可以明确
17、药物导致获得性血友病A的病因，最终使病人受益，充分反映临床诊断与实验室检查的紧密性，同时也要求实验室检验人员加强凝血项目的临床沟通与宣传，不断完善自身临床诊断思维，熟悉疾病的发展规律，为临床提供正确的检测方向。本案实验室能充分利用现有凝血检测条件对病人凝血异常因素进行初筛鉴别，帮助临床快速明确诊疗方向，起到重要的提示作用。充分体现了临床与实验室沟通的重要性，也体现了检验人的职责所在。参考文献：1中国研究型医院学会血栓与止血专委会.活化部分凝血活酶时间延长混合血浆纠正试验操作流程及结果解读中国专家共识J.中华检验医学杂志，2021,44(8):690-697.中华医学会血液学分会血栓与止血学组，
18、中国血友病协作组.获得性血友病A诊断与治疗中国指南(2021年版)J.中华血液学杂志，2021.42(10):793-799.3Co1.1.inseta1.BrJHaemato1.2004,124:86-90o中华医学会血液学分会血栓与止血学组,中国血友病协作组.凝血因子VIIX抑制物诊断与治疗中国指南(2018年版)J.中华血液学杂志,2018,39(10):793-799.5B1.ancoAN,CardozoMA,CandeIaM,eta1.Anti-factorFVIIIinhibitorsand1.upusanticoagu1.antsinhaemophi1.iaApatientsJ.Thromb
