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1、2022抗中性粒细胞胞质抗体相关血管炎诊疗规范(全文)摘要抗中性粒细胞胞质抗体(ANCA)相关血管炎(AAV)是一组以血清中能检测到ANCA为最突出特点的系统性小血管炎。经典AAV包括肉芽肿性多血管炎、显微镜下多血管炎和嗜酸性肉芽肿性多血管炎。我国AAV的规范化诊断与治疗依然欠缺，中华医学会风湿病学分会在借鉴国内外诊治经验和指南的基础上，制定了本规范，旨在规范AAV的诊断与疾病活动度评估，对患者的治疗策略予以建议。抗中性粒细胞胞质抗体(anti-neutrophilcytoplasmicantibodyzANCA)相关血管炎(ANCAassociatedvasculitis,AAV)是一组以血
2、清中能检测到ANCA为最突出特点的系统性小血管炎，主要累及小血管(小动脉、微小动脉、微小静脉和毛细血管)，但亦可有中等大小动脉受累，是临床最常见的一类系统性小血管炎。经典的AAV包括肉芽肿性多血管炎(granulomatosiswithpolyangitis,GPA)、显微镜下多血管炎(microscopicpolyangitis,MPA)和嗜酸性肉芽肿性多血管炎(eosinophilicgranulomatosiswithpolyangitis,EGPA)1o虽然GPA、MPA、EGPA均称为AAV,但这三种AAV在临床表现和发病机制上存在一定差异,其中GPA和MPA在发病机制、临床表现和治
3、疗的相似度较高，与EGPA存在一定差别。GPA发病率为每年0.4/10万人，任何年龄均可发病，30-50岁多见，男：女为1.6:1;MPA平均发病年龄为50岁，男：女为1.8:1;EGPA较少见，可发生于任何年龄，平均发病年龄为44岁，男：女为1.3:Io目前我国AAV的规范化诊断和治疗尚不完善。中华医学会风湿病学分会在借鉴国内外诊治经验和指南的基础上制定了本规范，旨在规范AAV的诊断，对患者的治疗策略给予建议，以减少不可逆损伤的发生，改善患者预后。一、临床表现(一)AAV患者的共同临床表现1 .全身表现：多数AAV患者有全身症状，如发热、乏力、食欲减退和体重下降等。30%80%的AAV患者出
4、现关节肿痛，肌痛亦是AAV患者常见的症状。2 .皮肤、黏膜：皮肤、黏膜是AAV最常受累的器官之一，30%60%的GPA患者、40%70%的MPA患者和51%67%的EGPA患者均会出现皮肤、黏膜病变。主要表现为口腔溃疡、皮疹、紫瘢、网状青斑、皮肤梗死、溃疡和坏疽，多发指端溃疡常见。3 .眼：30%60%的GPA患者、10%30%的MPA患者出现眼部病变，但仅有不足10%的EGPA患者发生眼部受累。眼部病变常见的表现有结膜炎、眼睑炎、角膜炎、巩膜炎、虹膜炎，一些患者出现明显的突眼；眼底检查可见视网膜渗出、出血、血管炎表现和血栓形成，少数患者可出现复视、视力下降。4 .耳、鼻、喉：耳、鼻、喉是AA
5、V的常见受累部位。80%90%的GPA患者、20%30%的MPA患者和近53%70%的EGPA患者出现耳、鼻、喉病变。耳部受累以中耳炎、神经感应性或传导性耳聋最常见；耳软骨受累可出现耳廓红、肿、热、痛；鼻塞、脓血涕、脓血鼻痂、嗅觉减退或丧失是常见的鼻和副鼻窦炎症表现；鼻息肉是EGPA患者常见的鼻部受累表现；鼻软骨受累可导致鞍鼻；喉软骨和气管软骨受累可出现声嘶、喘鸣、呼吸困难。5 .呼吸系统：呼吸系统是AAV最常累及的脏器之一。呼吸道受累常见的表现为持续咳嗽、咳痰、喘鸣，严重者出现咯血、呼吸困难；支气管哮喘是EGPA患者最早出现的呼吸道表现，可出现于其他表现之前数年。肺部病变在影像学上可表现为浸
6、润影、多发结节、空洞形成和间质病变。6 .神经系统：AAV较常累及神经系统，以周围神经受累多见，10%50%的GPA患者、20%57%的MPA患舒口42%84%的EGPA患者出现周围神经病变。多发性单神经炎是最常见的周围神经病变，患者可出现手足发麻、垂腕、垂足，严重影响患者的活动能力与生活质量，亦是疾病严重的表现之一。少数患者亦可出现周围感觉神经病变，表现为感觉异常。中枢神经系统受累可表现为意识模糊、抽搐、卒中及脑脊髓炎等。7 .肾脏:肾脏是AAV最常受累的脏器之一；肾脏受累的常见表现为血尿、蛋白尿、水肿、高血压，以血尿最突出；肾功能损害严重者血肌酊升高，部分患者出现急进性肾衰竭。8 .心脏:
7、AAV患者的心脏受累虽然并非常见,但与患者的预后密切相关。5%15%的GPA患者、10%20%的MPA患者出现心脏受累而22%49%的EGPA患者出现心脏病变。心脏受累可表现为心包炎、心包积液、心肌病变、心脏瓣膜关闭不全；一些患者可出现冠脉受累，表现为心绞痛、心肌梗死。9 .腹部：虽然AAV患者腹部受累较少见,仅见于10%30%的患者，但其为预后不良的重要因素。腹部受累表现为腹痛、腹泻、便血、肠穿孔、肠梗阻和腹膜炎，少数患者亦可出现急性胰腺炎。（二）三种AAV的特点除上述AAV的共同临床特点外三种不同的AAV亦具有各自不同的特点：1. GPA:早期病变有时只局限于上呼吸道某一部位，常易误诊。在
8、三种AAV中，GPA最常出现耳鼻喉、上呼吸道和肺部受累，超过70%的患者以上呼吸道受累起病；GPA患者的耳、鼻、喉受累表现突出，常出现脓血涕、脓血痂、鼻塞、鼻咽部溃疡、鼻咽部骨和软骨破坏引起鼻中隔或软腭穿孔，甚至出现鞍鼻畸形；气管受累常导致气管狭窄；肺部病变见于70%80%的患者，出现咳嗽、咳痰、咯血、胸痛和呼吸困难，X线胸片可见中下肺野结节和浸润、空洞，结节与空洞通常为多发，亦可见胸腔积液；50%80%的患者在病程中出现不同程度的肾脏病变，重者可出现进行性肾小球肾炎导致肾衰竭。5%10%的GPA患者，病变仅局限于眼、耳鼻喉和上呼吸道称为局限性GPA。超过70%的GPA患者ANCA阳性，70%
9、90%为蛋白酶3(PR3)-ANCA阳性，少数患者为髓过氧化物酶(MPO)-ANCA阳性。2. MPA:肾脏是MPA最常受累的脏器，几乎见于所有患者，部分患者以急进性肾小球肾炎起病，肾脏受累的临床表现为镜下血尿和红细胞管型尿、蛋白尿，未经治疗者病情可急剧恶化，出现肾功能不全；约50%的患者肺部受累，胸部X线片或CT常见表现为浸润影、间质病变、小结节和气道改变等；57%的患者有神经系统受累，以周围神经系统受累为主，中枢神经系统受累相对少见；耳、鼻、喉受累较少。80%以上的MPA患者ANCA阳性，大部分为核周型ANCA(P-ANCA)阳性和MPO-ANCA阳性，少部分为胞质型ANCA(C-ANCA
10、)阳性。3. EGPA:以过敏性支气管哮喘、外周血嗜酸性粒细胞增多、发热和肺部浸润影为特征，既往称为变应性肉芽肿血管炎、Churg-Strauss综合征，其病理特点是坏死性小血管炎，组织中有嗜酸性粒细胞浸润和肉芽肿形成。一般分为三个阶段，第一阶段为支气管哮喘，临床表现同支气管哮喘；第二阶段为嗜酸性粒细胞组织浸润阶段，临床上可以无症状；第三阶段为肉芽肿性血管炎阶段，并出现相应的症状。约51%的患者出现皮肤病变，包括紫瘢和皮下结节等。上呼吸道受累以过敏性鼻炎、鼻息肉、鼻塞最多见,61%的患者可出现过敏性鼻炎和鼻窦炎；亦可出现听力下降和耳聋；肺部表现是EGPA最突出的临床表现，包括支气管哮喘发作和多
11、变的肺部浸润影；多发性单神经炎是EGPA第二位的最常见的表现，可见于高达72%的患者；约14%的患者出现心脏受累，冠状动脉受累虽不常见，却占死亡原因的50%以上；EGPA的肾脏病变相对于GPA和MPA较为少见，且通常程度较轻。约1/3的EGPA患者ANCA阳性，多为p-ANCAo二、实验室检查1 .一般实验室检查：贫血、白细胞和血小板计数升高是全身炎症反应的常见表现；有肾脏受累者可出现血尿、红细胞和红细胞管型与蛋白尿；肾功能损害者血肌酊可升高；病变活动期可出现红细胞沉降率、C反应蛋白升高，一些患者血清免疫球蛋白升高,少数患者可出现血IgG4升高。EGPA患者最突出的是外周血嗜酸性粒细胞增多，部
12、分患者血清IgE升高。2 .自身抗体：ANCA是AAV患者血清中最常见的自身抗体，是诊断AAV的重要依据。ANCA的检测方法包括间接免疫荧光法（F1酶联免疫吸附法（ELISA）等。按其荧光图谱可分为c-ANCAsp-ANCA和非典型型ANCA（x-ANCAC-ANCA的主要抗原为中性粒细胞的PR3,是GPA相对特异性诊断抗体，其诊断GPA的特异度达95%,阳性率为85%o除GPA外，一些MPA或EGPA患者亦可出现C-ANCA阳性。p-ANCA的主要抗原为MPO、乳铁蛋白、溶菌酶、-葡萄糖苜酸酶等，对AAV特异性较高的是针对MPO抗原产生的抗体，最常见于MPA,但亦可见于少数GPA和EGPA患
13、者；X-ANCA的抗原成分目前尚不清楚，在间接免疫荧光上与p-ANCA难以区分，主要见于非AAV疾病，如溃疡性结肠炎、克罗恩病和原发性硬化性胆管炎等。由于多种抗原成分均可产生ANCA,因此在临床上需结合间接免疫荧光法检测到的核型与ELISA检测到的针对特异性靶抗原的ANCA抗体进行综合判断。需要强调的是，不能单纯根据ANCA检测结果诊断AAV或否定AAV的诊断。三、影像学检查影像学在AAV的诊断与病情监测中起重要作用。鼻窦受累时可出现鼻黏膜增厚、鼻窦炎症状和乳突炎的表现，一些患者出现鼻窦骨破坏，此时需与鼻窦恶性疾病鉴别。肺部受累可表现为胸腔积液、肺浸润影、结节和空洞，空洞多为厚壁空洞。EGPA
14、患者最常见的是肺部浸润影，可为一过性且部位多变。肺间质病变是MPA患者最常见的肺部病变。气道受累者可出现气道黏膜与管壁增厚、气道狭窄、气道软骨破坏和气管环结构消失、气管塌陷。四、病理AAV的主要病理改变为小血管壁的炎症与坏死，表现为包括中性粒细胞、淋巴细胞、巨噬细胞等各种炎性细胞浸润及血管壁的纤维素样坏死，血管壁的纤维素样坏死是血管炎的特征性病理改变，是确诊AAV的金标准。发生炎症反应的血管壁会出现胶原沉积、纤维化，造成血管壁增厚、管腔狭窄，可继发血栓形成。除EGPA外，血管壁嗜酸性粒细胞浸润很少见。血管壁的炎症还会造成管壁弹力纤维和平滑肌受损，形成动脉瘤和血管扩张。在血管壁浸润的炎性细胞亦形
15、成巨细胞及由不同炎性细胞组成的肉芽肿,如见于GPA患者的淋巴细胞性肉芽肿和EGPA的嗜酸性粒细胞性肉芽肿。在一例血管炎患者中，可存在一种以上的血管病理改变，即使在同一受累的血管，其病变亦可呈节段性。五、疾病评估对病情的准确评估是决定治疗策略的基础与重要依据，因此对AAV患者的每一次随访，均应采用目前国际上普遍采用的伯明翰血管炎疾病活动度评分(Birminghamvasculitisactivityscore,BVAS)对疾病的活动性进行评估2;在AAV的长期管理中，亦需对疾病造成的脏器损害进行评估，目前普遍采用的是血管炎损伤指数(vasculitisdamageindex,VDI)对器官的损伤
16、进行评估，区分疾病活动与疾病造成的脏器损伤在制定治疗方案时至关重要3o六、诊断和鉴别诊断近20年来对AAV的认识已有了很大进步，随着ANCA的出现，对AAV的诊断水平有了大幅提高。尽管近几年来国际上不断提出新的AAV分类标准，但均为草案，尚未正式公布。目前仍沿用1990年美国风湿病学会(ACR)有关GPA和EGPA的分类标准对患者作出诊断。1. 1990年ACR制定的GPA分类标准4:(1)鼻或口腔炎症：痛或无痛性口腔溃疡、脓性或血性鼻分泌物；(2)胸部X线片异常：胸片示结节、固定浸润灶或空洞；(3)尿沉渣异常：镜下血尿(5个红细胞/高倍)或红细胞管型；(4)病理：动脉壁、动脉周围或血管外部区
17、域有肉芽肿性炎症。上述4项符合2项即可诊断GPA。2. 1990年ACR制定的EGPA分类标准5:(1)支气管哮喘；(2)外周血嗜酸性粒细胞增多，10%；(3)单发或多发性神经病变；(4)游走性或一过性肺浸润；(5)鼻窦病变；(6)血管外嗜酸性粒细胞浸润。符合上述4项或4项以上者可诊断EGPA。应注意与结节性多动脉炎、白细胞破碎性血管炎、GPA.慢性嗜酸性粒细胞性肺炎等鉴别。3. 虽然早在1948年即有了MPA一词但在1995年之后才将MPA从结节性多动脉炎中分离出来，成为一个独立疾病，因此迄今为止尚无MPA的分类标准。目前MPA的诊断采用的是排除性诊断:(1)如果患者的临床表现和组织病理学改
18、变符合系统性小血管炎,但无GPA的特征性改变，且不符合EGPA分类标准者；或(2)临床表现符合系统性小血管炎，无病理学证据，无GPA的特征性临床表现,且不符合EGPA的分类标准，但肾脏活检符合肾脏血管炎表现(包括局限于肾脏的血管炎)且血清PR3-ANCA或MPO-ANCA阳性者可考虑临床诊断MPAoAAV需要与感染、血栓栓塞性疾病以及其他系统性结缔组织病等多种疾病相鉴别，尤其需要警惕恶性fl中瘤会模拟AAV的临床表现。AAV诊断与鉴别诊断流程6见图LGPA其陀汨标：虔示肉芽广彩小虹号望道Kl下号顿的症状(必须辩除史英能等因弓Iig):(1)上E吸道：今血性鼻涕如l个月，Sj鼻浸号:g鼻烫嵬中国
19、火或乳死ft3个月：维目垸立火正蒯：声门下铁容；身形，W而住房更朝.(2)TiWifi:2国足的死部浸河结书后圆距1个月：支气管供备3写咨关3监合一IEHJ支持GPAff)诊航S1QSMS：(1)与红圆造型相关的皿艮或忌Qie彩i1您310%：K(2)SSJfl：21g*ilS*-图1抗中性粒细胞胞质抗体相关血管炎(AAV)的诊断与鉴别诊断七、治疗一般来讲AAV是进展性的，未及时治疗将引起不可逆的脏器损害，很少有自发缓解。因此AAV的治疗原则为快速明确诊断、快速开始诱导治疗、早期诱导缓解以防止造成器官的不可逆损害。AAV的治疗分为诱导缓解与维持缓解两个阶段70在诱导缓解治疗期间应尽快使疾病达到
20、缓解，以防止造成器官的不可逆损害；维持阶段的治疗是使疾病持续处于缓解状态,减少疾病复发，最终治疗目标是停药缓解。在整个治疗过程中要防止药物的毒性。1 .诱导缓解治疗：诱导缓解治疗的药物是糖皮质激素（以下简称激素）联合免疫抑制剂8,9,100激素是AAV诱导缓解的一线治疗药物，诱导缓解治疗通常需足量激素联合免疫抑制剂。激素的起始剂量为泼尼松1mgkg-ld-l或等效剂量,最大剂量为泼尼松80mg/d或等效剂量；重症患者需甲泼尼龙500l000mg静脉输液，每日1次，连续3do最常用于诱导缓解治疗的免疫制剂为环磷酰胺，通常使用方法为环磷酰胺1000mg静脉输液，每2周1次，3次后改为每34周1次，
21、持续36个月；亦可采用口服环磷酰胺2mgkg-ld-l,最大剂量为200mgdo有研究显示，环磷酰胺静脉输液与口服比，更能实现诱导缓解，且累积剂量更少，不良反应更少。以B细胞为靶向的单克隆抗体利妥昔单抗在AAV诱导缓解中的疗效与环磷酰胺相比无显著差异，对复发的AAV,利妥昔单抗的诱导缓解率高于环磷酰胺11L利妥昔单抗的治疗剂量为每周375mgm2（体表面积），连续4周，或IOOOmg,每2周1次，共2次，两种使用方法的疗效相似120对无重要脏器损害的AAV患者，可使用足量激素联合甲氨蝶岭（10-15mg周）或霉酚酸酯（最大剂量2g/d）进行诱导缓解，如不伴有骨破坏的鼻和副鼻窦疾病、鼻软骨塌陷或
22、嗅觉丧失或耳聋、骨骼肌受累、不伴有溃疡的皮肤病变以及不伴有空洞的肺部结节、肺部浸润影但不伴有咯血者。2 .疾病复发的治疗：AAV最大的临床特点是极易复发，因此如何减少疾病复发是AAV治疗中的最大挑战。对出现重要脏器损害的重症复发，需按照新发疾病进行治疗，即使用足量激素联合环磷酰胺或利妥昔单抗治疗90轻症复发可通过增加激素剂量来重新诱导疾病缓解。对复发频繁的轻症复发患者，需加强或调整免疫抑制剂的使用。3 .血浆置换：无论是新发抑或复发的AAV患者，对因急进性肾小球肾炎导致的血肌酊水平500mmol/L（5.7mg/dl）或需进行透析治疗者，需行血浆置换治疗。严重的肺泡出血亦是血浆置换的指征。4
23、.维持缓解治疗：经诱导缓解治疗病情稳定后，患者进入维持治疗阶段。维持缓解治疗主要为小剂量激素联合一种免疫抑制剂治疗，如硫喋瞟聆、甲氨蝶岭、霉酚酸脂、钙调蛋白酶抑制剂等。一般来讲，硫嘤瞟吟为维持治疗的首选药物，常用剂量为2mgkg-ld-lo对病情重或难治的患者,可以使用环磷酰胺维持缓解治疗。近年来大量临床研究显示，利妥昔单抗既可用于诱导缓解治疗，亦可用于维持缓解治疗，尤其对复发或难治的AAV维持缓解疗效好,已成为AAV诱导缓解和维持缓解治疗的重要药物。维持治疗阶段利妥昔治疗剂量为500mg,每6个月1次，亦可根据患者外周血B细胞计数和免疫球蛋白水平进行治疗12,13L有限的研究显示,来氟米特(
24、2030mg/d)亦可作为二线维持缓解的治疗药物。此外有研究显示，复方磺胺甲基异嗯嘤(复方新诺明)可减少GPA的复发，对无禁忌的患者,建议使用。5 .难治性AAV的治疗：对不能达到诱导缓解的难治性AAV患者，如环磷酰胺治疗不能达到诱导缓解的患者可更换为利妥昔单抗进行诱导缓解治疗；对利妥昔单抗治疗不能达到诱导缓解的患者，可更换为环磷酰胺进行诱导缓解治疗。6 .EGPA的治疗虽然EGPA的治疗原则大体同GPA和MPA但由于EGPA的大规模临床研究较少，因此支持相关治疗的证据较少。近年来有研究发现，白细胞介素(IL)-5在EGPA的发病中起重要作用。已有高质量临床研究证实,人源化IL-5单克隆抗体美
25、泊利单抗(mepolizumab)可有效治疗EGPA,降低EGPA复发率，减少激素用量,对难治性EGPA可考虑使用14,15L7 .疾病监测与随诊：如果患者的疾病持续处于缓解状态，则可考虑减停药物。首先减停激素或使用最小有效剂量的激素维持病情稳定，或逐渐减停免疫抑制剂，最终达到停用激素和免疫抑制剂的目标。由于AAV非常容易复发，其中PR3-ANCA阳性AAV患者的复发率明显高于MPO-ANCA阳性患者，因此对AAV患者在病情稳定后至少需要维持治疗2年以上，对PR3-ANCA阳性的AAV患者，需更长时间地维持治疗。对减停药物的患者，亦应密切监测，以防疾病复发。八、预后如果未经治疗，AAV的预后较
26、差，平均存活时间仅6个月。免疫抑制剂的治疗使AAV的预后大为改观，尤其是激素联合免疫抑制剂治疗大幅改善了AAV患者的预后。AAV患者的预后取决于受累脏器与严重程度，尤其是肾脏和肺脏病变的严重程度。目前采用的是更新的5因子评分对AAV的预后进行预测，即年龄大于65岁、心功能不全、肾功能不全（血肌酎150molL1严重的胃肠道受累（肠穿孔、消化道出血、胰腺炎）和缺乏耳鼻喉受累，每出现一个危险因子，患者的生存率即明显下降。据文献报道,GPA的5年存活率为74%91%,MPA的5年存活率为45%76%,EGPA的5年存活率为60%97%o诊疗要点1. 经典的AAV包括GPAsMPA和EGPAe2. ANCA是AAV患者血清中最常见的自身抗体,是诊断AAV的重要依据。3. AAV的主要病理改变为小血管壁的炎症与坏死,血管壁的纤维素样坏死是血管炎的特征性病理改变，是确诊AAV的金标准。4. 目前对AAV疾病的活动性评估普遍采用BVAS对器官的损伤使用VDl进行评估。5. AAV的治疗分为诱导缓解与维持缓解两个阶段,激素联合免疫抑制剂是AAV诱导缓解的治疗药物，环磷酰胺是最常用于诱导缓解治疗的免疫制剂，硫嘤瞟畛是维持治疗的首选药物。
