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1、2023儿童淋巴瘤相关噬血细胞综合征的诊治研究进展(全文)摘要噬血细胞综合征又称噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(H1.H),是一种由遗传因素或获得性免疫调节异常导致的过度炎症反应综合征。淋巴瘤相关噬血细胞综合征(1.AHS)是继发于淋巴瘤的恶性肿瘤相关性H1.H,其临床误诊率和病死率高，预后差。现就儿童1.AHS的发病机制、诊断及治疗研究进展进行综述，旨在进一步提高临床医师对儿童1.AHS的认识。关键词噬血细胞综合征；淋巴瘤相关噬血细胞综合征；儿童噬血细胞综合征又称噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(hemophagOCytiCIymPhOhiStOCytOSiS,H1.H),是免疫系统过度活化的炎性
2、反应综合征，是儿科临床危重症之一。H1.H可分为原发性H1.H(pH1.H师继发性H1.H(sH1.H)两种类型。继发于淋巴瘤的SH1.H称为淋巴瘤相关噬血细胞综合征(1.AHS)。与成人不同，1.AHS在儿童SH1.H中所占比例较低，但因其复杂的临床表现和缺乏早期特异性诊断指标，儿童1.AHS的误诊率和死亡率较高，故提高对1.AHS的认识及诊疗水平对改善预后至关重要。1.发生率Sano翱1双寸日本12个医疗机构2007年1月至2011年12月共1239例非霍奇金淋巴瘤(NH1.)患者进行回顾性分析，结果显示1.AHS的累积发病率为2.8%(351239例)。虽然1.AHS在H1.H患儿中发生
3、率较低，但其在肿瘤相关H1.H(MAHS)中占绝大多数。一项回顾性研究显示，在822例MAHS患者中，T淋巴细胞淋巴瘤和自然杀伤(NK)T淋巴细胞淋巴瘤占46%,非霍奇金B淋巴细胞淋巴瘤占28%,白血病占18%,霍奇金淋巴瘤占6%,其他实体瘤仅占2%2o2、发病机制1.AHS发生机制尚不十分明确，肿瘤诱发的H1.H与化疗相关的H1.H发病机制有所不同，除具各自特点外，其发病过程都存在两个相似的过程：免疫细胞过度增殖活化和肿瘤细胞抗原持续刺激形成细胞因子风暴。同时，容易诱发H1.H和恶性肿瘤的分子遗传学改变，以及免疫抑制状态诱发的感染也在本病的发生发展中起重要作用。2.1 肿瘤细胞及免疫细胞分泌
4、炎性因子现有研究表明3,肿瘤细胞或其激活的淋巴细胞释放大量细胞因子，恶性肿瘤患者体内组织细胞的过度增生及活化，均可能成为H1.H的诱因。1.AHS存在高细胞因子血症，如白细胞介素(I1.)-10、干扰素Y(IFN-I1.-6、I介18升高,肿瘤坏死因子(TNF-CCXI1.-4、I1.-2则处于正常范围或轻度升高水平。其中，高水平的I1.-6和I1.-IO可用于区分1.AHS与其他反应性H1.H4o法国一项多中心队列研究发现，大多数T细胞淋巴瘤患者的肿瘤细胞都表达细胞毒性标志物，并可能通过分泌炎症细胞因子，或通过所表达的抗原激活细胞毒性T淋巴细胞反应,从而诱发sH1.H5在NH1.中，肿瘤相关
5、巨噬细胞分泌大量I1.-6和I1.-IOoI1.-IO既可以激活JAK2通路和诱导免疫抑制性CD14+人类白细胞抗原(H1.A)-DRIow/-单核细胞的发育6,还能与I1.-6共同上调免疫抑制性B7-H4分子抑制宿主对NH1.细胞的抗肿瘤免疫，导致淋巴瘤细胞的免疫逃避7,并对免疫细胞产生持续性刺激。因此，免疫细胞过度增殖活化和肿瘤细胞抗原持续刺激形成的高炎性因子状态在诱发1.AHS的发生发展中起重要作用。另外，sCD25血清铁蛋白比值也是1.AHS诊断的有价值指标80因此，临床工作中，一旦高度怀疑淋巴瘤合并H1.H,应密切关注细胞因子水平变化，可能有助于甄别出淋巴瘤中伴发1.AHS的患者，为
6、早期诊断和治疗赢得机会。2.2 EB病毒（EBV）感染EBV感染作为疾病的触发因素在H1.H及淋巴瘤的发生中均起到重要作用,MASH患儿合并EBV感染达8.0%27.8%,而化疗期间MASH患儿合并EBV感染率可高达88%9另有研究表明，在霍奇金淋巴瘤（H1.）中，合并1.AHS的患者EBV编码的小RNA（EBER）阳性率高达94%（3234例），而在20例未合并1.AHS的患者中仅有2例（10%）呈EBER阳性，余18例（90%）均呈EBER阴性，提示EBV阳性的H1.患者可能更容易发生1.AHS10o临床诊疗过程中由于对1.AHS认识不足，增加了误诊感染相关性H1.H,特别是EBV相关噬血
7、细胞综合征（EBV-AHS）的可能性。EBV感染可导致鸟昔转换因子（SAP）蛋白功能缺陷，引起Th1.细胞因子大量分泌引发细胞因子风暴。同时，感染EBV的T淋巴细胞过表达潜伏膜蛋白（1.MP-I）,作为TNF受体家族CD40分子的同源物，1.MP-I除了能够抑制宿主细胞DNA损伤修复，还能激活PI3KAKt通路及其他信号转导通路，促进肿瘤的发生4o2.3 其他PH1.H基因突变可增加血液肿瘤易感性,国内有研究中心Y11对112例成人H1.H患者靶向检测了18种H1.H相关的基因突变，64例1.AHS患者中检测到UNC13DxSTXBP2及AP3B1突变频率最高，但其突变发生率较其他原因引起的S
8、H1.H无显著差异。携带其他pH1.H相关突变，如X连锁淋巴组织增生综合征(X1.P家族性H1.H-2型(FH1.-2)等患儿常同时罹患淋巴瘤；To1.1.样途径进化保守信号介导因子上的位点(ECSIT-T419C)突变导致核因子KB(NF-B)组成性激活，在NK/T细胞淋巴瘤中引起过度的免疫反应,从而诱发1.AHS120Gayden等13研究发现相较于TIM-3胚系无突变的皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤(SPTC1.)患者，TIM-3胚系突变型患者更易发生H1.H(27.3%比87.5%),可能与TIM-3胚系突变所致的TIM-3蛋白错误折叠促进N1.R家族Pyrin结构域包含3(N1.RP3)炎
9、症小体激活及促炎细胞因子(I1.-邛、TNF-等)分泌有关。这也提示临床医师存在H1.H相关基因缺陷的患儿若给予H1.H及抗病毒治疗后效果不佳、病情反复，应进行基因筛查除外pH1.H,同时要高度警惕淋巴瘤的发生。3、1.AHS的诊断和临床分类一份报告指出14,1.AHS患者的确诊时间与总生存率降低相关，可能是因为抗淋巴瘤治疗的延迟，因此尽早确诊是改善预后的重要条件。然而，1.AHS的早期诊断往往是困难的。以H1.H起病的淋巴瘤早期常难以发现可用于活检的淋巴结病变或肿块，加之患者常伴高热、全血细胞减少、血生化及凝血指标异常等，阻碍了进一步的检查，造成原发病淋巴瘤的诊断延迟。周玉兰等15报道3例H
10、1.H起病的患者，最终依靠骨髓免疫组织化学和T细胞抗原受体(TCR)彝轿佥测获得淋巴瘤的证据，从而确诊1.AHS,提示早期、反复穿刺行组织活检和全面检查对1.AHS确诊的重要性。因此，如果H1.H患儿原发病不明，存在疗效欠佳或病情反复、进展加重等情况，应高度怀疑潜在恶性肿瘤尤其是淋巴瘤的可能，早期、反复对受累组织或淋巴结进行活检，积极寻找淋巴瘤证据并进行有效的化疗是必要的。目前1.AHS根据其发生的时段可分为淋巴瘤诱导的H1.H和化疗期合并的H1.H”两大类。前者发生在淋巴瘤治疗之前，H1.H的诊断可早于淋巴瘤，或与淋巴瘤诊断同时发生，亦或出现于淋巴瘤疾病进展或复发时。这可能与淋巴瘤细胞分泌的
11、细胞因子，如I1.-6、IFN-Y等导致的高炎症因子状态有关。化疗期合并的H1.H发生在化疗引起的医源性免疫抑制的背景下，多在淋巴瘤缓解状态下，由化疗引起的免疫功能抑制诱发，各种病毒尤其是EBVI细菌及侵袭性真菌等的刺激下出现H1.H的临床表现。在临床实际工作中，上述2种情况往往交叉重叠，促进疾病发展，且混杂因素较多，常难以区分H1.H是肿瘤本身还是化疗后感染所致，对1.AHS的及时诊断造成一定干扰。4、1.AHS的治疗1.AHS的初始治疗是针对过度激活的免疫系统还是针对淋巴瘤尚无统一方案16o治疗方式多为联合化疗诱导缓解后续贯异基因造血干细胞移植(a1.1.。-HSCT)治疗。国外多数以针对
12、H1.H的治疗为主，包括H1.H方案、激素、丙种球蛋白以及IFN-Y单抗、CD25单抗及JAK1/JAK2抑制剂等新药17-181.4.1 初始免疫及化学免疫治疗目前最常用的初始免疫治疗方案是H1.H-1994方案或H1.H-2004方案(依托泊昔+地塞米松，联合或不联合环抱素诱导治疗)。环抱素作为强效免疫抑制剂，对T淋巴细胞抑制作用明显，对自身免疫相关H1.H效果较好，但应用于1.AHS患者的风险和收益尚无明确,因此对于1.AHS患者还是以H1.H-1994方案作为首选诱导治疗。当H1.H得到控制后,1.AHS患者应积极过渡到针对原发病的化学免疫治疗。针对1.AHS的常见方案有CHOP（多柔
13、比星、环磷酰胺、长春新碱和泼尼松）和含依托泊昔的ECHOP方案等。CD20阳性的B-1.AHS可联合使用利妥昔单抗；NK/T-1.AHS患者可加用门冬酰胺酶治疗。因近年关于1.AHS的报道中，大多数NK/T-1.AHS病例采用上述方案均疗效不佳，这可能与NK/T淋巴瘤细胞高表达P糖蛋白有关。郑州大学单中心研究结果显示，含有门冬酰胺酶制剂的化疗方案可明显改善NK/T-1.AHS患者预后，接受、未接受培门冬酶治疗的NK/T-1.AHS患者的中位总生存（OS）期分别为116d、15d,因此，含有培门冬酶的联合化疗方案可使NK/T-1.AHS患者明显获益19o4.2 挽救治疗及相关新药研究初始治疗23
14、周未能达到部分缓解及以上疗效的难治性H1.H患者应及时采取挽救治疗。目前国内外尚无公认的挽救治疗推荐方案，但DEP方案（脂质体多柔比星、依托泊昔、大剂量甲泼尼龙）应用最为广泛。Jin等10通过比较患者外周血单个核细胞中EBV-DNA载量后发现,EBV-DNA低拷贝数的患者生存时间较长。同时，治疗后EBV-DNA降低100倍的患者与EBV-DNA降低IOo倍的患者相比，前者生存期更长（P=0.018）在一项联合左旋门冬酰胺酶的DEP（1.-DEP）方案治疗28例EBV-AHS患者研究中，接受1.-DEP方案化疗2周后，患者EBV载量显著下降，其客观缓解率（ORR）达85.7%170随着对1.AH
15、S发病机制的深入研究，相关研究者发现新型靶向药物也能对复发/难治性H1.H发挥一定疗效。依帕伐单抗（IFN-Y单克隆抗体）是首个针对难治性H1.H的靶向单克隆治疗,其用于治疗MAHS相关的临床研究（NCTo3259230）进展可为1.AHS的治疗提供新的方案。芦可替尼是一种JAK1/JAK2抑制剂，可有效抑制相关炎症细胞因子的产生。近期Zhou等20报道R-DED方案（芦可替尼+多柔比星+依托泊昔+地塞米松）（36例）和H1.H-94方案（34例）治疗1.AHS患者疗效的回顾性分析结果显示，R-DED方案组患者中位OS期显著长于H1.H-94方案组患者（5.0个月比1.5个月）,差异有统计学意
16、义（P=0.003）.提示R-DED方案治疗1.AHS的可行性，但仍需进一步临床试验验证其有效性和安全性。I1.-I受体拮抗剂阿那白滞素等亦有报道用于治疗H1.H180阿仑单抗（抗CD52单克隆抗体）联合H1.H-94方案治疗H1.H患者的临床研究（NCTo2385110）亦在研究中，其相关进展可为1.AHS治疗提供新的治疗思路。4.3 a1.1.o-HSCT治疗H1.H-2004方案肯定了a1.1.o-HSCT在PH1.H治疗中的作用。Chang等14对57例1.AHS患者的回顾性分析发现，接受a1.1.o-HSCT治疗的患者（5例）中位生存期为1110d,显著高于未接受HSCT患者的36d
17、（P=0.001）,因此1.AHS患者应争取及早进行HSCTo随着HSCT技术的不断进步及其在H1.H治疗中的重要地位不断被认识，移植的供者也逐渐由全相合同胞发展为H1.A不全相合的无关供者。近期一项关于HSCT治疗儿童H1.H的多中心研究21z选择H1.A全相合或单位点不相合的亲缘或非亲缘供者，1年OS率达80%o上述研究表明，HSCT可能是1.AHS患者获得长期生存的有效方案。2018年1.AHS诊治中国专家共识16中指出，移植尽可能在患者药物治疗达到临床缓解后及时进行对于药物治疗后达到完全缓解的1.AHS患者,可考虑自体HSCT治疗；对于药物治疗后仅达到部分缓解的1.AHS患者，或即使达到完全缓解，但淋巴瘤病理属于高度侵袭性类型者,可考虑进行a1.1.。-HSCT。需要注意的是，尽管临床上对1.AHS的认识不断更新，但1.AHS患者往往预后不良，提示目前的治疗方法仍是不充分的，仍需要研发新的治疗措施或技术，以改善患儿的预后。5、总结儿童1.AHS的具体发病机制尚不完全明确，缺乏特异性实验室检查标准,早期诊断困难，病变进展快，预后极差。早期、反复多部位骨髓、淋巴结等活体组织检查有助于提高诊断率。随着对1.AHS认识的不断加深，未来需要开展多中心前瞻性研究，以期做到早发现、及时干预，改善患儿预后。
