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1、2023胃肠间质瘤复发风险评估研究进展(全文)摘要鉴定和精准评估胃肠间质瘤(GIST)患者预后相关因素及风险分层，不仅对建立可靠的预后模型和制定完善的随访计划至关重要，而且对选择潜在的新辅助治疗获益人群具有重要意义。尽管目前国际上已建立了多个风险分层模型，但是精准评估患者复发风险仍具有挑战性，且这些预测模型的性能仍需提高。本文综述了G1.ST患者复发风险评估相关的最新研究进展,总结了肿瘤相关特征参数、新型的实验室检查指标、影像学征象及分子病理学特征相关的潜在的复发风险预测标志物及模型，以期为G1.ST患者的精准风险分层和个体化靶向治疗评估提供参考。胃肠间质瘤(gastrointestina1.
2、stroma1.tumor,GIST)是一种潜在的恶性肉瘤来源于能分化为胃肠道的起搏细胞卡氏间质细胞interstitia1.ce1.1.sofCaja1.1.ICC)1.流行病学上,GIST的发病率在每年每106人中出现622例1。目前，根治性手术切除仍然是局限性或潜在可切除的G1.ST患者获得治愈性生存的主要治疗方式但术后的复发和转移是影响患者预后的主要因素2。国际上已建立了多个风险分层系统来评估原发性GIST术后复发风险，包括改良版美国国立卫生研究院(Nationa1.InstitutesofHea1.th,NIH)分类系统、美国国防病理研究所(ArmedForcesInstituteo
3、fPatho1.ogy,AFIP)标准以及国家癌症综合网络(Nationa1.ComprehensiveCancerNetworkzNCCN)指南等。临床实践中主要根据改良版NIH标准评估患者术后复发风险。该标准纳入肿瘤大小、核分裂象计数、肿瘤部位和肿瘤有无破裂，将GIST患者分为4类(极低、低、中、高危1对于仅接受单纯手术治疗后的高风险的人群，其2年内的复发风险超过50%3o靶向KIT和(或)PDGFRA的酪氨酸激酶抑制剂(tyrosinekinaseinhibitor,TKI)的问世,使晚期G1.ST患者的中位生存期从18个月提高至5年以上4-5。胃肠间质瘤全程化管理中国专家共识(2020
4、版)建议高危GIST及非胃来源中危G1.ST患者应接受3年伊马替尼辅助治疗，胃来源的中危患者行1年辅助治疗，而极低危和低危患者则规律随访6。目前，精准评估患者的复发风险仍具有挑战性，一方面是由于GIST瘤内异质性及穿刺活检带来的局限性7-8;另一方面是目前普遍使用的改良版NIH标准分类的准确性仍需提高9。本文综述了GIST复发风险评估相关的最新研究进展，从临床参数、实验室检查、影像学及分子病理等方面总结了GIST潜在的风险预测标志物及风险预测模型，以期为GIST患者的精准风险分层和个体化靶向治疗评估提供参考。一、预测患者预后风险的肿瘤相关特征参数目前，临床上对G1.ST患者的风险分层根据肿瘤大
5、小、核分裂象、肿瘤部位和肿瘤有无破裂来进行评估。Trinh等10对美国国家癌症数据库中的19030例GIST患者进行分析，发现目前使用的肿瘤大小及核分裂象计数的阈值可能是不准确的。该研究指出，单一的肿瘤大小7cm可以作为阈值来风险分层，并且指出，在AFIP.NCCN和AJCC系统中，单纯使用核分裂象计数5比5/5mm2不是最优的区分转移风险的阈值。该研究基于新的截断值(肿瘤大小7cm、核分裂象计数10/5mm2、肿瘤位置和数量)构建了Nashvi1.1.e风险评分，在独立验证数据集中证实了其在高转移风险评估中的价值，且预测性能和模型拟合性均优于AFIP.NCCN.AJCC和改良版NIH风险分层
6、标准10。另一项研究回顾性分析了542例接受手术切除且经病理证实的胃G1.ST患者的临床资料,多因素分析结果显示，肿瘤大小、位置、内镜下肿瘤表面有无溃疡与GIST的恶性潜能有关,且基于这些因素构建的模型预测高危GIST的曲线下面积(areaundercurve,AUC)在验证组中为0.75(95%CI:0.690.81)1.1.最近的一项Meta分析研究显示，胃肠道出血患者的总生存期比非胃肠道出血的患者更差(HR=2.54,95%CI:1.13-5.73,P=0.025),提示术前相关症状能辅助临床医生对G1.ST患者进行初步风险评估12。在接受伊马替尼的人群中，肿瘤越大、肿瘤位于小肠以及高核
7、分裂象计数与更差的无复发生存率(recurrence-freesurviva1.zRFS)相关13。Joensuu等14基于SSGXv1.n试验数据发现，肿瘤高核分裂象计数、非胃肿瘤位置、体积大、破裂以及辅助伊马替尼治疗12个月与不良的RFS独立相关。基于2个最相关的风险因素(核分裂象计数和肿瘤部位)构建的风险模型预测低、中和高风险人群的5年RFS分别为76.7%、47.5%和8.4%14;且该风险模型也在另一项独立研究中被验证15。这些结果提示，根据肿瘤相关的特征参数能够辅助评估伊马替尼治疗前或治疗后人群的复发风险，对于高复发风险的潜在人群可以采取个体化、全程化的治疗、管理方式16。二、应用
8、于术前预后风险评估的新型实验室检查指标1 .预后营养指数:营养指数对评估手术患者的免疫营养状况有一定的价值,其中术前的Onodera预后营养指数(OnOderaprognosticnutritiona1.index,0PNI)被认为是G1.ST患者的独立预后指标17-18。Wang等19发现，低OPNI的患者2年和5年RFS分别为92.83%和76.22%,而高OPNI的患者则达100%和98.41%主要的原因可能是术前低水平的OPNI提示低白蛋白血症和低淋巴细胞水平，而这可能促进肿瘤的发生和发展。另一种营养评估方法一老年营养风险指数(geriatricnutritionriskindex,G
9、NRI),也被报道与GIST患者术后的RFS相关(HR=2.802,95%CI:1.045-7.515,P=0.041),且亚组分析也揭示其在年轻和年长人群中的预后价值20。最近的一项研究发现，通过整合肿瘤部位、肿瘤大小、核分裂象、肿瘤破裂和PNI构建的列线图能准确预测患者2年和5年复发风险，且该列线图的预测性能高于NIH-FIetcher标准、NIH-Miettinen标准、改良版NIH标准和AFIP标准21。这些结果提示，单一的PNI与GIST风险相关，但整合临床相关的肿瘤学特征与PNI能提升对GIST的风险分层和管理。2 .血浆纤维蛋白原及相关指标:高凝血状态被认为是参与肿瘤的血管生成、
10、发生发展和侵袭转移等22。Song等23报道了术前血浆纤维蛋白原的水平(截断值=3.62g/1.)能够区分高危(改良版NIH标准)人群预后(P0.001;AC=0.735,95%CI:06230.847),其水平的升高与肿瘤位置(P=0.041X肿瘤大小(P0,001)和NIH风险分类(P=0.006)有关，并且结合淋巴细胞计数能进一步提升对GIST人群的复发风险评估的价值24。1.i等25报道了纤维蛋白原与白蛋白比值(fibrinogentoa1.buminratio,FAR)也是G1.ST患者潜在的预后指标(P0.001),并且其预测性能高于血红蛋白和PNIo另一项研究显示，纤维蛋白原结合
11、中性粒细胞/白蛋白比值构建的预测评分在不同的NIH风险分组中也展现出在复发风险上的区分价值(极低/低/中风险组P0.001;高风险组:P0.001)26o3 .炎性相关指标：肿瘤相关的炎性反应在促进肿瘤的进展过程中起着重要的作用。目前，许多实验室指标可用于评估炎性反应，如C反应蛋白(C-reactiveprotein,CRP),中性粒细胞-淋巴细胞比率(neutrophi1.-to-1.ymphocyteratio,N1.R)、血小板淋巴细胞比率(p1.ate1.et-to-1.ymphocyte,P1.R)和单核细胞淋巴细胞比率(monocyte-to-1.ymphocyteratio,M1
12、.R)等。研究报道显示，CRP/白蛋白比率(C-reactiveprotein/a1.buminratio,CAR)整合NIH风险分类预测患者2年和5年的性能高于单独NIH风险分类2年AUC0.801比0.775;5年AUC:0.777比0.735)27o炎性指标如N1.RxP1.R和M1.R也被发现是GIST患者的独立预后因素28;将这些预测指标纳入临床管理对患者的复发风险评估有一定的价值。以上结果也提示通过外周血相关检测指标能对G1.ST患者进行风险分层。外周血检测方便易行，且上述涉及的指标通常能从血常规、生化中获得，不额外增加患者成本。但目前尚缺乏合理设计的多中心、前瞻性研究来验证这些结
13、果的预测价值。其次，不同研究中的截断值也有差异，因此合理的临界值也需要进一步探究。并且，通过比较不同的实验室检查指标的预测性进一步明确最优的预测子，也具有一定的价值。三、基于影像学检查的术前风险评估1.GIST风险分层相关的影像特征：影像学检查能提供原发肿瘤及远处转移相关的信息，对GIST的诊断、分期和治疗后反应评估具有重要的价值29-30除了肿瘤大小及肿瘤部位(胃和非胃)被用于GIST风险评估，一些新CT图像参数如肿瘤位置肿瘤近段与食管胃结合部2cm及其他入瘤或出瘤血管扩张和肠系膜脂肪浸润也被报道与高危GIST相关31。尽管中国临床肿瘤学会(CSCO)胃肠间质瘤诊疗指南2020对GIST的诊
14、断和随访优先推荐增强CT,但也肯定了MR1.及MR1.弥散加权成像(diffusion-weightedimaging,DWI)在GIST风险评估和靶向治疗疗效评价中的价值32。其中，瘤体表观弥散系数(apparentdiffusioncoefficient,ADC)参数ADCmaxsADCstdevs90和95百分位数、不均匀性、焰值与高危GIST呈正相关(r=0.4210.758),且ADCmax对区分极低-低危和中-高危GIST的AUC为0.938330多个MRI序列联合(T1WI+T2WI+ADC顾测高危、中危和低危GIST的AUC为0.96、0.92、0.8134o相信随着功能影像学
15、在GIST诊疗评估中的推广应用，其价值能得到进一步提升。在18F-FDGPET-CT研究中，HWang等35发现代谢肿瘤体积(metabo1.ictumorvo1.ume,MTV)和病灶糖酵解总量(tota1.1.esiong1.yco1.ysis,T1.G)是预测局限性、原发性G1.ST复发的独立预后因素,提示高MTV或T1.G的患者应警惕疾病复发可能。2.基于人工智能模型精准评估患者风险：人工智能技术能将医学图像转化为可挖掘的高维数据，在疾病诊断、分类和预后评估等方面具有巨大的应用潜力。最近的一项多中心研究比较了不同机器学习方法(1.ogistic回归、支持向量机、随机森林)对G1.ST风
16、险分类的性能，发现在外部验证集中，基于CT的随机森林模型预测的AUC达0.9036.另一项研究通过深度学习术前评估患者核分裂象,发现基于CT的深度学习模型预测核分裂象的灵敏度为90.0%,特异度为70.0%,AUC为0.800。不仅仅是CT,基于MRI或超声图像的人工智能技术也展现出良好的风险区分能力。Yang等3刀利用影像组学评分整合肿瘤最大径及位置构建了GIST风险评估列线图，发现该列线图在训练集中的AUC为0.878(95%CI:0.769-0.960),在验证集的AUC为0.903(95%CI:0.732-0.922国内学者基于超声内镜图像的深度学习技术分类高和低风险G1.ST患者，构
17、建的模型在验证集的灵敏度、特异度和准确率分别为99.7%、99.7%和99.6%38o以上研究结果提示，术前的影像学检查能够无创评估GIST患者风险，并且部分模型在外部验证集中也展现了良好的预测性能。通过影像组学和深度学习技术对图像纹理和参数分析，能进一步挖掘肉眼不可见的相关风险特征。整合有意义的临床参数、实验室检查指标及分子病理信息，能进一步提高预测的准确性，但是繁琐的图像标注、复杂的算法结构以及难以界定的伦理学边界，仍限制了这些技术在临床的推广和应用。四、分子病理学特征风险分层1.分子表达参数Wang等39报道了Ki-67是G1.ST患者的独立预后因素,其值(6%和6%)能显著区分患者的无
18、进展生存期(Progression-freesurviva1.,PFS)(P0.001),且预测患者PFS的AUC达0.813,提示高Ki-67的患者术后有更高的复发、转移风险。因此，密切的随访和必要的干预可能是有必要的。一些新的生物标志物如ETV1.1.D1.RAD4、PGRN.FABP4、CCR8,也被报道与GIST的恶性潜能有关40-45。肿瘤微环境及肿瘤浸润淋巴细胞在GIST的复发转移上扮演着重要的作用。最近的一项研究通过对435例G1.ST患者的肿瘤中心(tumorcenter,TC)和肿瘤边缘(tumormargin,TM)的8个免疫特征以及PD-1.1.的表达分析，发现在外部验证
19、集中，基于CD3+TC.CD3+TM、CD8+TM和CD45RO+TM构建的II-GIST评分的预后预测性能高于NIH风险标准(OS:AUC为0.89比0.68;RFS:AUC为0.88比0,61)46o值得一提的是，具有高H-GIST评分的NIH中、高危人群能够从伊马替尼治疗中取得生存获益46。由于II-GIST评分能反应肿瘤浸润淋巴细胞富集,因此其既可能是一个有价值GIST预后风险评估指标，也是一个有前景的伊马替尼疗效预测标志物。2.基因突变参数：作为一个基因驱动型肿瘤，基因突变对GIST患者的预后具有重要的影响。据研究统计，Krr1.1.外显子突变是G1.ST最常见的突变类型，约占65%
20、,而其他突变如KIT9外显子（约占10%）,PDGFRA（占5%10%）等占比相对较小6,47。目前，仅依据突变状态尚不能用于评估局限性GIST的恶性潜力，但是一些突变亚群，如KIT11外显子第557和558号密码子缺失的G1.ST患者其复发风险比其他患者更高48。国内一项多中心研究发现KIT外显子11纯合突变的G1.ST患者与杂合突变患者相比，术后更易复发中位无疾病生存期（disease-freesurviva1.,DFS）:72个月比148个月，P=0.015,且发生复发转移的患者对伊马替尼的反应更差,预后更差（中位PFS38个月比69个月,P0.05）49oIncorvaia等50发现，
21、携带KIT第11外显子557或558密码子缺失,或缺失且插入的患者，与携带其他密码子缺失、缺失且插入或出现其他密码子复制、插入、单核甘酸变异的患者相比，表现出更强的肿瘤生物学行为（7年RFS:50%比73.1%tb88.2%,P0.001）,而携带557和（或）558位点缺失的中危人群的预后与携带557和（或）558以外的密码子缺失的或复制/插入/SNV的高危人群相似。对于接受伊马替尼靶向治疗的患者，KIT外显子缺失和（或）突变的患者与伊马替尼辅助治疗获益时间相关51。与接受1年伊马替尼的患者相比,KIT11外显子缺失或插入-缺失突变的患者接受3年治疗时有更好的RFS（5年RFS：71.0%k
22、b41.3%,PO.OO1）;KIT11外显子缺失突变、涉及密码子557和（或）558的缺失以及导致pTrp557-1.ys558de1.的缺失与1年伊马替尼治疗组的不良RFS有关52。在Krr11外显子缺失突变的亚群中,有丝分裂数高于中位数与1年组的更差RFS有关52。Song等53根据KIT11突变的位点和类型，将经伊马替尼治疗的KIT11突变的人群分成了3个等级，结果显示，属于In级的G1.ST患者的5年DFS明显低于I级和级的患者（P=0.001）,并且发现I级患者具有良好的伊马替尼治疗反应，而In级患者可能对伊马替尼相对不敏感。另一项研究发现,KIT外显子11同源突变或KIT内含子1
23、0/外显子11交界处缺失的患者更易复发，并且携带这些突变的患者在术后伊马替尼治疗后，仍易产生耐药并最终导致疾病复发54。因此，在实际的临床诊治中，针对这部分人群的治疗措施仍需探索。这些研究也支持在常规的风险分层中考虑致病变体类型和密码子位置的重要性，并且基于基因检测结果评估患者伊马替尼治疗后的复发风险也具有一定参考意义。目前的风险评估标准尚未将基因突变状况作为评估指标纳入风险评估标准中，因此,未来仍需要结合基因突变等情况进一步优化和更新GIST风险评估标准。五、总结和展望综上所述，基于肿瘤相关的临床特征、实验室检查、影像学检查及分子病理相关特征能够良好评估G1.ST患者预后风险，通过精准的风险评估能进一步实现个体化和精准化的诊疗策略，避免治疗不足或治疗过度。但是，仍迫切需要大样本、多中心的前瞻性研究验证这些特征或模型的预测价值。另一方面，深入探索GIST恶性潜能转化相关的分子病理机制、筛选与构建新辅助治疗疗效相关的风险特征和评估模型对寻找新的治疗靶点、筛选潜在的靶向治疗获益人群及提升患者的生存预后，具有重要的价值。
