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1、2023肝癌转化治疗（全文）原发性肝癌指起源于肝脏上皮或间叶组织的恶性肿瘤,包括75%85%的肝细胞癌（肝癌）、10%15%的肝内胆管细胞癌和其他罕见类型肝脏恶性肿瘤川。据2021年资料显示，原发性肝癌在全球的发病率和死亡率分别为第6位和第4位,全球近50%的肝癌发生在中国，HBV、HCV感染是中国肝癌高发的最主要原因2-4。近30年来，随着乙型病毒性肝炎（乙肝）疫苗预防接种及新药物新方法不断涌现,HBV.HCV感染情况得到有效控制，乙肝-肝硬化-肝癌的发病率出现下降趋势。由于肝癌发病隐匿，70%80%的患者确诊时已处于中晚期，且接受根治性肝切除的患者3年肿瘤复发率高达50%以上，5年生存率仍
2、较低，因此，肝癌的总体治疗效果有待进一步提高5。近年来，对中晚期肝癌患者实施转化治疗成为提高肝癌手术切除率、降低肿瘤复发率、延长患者生存时间的重要措施，也是目前肝癌研究的热点。本文重点讨论肝癌转化治疗现状和方法的研究进展。一、转化治疗现状肝癌转化治疗是指不能行根治术但有潜在切除可能性的患者经过术前介入治疗、消融治疗、放射治疗（放疗Y化学治疗（化疗Y靶向治疗及免疫治疗等方法，降低临床分期，改善肝功能评分，降期行根治性手术的方法。转化治疗将不可手术根治的肝癌患者变为可行手术治疗，使肝癌的手术适应证显著扩大，提高了患者的5年生存率。对于转化治疗，肝癌患者的术前评估尤为重要，目前临床常用的评估方法包括
3、超声造影、增强CTxMRI等成像技术,结合肝功能检测、ICGR1.5及AFP等肿瘤标志物进行综合判定。评估指标包括肝癌大小、数目、位置、血管侵犯、静脉癌栓、转移情况、肝储备功能和体力状态评分等。根据中国肝癌分期标准6,早期肝癌（Ia和Ib期）的治疗以肝切除和肝移植为主，且疗效较好；中晚期肝癌的治疗方案根据患者病情，治疗方案可以是单一方法治疗或多种技术联合，尤其对于Ib和V1.期患者，以综合治疗为主的个体化治疗是保证其生活质量的主要治疗措施。对于不能手术根治但具有潜在手术切除可能性的Ha、b和IIIa期患者，降期转化治疗是目前临床研究的重要方向，特别是中晚期肝癌患者常存在剩余肝体积（F1.R）不
4、足、肝功能储备差、合并门静脉癌栓等情况，如何通过合适的转化治疗方法进行降期转化，并适时行个体化的手术治疗，是外科医师需要思考的问题。肝癌转化治疗后，根据患者的病情，可选择的手术方式有解剖性肝切除、非解剖性肝切除，以及开腹肝切除、腹腔镜肝切除、机器人辅助肝切除、肝移植术等。肝癌的手术治疗不论是肝切除还是肝移植，外科医师追求的目标均是手术的安全性、彻底性，注重术后少并发症和低肿瘤复发率。1.au等7研究发现,中晚期肝癌成功转化并行手术治疗患者的5年生存率与早中期肝癌切除术后患者相近（24.9%57%比30%60%因此,转化治疗越来越受到重视，也成为肝胆外科和肝移植科医师为之努力的重要方向。随着肝移
5、植技术和精准肝切除技术的快速发展，传统的开腹肝切除手术已无禁区，各种复杂、高难度的肝切除手术基本都能成功完成。腹腔镜肝切除术已有30年历史，其适应证也从良性肝疾病拓展到肝癌，切除范围亦由局部不规则切除逐步扩大到半肝切除，甚至可行肝移植供肝获取。随着腹腔镜肝切除技术的不断提高和机器人辅助手术的推广应用，越来越多的肝脏外科医师尝试对复杂肝癌行腹腔镜下切除或机器人肝切除。研究显示微创治疗的安全性高，术中出血量少，术后并发症低，远期疗效与开腹手术相当8。随着加速康复外科在肝脏外科手术中的广泛应用，微创理念不断丰富，同时，微创技术和新设备突飞猛进的发展，使肝癌的定位识别和肝脏分段判定的实时可视化技术IC
6、G荧光成像应运而生，出现了数字智能化微创联合ICG荧光导航解剖性、功能性、根治性肝切除术。ICG荧光显像导航技术具有微创化、可视化和精准化的显著优势，因此，国内外对初发和复发性肝癌患者应用该项技术开展了较多临床研究，均显示出较好的临床效果9-10。关于肝癌肝移植的标准，全球目前仍以米兰标准为主，同时被认可的还有加利福尼亚大学旧金山分校(UCSF)标准。但在我国的肝移植手术中，肝癌肝移植占半数以上，因此，结合我国国情，国内专家制定了相对更加实用的杭州标准和复旦标准。对于肝癌肝移植，如何降低术后肿瘤早期复发一直是具有挑战性的难题。汪国营11针对国际肝移植协会第25届年会中的肝癌肝移植专题，从中晚期
7、肝癌如何降期转化和桥接治疗、肝移植术后肝癌复发的预测模型、个体化免疫抑制方案、肝移植术后肝癌复发的防治等方面进行了分析和总结，对于超标准的中期肝癌，通过降期治疗后可接受肝移植；对于等待肝移植时间较长的肝癌患者，推荐桥接治疗；对于等待时间不长以及直径2cm的小肝癌患者，建议随访观察；哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mamma1.iantargetofrapamycin,mTOR)抑制剂的低免疫抑制方案可能延缓肿瘤复发；以PD-1单抗为代表的免疫检查点抑制剂在肝移植患者中的应用，其安全性和有效性需进一步探索。二、转化治疗方法1.介入治疗：介入治疗是目前肝癌最常见的非外科治疗方法之一，也是最常见的转化治疗方
8、式,主要包括肝动脉灌注化疗(hepaticarteryinfusionchemotherapy,HAIC)和TACEoHAIC对合并门静脉癌栓的肝癌疗效明显，是肝癌转化治疗的主要方案，可有效控制肝癌进展，为肝切除术及移植术争取机会12-13。有研究在中晚期肝癌患者中采用FO1.FOX(奥沙利粕+亚叶酸钙+5-氟尿嘴咤)方案行HAIC,具有较高的转化切除率和较好的安全性，且操作简单，易于普及口4。Zhang等15对831例不可切除肝癌患者实施TACE,其中82例转化治疗成功,43例接受肝切除术，治疗后手术组的生存率显著高于未手术组。有研究表明，超米兰标准的肝癌患者行TACE治疗，75%可成功转化
9、并接受肝移植，术后5年生存率与符合肝移植标准的肝癌患者差异无统计学意义16oHe等口7对79例不可切除肝癌患者进行前瞻性临床研究，比较改良FO1.FOX方案的HAIC组与TACE组的疗效，结果显示HAIC组客观缓解率、疾病控制率和可切除肝癌病例数均高于TACE组。一项前瞻性多中心II期临床研究亦证实，HAIC具有较高的转化切除率口8o一项回顾性研究结果显示，TACE联合索拉非尼可使14.8%的中晚期肝癌患者获得降期手术机会19o我们的经验是，对于中期肝癌采用国产载药微球进行TACE治疗，术后3个月客观缓解率达76%,疾病控制率达88%,结果与国内几项使用国产载药微球临床研究结果相似而将索拉非尼
10、联合国产载药微球TACE治疗,其效果优于单用载药微球TACE治疗，能为中期肝癌患者提供更好的转化治疗方案。HAIC和TACE作为肝癌降期转化治疗的重要手段，能有效缩小肿瘤，使患者获得手术治疗机会，从而显著延长其生存时间。2.消融治疗：消融治疗是肝癌常见的局部治疗方式之一。目前，最常用的消融治疗包括射频消融(RFA而微波消融(microwaveab1.ationzMWAMWA升温快，热沉效应小，可用于邻近肝内动静脉血管的肝癌治疗。研究显示,RFA和MWA对患者的总体生存率差异无统计学意义20。冷冻消融应用的证据等级低于热消融，但也具备较好的应用潜力。激光消融范围控制更精确，疗效不亚于RFA,但因
11、其消融范围较小，暂未作为临床常规使用21。超声和CT是消融治疗重要的导航技术。与CT相比，超声技术以其实时显像、精确引导、操作简便、移动便捷、费用低廉、无创伤等优势在肝癌热消融治疗术前规划、术中导航、术后评估及长期随访中表现更加微创、精准、安全、有效，尤其随着超声与影像融合技术的进步以及功能影像技术的发展超声引导下的热消融治疗更加有效22。成剑等23研究发现,MWA肝实质分隔联合门静脉栓塞(porta1.veinembo1.ization,PVE)能使F1.R在短期内迅速增生，从而使F1.R不足的肝癌患者获得根治性手术切除机会。对于合并门静脉高压症的肝癌患者，局部消融治疗可显著延长其生存时间，
12、并在稳定门静脉压力、保护肝功能、减少并发症、提高转化成功率等方面具有积极作用。我们的经验是对于多发肝癌患者,在等待肝移植前可用MWA联合手术或TACE等进行治疗，可有效控制病情进展，为患者等到合适的供肝提供保障。近几年，消融治疗在转化治疗中的临床研究增多，尤其是在多维度的联合治疗中，其效果显著。3.放疗：放疗是肝癌患者转化治疗和等待肝移植期间一种有效的过渡治疗方法。放疗分为外放疗（立体定向放疗、三维适形放疗、调强放疗）和内放疗（放射性粒子植入外放疗是采用Y-射线多源旋转聚焦原理或采用X-射线多野聚集原理，使肝癌病灶受到高剂量照射，而周围正常组织受到低剂量照射。内放疗是将放射性核素经管道或针道植
13、入肿瘤内部，利用核素衰变过程中释放的射线使组织细胞内的脱氧核糖核酸损伤，最终导致肿瘤细胞死亡24。由于肝癌患者受肿瘤大小、肝功能状态、血小板数量、部分肿瘤组织靠近胃肠道、膈肌运动等影响，外放疗技术在治疗肝癌上仍有一定的局限性，需严格把控其适应证。内放疗由于高疗效和低副作用的特点较早被广泛接受和采用,刘允怡等25在2011年就报道了忆90微球选择性内放射栓塞治疗肝癌。随后国内外相继开展了大量的相关基础和临床研究发现，钻90微球进行内放射治疗可显著缓解肝癌患者的病情，使肝癌降期降级26-27。近几年，随着放疗设备和技术的不断更新和进步,放疗在肝癌患者的转化和过渡治疗中的地位不断提升，尤其是放疗联合
14、其他局部或全身治疗的方案正在进行大量的临床试验，期待有良好的研究结果，为肝癌患者带来更多的福音。4.F1.R增生转化治疗：除了降期治疗外，尚有F1.R不足的转化治疗。我国就诊的无法接受根治手术的肝癌患者占70%80%,其中约30%是因为F1.R不足所致,因此，解决F1.R不足是外科医师面临的难题。PVE是指栓塞将被切除肝叶的门静脉，让非肿瘤肝叶增生，使原先不能直接手术切除的肝癌患者获得手术切除的机会。1986年Kinoshita首次在肝癌切除术前进行PVE,因其能扩大手术适应证，增加手术安全性，减少术后并发症而在临床得到推广，在日本和欧美部分临床中心已成为常用技术28。TACE联合选择性门静脉
15、栓塞se1.ectiveporta1.veinembo1.izationZSPVE)在肝癌转化治疗中应用可最大限度保留肝体积，改善肝功能，有利于提高患者的存活率。赵文超等29回顾性分析17例TACE联合SPVE治疗大肝癌患者，其中病情完全缓解3例，部分缓解7例，最终11例接受手术评估，8例接受手术切除，中位生存时间27个月，提示对于F1.R不足的大肝癌患者，术前TACE联合SPVE对控制肿瘤进展、促进残肝增生、提高手术切除率及改善预后均具有较高的价值。2007年，德国HansSch1.itt治疗1例高位胆管癌患者时，由于患者左半肝F1.R太小，术中仅行左肝管-空肠吻合，同时行原位肝离断，并结扎
16、门静脉右支，后期又行扩大右半肝切除术，这是第一例A1.PPSo2011年第9届欧非肝胆胰会议时，德国Baumgart用海报的形式报道了3例患者行A1.PPS的疗效。随后，较大宗的病例报道相继涌现，2013年周俭教授施行了亚洲首例A1.PPS30oA1.PPS是目前通过外科手术来实现中晚期肝癌转化治疗的一种备选方案，A1.PPS可在短期内诱导剩余肝脏显著增生，肿瘤根治切除率高达90%-100%,显著改善患者的生存期。A1.PPS作为21世纪肝脏外科的重要创新手术方式近年来虽然争议不断,但进展显著，手术安全性等问题已得到较大改善31。A1.PPS等待肝脏增生的时间较SPVE短，且肝脏增生幅度大，但
17、其最突出的问题是创伤大，短时间内两次手术，患者术后并发症高达30%50%,围手术期死亡率居高不下，虽然针对A1.PPS术式进行了大量改进，但目前A1.PPS在肝癌转化治疗中的应用仍未被指南和专家共识所推荐。5.靶向和免疫治疗：近年来，随着靶向治疗和免疫治疗的快速发展，针对中晚期肝癌患者系统治疗的研究取得了显著进展。靶向治疗、免疫治疗、局部治疗、全身化疗等多模式多维度的联合方案治疗明显改善部分晚期肝癌患者的预后。一项研究发现，单药索拉非尼或免疫检查点抑制剂的总体缓解率15%,但两者联合能提高肝癌患者的总体缓解率达30%-40%,仑伐替尼联合帕博利珠单抗、阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗可提高肝癌患者总
18、体缓解率接近50%,这意味着更高的降期转化成功率32。张雯雯等33登记注册了大血管侵犯的肝癌患者接受PD-1抗体联合仑伐替尼治疗的前瞻性临床试验，共完成33例患者评估，结果显示治疗后整体客观缓解率达45.5%,疾病控制率达81.8%,基于影像学评估的转化成功率为42.4%,实际手术率为30.3%o目前，关于靶向药物和生物免疫治疗在肝癌转化治疗中的研究正在积极推进，新的联合治疗方案有望尽快在临床应用，为中晚期肝癌患者的转化治疗提供更多优选方案。三、术后系统治疗肝癌的手术切除和肝移植是早期肝癌的首选治疗方案，但中晚期肝癌患者在转化治疗后，部分也获得了根治性手术切除和移植机会，转化治疗患者的生活质量
19、和生存时间显著优于未接受转化治疗的患者。对于中晚期肝癌，手术治疗后如何降低肿瘤复发一直是临床医师关注的热点问题，如术后乙肝患者的抗病毒保肝治疗、术后序贯介入治疗、根据病理检查和基因检测结果的靶向和生物免疫治疗、中医药治疗、营养对症支持治疗等34-38。如何将多种治疗方案进行最佳联合搭配，对MDT团队的建立和持续工作提出了新的要求39。肝切除术和肝移植后，根据术前转化治疗策略及治疗效果，以及术后病理结果和复发高危因素，给予术后系统治疗预防肿瘤复发非常重要。目前,术后系统治疗已取得新的进展，在局部治疗基础上，靶向治疗成为肝癌系统治疗的重要内容，除应用成熟的索拉非尼外，仑伐替尼、瑞戈非尼、阿帕替尼、
20、卡瑞利珠单抗、卡博替尼、雷莫芦单抗及阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗相继获批用于肝癌的靶向治疗，这将有效改善肝癌患者的生活质量和生存时间。与此同时，免疫治疗在中晚期肝癌的系统治疗中也取得重要进展，更多的免疫检查点抑制剂单药或联合抗血管生成靶向药物术后辅助治疗高危复发肝癌或围手术期肝癌的研究正在积极探索，这些研究将为肝癌系统治疗提供更加丰富的循证医学证据。四、问题与展望随着医学科技的进步，肝癌的转化治疗得到了长足发展，系统与局部治疗的多维度联合、多模式序贯治疗显示出了良好的肝癌转化治疗成功率，然而，由于转化治疗研究相对较少，诸多问题有待继续深入探索。对于中晚期肝癌患者评估，转化治疗指征、治疗方式、转化
21、成功标准均存在争议，不同患者选择何种方式进行局部治疗或多种方式联合进行多模式序贯转化治疗尚无定论，且转化治疗的手术时机把握和安全性管理也需要进一步研究。转化治疗后，肝癌的根治性手术切除和肝移植仍占据主导地位，但外科医师团队仍面临各种挑战。中晚期肝癌的系统治疗要求临床医师必须以全局观和整体思维，将多维度联合和多模式序贯的理念高度融入患者全程管理治疗中来，力求实现高度个体化和精准化治疗。MDT多学科团队模式指导下的肝癌转化治疗、手术治疗、系统治疗是成功救治肝癌患者的重要保障，将接受治疗的肝癌患者纳入规范化管理，选择最合理的个体化治疗方案，提高治疗效果，管控治疗风险，以达到延长患者生存时间，提高患者生活质量的最终目的。
