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1、2023免疫治疗在MMRpmCRC患者中的研究进展（全文）目前，转移性结直肠癌（mCRC）患者的治疗效果仍然较差,一线化疗的患者的中位总生存期（OS）为30个月。二线治疗中，化疗联合抗血管生成物的中位OS为13个月。三线治疗中,曲氟尿苜替匹!密咤或瑞戈非尼的中位OS为7.1个月。亟需新的治疗方案。免疫治疗的出现正在改变着错配修复缺陷（MMRd）/微卫星不稳定（MSI）mCRC的临床管理。然而,在mCRC中仅有5%的患者为MMRd,并且迄今为止，免疫治疗在很大程度上被认为对错配修复熟练（MMRP）/微卫星稳定（MSS）mCRC无效，临床获益受到高度限制。因此，研究者们试图通过联合治疗的方式提高治
2、疗疑，扩大治疗获益群体。本文将介绍免疫联合治疗在MMRpmCRC患者中的研究进展。PD-1/1.1抑制剂联合CT1.A-4抑制剂鉴于免疫单药的疗效欠佳且PD-1/1.1抑制剂联合CT1.A-4抑制剂的免疫双抗治疗方案在其他肿瘤中显示出了不错的效果，因此研究者们探索了该组合在MMRpmCRC人群中的疗效。随机II期CO.26研究在所有标准治疗无效的mCRC患者中对比了度伐利尤单抗联合Treme1.imUmab（anti-CT1.A-4）与最佳支持治疗（BSC）的疗效与安全性。在179例随机化患者中，166例患有MSS肿瘤，2例为MSIz其余未知。研究显示免疫双抗联合组的ORR仅为0.8%（1/1
3、18例患者）,并且免疫双抗联合组的中位PFS为1.8个月，BSC组为1.9个月，并未显示出明显的差异。但在OS方面，免疫双抗联合组的OS有非显著性延长趋势，为6.6个月，而BSC组为4.1个月。其中血浆肿瘤突变负荷（TMB）28mutMb的MSS患者的OS获益更大。而在已用尽所有获批治疗方案的晚期癌症患者中进行的II期TAPUR篮子研究中,报告了接受纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗的TMB-H（定义为9mutMb）mCRC患者的结果，显示出同样的有潜力的获益趋势。由10例患者组成的小型队列的ORR为10%,中位PFS为3.1个月,中位OS为9.9个月。同样，在41例可评价的接受过大量预治疗的MM
4、RpmCRC患者中进行的一项I期扩展研究显示Botensi1.imab（anti-CT1.A-4）和Ba1.sti1.imab（anti-PD-1）联合治疗的ORR达到了24%（10/41例患者）,缓解持续时间范围为0-17+个月。其中,无肝转移或切除或消融肝转移患者的ORR更高（42%）,表明转移部位可能影响免疫治疗的反应。该研究使用的Botensi1.imab是一种新一代CT1.A-4抑制剂，通过增强FC-偿体信号促进肿瘤内调节性T细胞（Treg）耗竭。这种Treg耗竭抗体在MMRpCRC中是否具有普遍更高的活性需要进一步的评估，并可能为MMRp肿瘤的免疫生物学提供重要的见解。免疫联合化疗
5、ICI联合细胞毒性化疗的原理是诱导免疫原性细胞死亡，释放肿瘤抗原以改善CD8+T细胞活化。然而迄今为止所进行的研究结果不尽人意：在期BACCI研究中，随机分配接受所有已获批治疗后疾病进展的晚期CRC患者接受卡培他滨化疗联合贝伐珠单抗联合或不联合阿替利珠单抗治疗。在133名随机化患者中，阿替利珠单抗组86.7%和对照组85.7%的患者为MMRpo在MMRpmCRC队列中，阿替利珠单抗组的ORR为8.54%,对照组为4.35%,但不具有统计学显著性(P=0.5%在所有随机化患者中，阿替利珠单抗组的中位PFS为4.4个月，对照组为3.3个月(p=0.051阿替利珠单抗组的12个月OS为52%,对照组
6、为43%,同样差异不显著(p=0.4%II期CheckMate9x8研究探索了FO1.FOX(亚叶酸、氟尿口密嚏和奥沙利粕)化疗联合贝伐珠单抗和纳武利尤单抗对比FO1.FOX联合贝伐珠单抗(SOC)在无法接受根治性切除术的CRe患者中的一线治疗疗效，纳武利尤单抗组95%(121/127)的患者和SOC组90%(61/68)的患者为MMRpo研究结果显示纳武利尤单抗组和SOC组的ORR分别为60%vs.46%o两组的中位PFS均为11.9个月(p=0.3%纳武利尤单抗组的中位OS为29.2个月，而SOC组未达到。一项针对MMRP肿瘤的探索性亚组分析表明，更大比例的CMS1和CMS3肿瘤患者在接受
7、纳武单抗治疗后12个月时仍未进展。但该分析规模较小，且纳武利尤单抗组和SOC组的中位PFS相当（10.6个月vs.10.4个月同样，对比一线Fo1.foxiri（氟尿口密咤、奥沙利粕和伊立替康）化疗和贝伐珠单抗联合或不联合阿替利珠单抗的随机II期AtezoTRIBE试验表明，在整个队列中加入阿替利珠单抗可带来PFS获益，但在MMRp患者亚组中添加阿替利珠单抗后PFS没有显著增加（n=199替FS为12.9vs.11.4个月,p=0.071）。在多变量分析中，高TMB和高免疫评分（Immunoscore,测量CD8和PD-1.1阳性细胞的密度）与阿替利珠单抗组中PFS延长独立相关。免疫维持治疗的
8、疗效亦是如此。MoDU1.研究是一项II期多队列开放标签随机试验，在mCRC患者中进行一线FO1.FOX化疗和贝伐珠单抗,然后进行随机化维持治疗。BRAF野生型患者被随机分配到对照组（氟嚓咤和贝伐珠单抗维持）或阿替利珠单抗组（阿替利珠单抗和氟喀咤和贝伐珠单抗维持两组之间的PFS或OS没有差异（对照组vs.阿替利珠单抗组的PFS为7.39个月vs.7.2个月；OS为21.91个月vs.22.05个月但免疫双抗联合化疗似乎在特定群体中展现出有潜力的研究结果。单臂II期Meditreme研究评价了fo1.fox诱导化疗联合度伐利尤单抗和Treme1.imumab治疗既往未经治疗的RAS突变mCRC。
9、其中5%为MSIe该研究达到了其主要终点，56例可评价患者的ORR为61%,中位PFS为8.4个月。由于为单臂研究，因此无法说明治疗疗效是由于免疫治疗的加入。然而，与FO1.FOX一线治疗在RAS突变的肝脏局限性mCRC中报告的ORR36.7%和PFS5.6个月相比，该治疗方案似乎更加有利。此外，约40%的CRCMGMT沉默，免疫联合化疗在该队列中疗效同样令人惊喜。在经治的MGMT沉默MSSmCRC患者中，单臂期MAYA研究评价了2个周期替莫嗖胺化疗后使用纳武利尤单抗和伊匹木单抗。ORR为39%,中位PFS为7.1个月，OS为18.5个月。该研究数据优于之前一项在MGMT沉默的mCRC患者中研
10、究替莫嘤胺单药治疗的期研究结果该研究入组的41例患者ORR为10%,中位PFS为1.9个月，OS为5.1个月。免疫联合EGFR抑制剂EGFR抑制剂可触发免疫原性细胞死亡并促进T细胞浸润，因此免疫联合EGFR抑制剂是一种合理的治疗尝试。然而，该治疗方案也并未显示出统一的令人满意的疗效：AVETUX是一项FO1.FOXx西妥昔单抗(anti-EGFR)和Ave1.umab用于既往未经治疗的RAS/RAF野生型mCRC的单臂II期研究，其中93%的入组患者(40/43)为MSSo研究显示ORR为79.5%,中位PFS为11.1个月。与CRYSTA1.研究、OPUS研究和TAI1.OR研究的汇总数据中
11、接受FO1.FIRI联合西妥昔单抗患者的PFS相似。一项单臂期研究旨在49例既往接受过1-2线治疗的KRAS/NRAS/BRAF野生型MSSmCRC患者(如果患者既往接受过EGFR抑制剂治疗，则将其排除)中探索纳武利尤单抗、伊匹木单抗和帕尼单抗(EGFR抑制剂)的疗效与安全性，结果显示12周ORR为35%,达到了预先规定的终点。中位PFS达5.7个月。相比之下，单用帕尼单抗在化疗难治性mCRC中的ORR为22%,中位PFS为4.1个月，中位OS为10.4个月。一项在既往接受过治疗的RAS野生型mCRC患者中评价西妥昔单抗联合Ave1.umab的II期单臂研究招募了77例一线化疗和EGFR抑制剂
12、治疗后完全或部分缓解、出现获得性耐药且二线治疗失败的患者。92%的患者患有MSS肿瘤，65例可评价患者中,ORR为6%(4/65),中位PFS为3.6个月，中位OS为11.6个月。一项在BRAFV600E突变、既往至少接受过一线化疗后发生进展的MMRpmCRC患者中评价纳武利尤单抗、西妥昔单抗和Encorafenib(MAPK通路抑制剂的I/II期单臂试验招募了26例患者QRR为45%,中位PFS7.3个月，中位OS11.4个月。该治疗组合显示出了十分有潜力ORR,与在BRAF突变mCRC中进行的Encorafenib.Binimetinib和西妥昔单抗的III期试验中的ORR(20-26%)
13、相比更有利。免疫联合VEGFR抑制剂免疫检查点抑制剂联合小分子VEGF受体(VEGFR)抑制剂可通过多种不同机制产生协同作用，包括阻断VEGF的免疫抑制作用以及减少肿瘤中的免疫抑制细胞群。Ib期Regonivo研究纳入了包括既往接受过2线或多线化疗的晚期胃癌和mCRC患者，探索瑞戈非尼和纳武利尤单抗在这些患者中的疗效。研究显示24名MMRp结直肠癌患者的ORR高达33%,已知之前单药瑞戈非尼(在CORRECT试验中为1%)或单药PD-1抑制剂治疗MMRpmCRCORR较差(ORR0%这是第一项表明在MMRpmCRC中免疫治疗联合VEGFR抑制剂之间存在协同作用的研究。中位PFS达到了7.9个月
14、,中位OS未达到，随访时间为15个月，优于目前研究中其他三线疗法的PFS和OS数据。探索性分析显示，在肺转移患者中，瑞戈非尼和纳武利尤单抗的ORR(50%)明显高于肝转移患者(15%但另一项Ib期研究显示，瑞戈非尼联合纳武利尤单抗在接受过三线及以上治疗MMRpmCRC患者(n=40)中的疗效令人失望，ORR为8%,中位PFS为4.3个月，中位OS为11.1个月。同样，在标准化疗中进展或不耐受标准化疗的MMRpmCRC中进行的一项期单臂试验显示，接受瑞戈非尼联合纳武利尤单抗的患者ORR仅为7.1%(5/70),中位PFS为1.8个月，中位OS为12个月。探索性分析与REGONIVO研究一致，无肝
15、转移患者的ORR较高(ORR21.7%)z且发生肝转移的患者未出现临床缓解。在没有肝转移的患者中，中位PFS为3.5个月,中位OS为12个月。在肝转移患者中,中位PFS为1.8个月，中位OS为10.9个月。除此之外，另外两项免疫治疗联合瑞戈非尼的研究也显示了令人失望的结果。一项在3线和4线背景下使用帕博利珠单抗联合瑞戈琲尼治疗MMRpmCRC的I/II期试验表明，73例患者的ORR为0%,中位PFS为2个月，中位OS为10.9个月另一项在既往接受过所有已获批治疗的MMRpmCRC患者中开展的Ave1.umab和瑞戈非尼II期试验也表明，在40例可评价患者中QRR为0%,中位PFS为3.6个月，
16、中位OS为10.8个月。其他几项研究报告了不同VEGFR抑制剂和PD-1或PD-1.1抑制剂在MMRpmCRC中的疗效。1.EAP-O05研究是一项仑伐替尼联合帕博利珠单抗用于既往经治晚期实体瘤患者的期研究。32例MMRP/MSS患者的ORR为22%,中位PFS为2.3个月，中位OS为7.5个月期CAMI1.1.A研究探索了卡博替尼联合度伐利尤单抗治疗既往接受过2线治疗后进展的MMRpmCRC患者。在29例可评价患者中，ORR为27.6%,中位PFS为3.8个月,中位OS为9.1个月。CAM1.1.1.A研究中的ORR远高于卡博替尼单药治疗，这表明卡博替尼和度伐利尤单抗之间存在协同作用。另一项
17、Ib期COSMIC-021研究评价了卡博替尼和阿替利珠单抗治疗既往接受过治疗的晚期实体瘤患者的疗效与安全性,mCRC队列中包含的31例患者均为MMRP,0RR为9.7%,中位PFS为3个月，值得重点关注的是OS达到了14个月。这些研究数据显示VEFGFR抑制剂联合ICI联合是比较有潜力的治疗方案,尽管研究中的患者选择（无肝转移）似乎十分关键,且不同的VEGFR抑制剂是否等效有待评估。值得注意的是，以上提到的这些免疫治疗联合用药研究中使用的瑞戈非尼和卡博替尼剂量低于使用的单药剂量，且通常耐受性良好，而1.EAP-005中的仑伐替尼剂量与单药剂量相似，导致许多患者治疗中需要降低剂量。PD-1/1.
18、1抑制剂联合新型检查点抑制剂1.AG3是T细胞上的抑制性受体，在CRC中常过度表达。将1.AG3阻断与PD-1/PD-1.1阻断相结合，旨在增强抗肿瘤活性。帕博利珠单抗联合靶向1.AG3抑制剂Faveze1.imab的剂量确认I期研究显示，在80例既往接受过2种治疗后进展的MMRpmCRC患者中，ORR为6.3%o中位PFS为2.1个月，中位OS为8.3个月。生物标志物分析表明，PD-1.1CPS1的肿瘤患者ORR（36例病例，0RR11.1%）高于CPS1的肿瘤患者（35例病例，ORR2.9%ICPS1组的中位PFS（2.2个月）仅略长于CPS1组（2.0个月），但CPS1患者的中位OS为1
19、2.7个月，而CPS1组仅为6.7个月。另一项在既往接受过至少1线全身治疗的患者中研究BI-754091（anti-PD-1）联合BI-754111（anti-1.AG3）的I期研究中报告的MMRpmCRC患者（n=40）的ORR相似，为7.5%o生物标志物分析结果与Faveze1.imab和帕博利珠单抗研究相似，PD-1.1表达越高，获益越大。总结与展望尽管在MMRpmCRC进行了包括以上所提到的多种治疗方案以及其他的免疫治疗组合的尝试，但迄今为止，随机试验均未显示出显著或具有临床意义的益处。然而，虽然不显著，但在一些随机试验中观察到PFS延长，表明的确可能存在一些生物学效应。而由于多项试验
20、尚未报告其OS结果,因此目前这些联合治疗对OS的影响更难判断且尚不具有说服力。值得一提的是，出现阴性结果可能部分归因于目前已报道的大多数试验都在3线以上的环境中进行，患者肿瘤负荷很大，这可能会削弱免疫疗法的疗效。并且根据在1-3期MMRpCRC中开展的一项非常小的试验的研究数据,免疫治疗对早期疾病的敏感性可能更高。综合来讲，从上述研究可以看出，PD-1抑制剂与VEGFR抑制剂、抗1.AG3抗体或新一代CT1.A-4抑制剂的联合治疗至少在一些试验中似乎在一定程度上提高了ORR,希望通过进一步的研究能够寻找出其中的生物学机制，从而使更多患者获益。同样,确定生物标志物以在MMRpmCRC中进行更有效的免疫治疗需要成为优先事项。在上述试验中确定的潜在预测生物标志物是PD-1.1表达、无肝转移以及高TMB和高免疫评分。在之后的研究中应收集治疗前组织进行转化分析，理想情况下还应收集纵向治疗前和治疗中的活检，这些工作的进行对于推进生物标志物的发现和深入了解能够促进或阻碍免疫治疗反应的分子和细胞动力学至关重要。
