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1、2022新生儿维生素K临床应用指南（全文）摘要临床应用维生素K预防维生素K缺乏性出血已成为一种常规，为进一步规范新生儿维生素K的临床应用，基于世界卫生组织指南制订手册和中国制订/修订临床诊疗指南的指导原则（2022版），形成6条针对新生儿维生素K临床应用问题推荐意见的新生儿维生素K临床应用指南，以期指导临床维生素K的使用。维生素K是激活凝血因子n、皿、IX、X以及蛋白质C和S的必需辅助因子，目前已知的主要有维生素Ki、K2、K3、K4几种形式。维生素K难以通过胎盘、胎儿肝酶不成熟自身合成维生素K功能差、母乳维生素K含量低等因素导致新生儿血清维生素K水平较低，是发生维生素K缺乏性出血的高危人群，
2、预防性给予维生素K可以明显降低维生素K缺乏性出血的发病率。自1961年美国儿科学会（AmericanAcademyofPediatrics,AAP）发布了全球第1个关于新生儿预防性应用维生素K的报告后，加拿大、澳大利亚等多个国家也相继发布了相关指南及建议。我国临床工作者往往根据工作经验选择参考不同国家的指南及建议，因制订指南的方法不同，在推荐预防性给予维生素K的方式、剂量、时间及频次上也不统一，同时缺少针对特殊新生儿群体的维生素K应用建议。为此，中华医学会儿科学分会新生儿学组2021年2月7日成立指南制订工作组，与甘肃省妇幼保健院、甘肃省儿科临床医学研究中心共同负责制订新生儿维生素K临床应用指
3、南(简称本指南)，兰州大学基础医学院循证医学中心、世界卫生组织(WorldHealthOrganization,WHO)指南实施与知识转化合作中心、甘肃省医学指南行业技术中心提供方法学支持。本指南已在国际实践指南注册平台(http:/www.guidelines-)注册，注册号：IPGRP-2021CNOO8。本指南使用人群为全国医疗机构的新生儿科医生、产科医生、儿童保健科医生、儿科医生；目标人群为新生儿。一、方法制订方法和步骤主要基于WHO2014年发布的世界卫生组织指南制订手册，参考美国医学科学院2011年提出的临床实践指南定义和中国制订/修订临床诊疗指南的指导原则(2022版)，遵循指南
4、研究与评价工具(appraisalofguidelinesforresearchandevaluation,AGREE)、中国临床实践指南评价体系(appraisalofguidelinesforresearchandevaluationinChina,AGREE-China师卫生保健实践指南的报告条目(reportingitemsforpracticeguidelinesinhealthcare,RIGHT)o二.制订过程1 .构建临床问题：临床专家和方法学专家共同基于人口、干预、比较和预后(population,intervention,comparison,outcome,PICO)原则
5、，系统检索已发表的与新生儿维生素K临床应用相关的研究，结合利益相关人员深度访谈结果，初步拟定临床问题及结局指标清单，调查中国31个省、自治区、直辖市388家医疗机构(199家三级医院、189家二级医院)的新生儿科临床一线医师，回收有效问卷454份，经由指南共识专家组采用改良德尔菲法进行投票，最终确定12个临床问题。2 .证据检索：计算机检索Medline(ViaPubMed)、EmbasexTheCochraneLibrary.WebofScience等英文数据库，中国知网、万方数据、维普、中国生物医学数据库、医脉通等中文数据库以及美国国立指南库(NationalGuidelineCleari
6、ng-house,NGC)、苏格兰校际指南网(ScottishIntercollegiateGuidelinesNetwork,SIGN)、WHO、指南国际网络(GuideIinesInternationaINetwork,GIN)、英国国家卫生与保健研究所(NationalInstituteforHealthandCareExcellence,NICE)等指南网站。检索时限从建库至2021年1月31日，限定语种为中文和英文，限制对象为人。3 .证据遴选和数据提取：纳入以新生儿维生素K临床应用相关的临床指南、系统评价、原始研究等研究证据。必要时对证据发表至检索时间超过2年的系统评价进行更新，形
7、成新的证据。逐级筛选文献，根据预先设计的资料提取表，提取纳入研究的信息。每篇文献的筛选和信息提取工作均由2人独立完成，若存在分歧，则共同讨论或咨询第三方解决。4 .证据质量评价与分级：采用系统评价方法学质量评价工具(ameasuretooltoassesssystematicreview,AMSTAR)对纳入的系统评价和Meta分析进行质量评价；采用Cochrane偏倚风险评价工具、诊断准确性研究的质量评价工具(qualityassessmentofdiagnosticaccuracystudies-2,QUADAS-2)对相应类型的临床研究进行方法学质量评价。评价过程由2人独立完成，若存在分
8、歧，则通过讨论或咨询第三方解决。采用推荐意见分级的评估、制订及评价(gradingofrecommendationsassessment,developmentandevaluation,GRADE)方法对每个临床问题的证据体质量和推荐意见强度进行分级，推荐强度分级见表Io基于临床经验的推荐意见采用GRADE分级系统的补充文件即良好实践声明(goodpracticestatement,GPS)进行评价。本指南应用GPS时，符合其应用标准为陈述清晰且可行；对于实际的医疗实践有必要；有非常明确的间接证据来证明。表1GRADE证据质贸与推荐强度分级分级体描述一证A(A)舞常有把程观察值接近其实值中(
9、B)内观挈值名中等把握：观察值有可能接近真实伤.但也看可傕差别很大低(C)灯观察值的把握有限：观察值可旋与真实值有很大差别极低(D)的观察值几乎没有把握：观察值与真实值可能方快大差别推荐强魔装(D明确显示于耐措,他利大于弊或弊大于利璃(2)樗弊不编定或无论质Q高低的讦据均显示利弊相当CpS-F非一废证据或一家于见或腔验形成的推荐注:CRADE力推荐苞见分级的评估.制订及坪价JGPS为良好实践声明5 .患者偏好和价值观：对所有临床问题制订患儿家长偏好和价值观的调查问卷，并在全国各级医院向患儿家长发放征集调查，共回收有效问卷188份，分布于首都医科大学附属北京儿童医院、西北妇女儿童医院、广东省妇幼
10、保健院、郑州大学第三附属医院、甘肃省妇幼保健院5家省级医疗机构，天水市妇幼保健院、河西学院附属张掖市人民医院2家市级医疗机构，对调查结果进行统计分析和整理，在推荐意见形成过程中予以考虑。6 .形成推荐意见：推荐意见基于检索纳入的文献，从证据质量、干预措施的利弊关系、患儿家长的偏好与价值观以及资源的可及性等多维度形成推荐意见，推荐意见分为强推荐和弱推荐。指南制定中出现文献检索难以找到证据或证据质量低无法被采纳的问题采用改良德尔菲法由指南共识专家组（临床医师27名、护师1名、患儿家长代表2名）进行投票表决，直至达成共识。7 .推荐意见的外审及批准：推荐意见达成共识并形成指南初稿后，交由指南外审专家
11、组（为未直接参与本指南制订的相关专家，临床医师4人，方法学家1人，法律顾问1人）进行评审，根据其反馈进行完善，最后提交指南指导委员会批准。8 .资金来源：甘肃省儿科临床医学研究中心提供经费支持。9 .传播及更新：指南发布后将通过专业期刊发布、学术会议介绍等方式进行传播和实施，将根据证据和相关政策的改变，每35年进行1次更新。三.新生儿维生素K临床应用问题1:是否所有的新生儿都要接受维生素K的预防？推荐意见1:推荐所有的新生儿接受维生素K的预防（IC）。新生儿出生后给予维生素K预防维生素K缺乏性出血是目前临床的常规流程，但是肌内注射可以引起疼痛，疼痛刺激可能影响新生儿神经系统发育，给予维生素K存
12、在皮疹、过敏性休克、Nicolau综合征等不良反应，部分家长拒绝预防性给予新生儿维生素K,增加了维生素K缺乏性出血的潜在风险。1项纳入5173名新生儿的CoChrane系统评价显示新生儿出生后单剂量肌内注射维生素K后可以减少出生1-7d临床出血的发生，无论口服或肌内注射维生素K均可以改善出生17d凝血相关的血液生化指标，如维生素K缺乏诱导的凝血酶原水平以及凝血酶原时间等。日本5次全国性调查（19812011年）均显示几乎所有新生儿接受维生素K的预防后，维生素K缺乏性出血的发生率下降了近4倍。2003年AAP.2018年加拿大新生儿维生素K预防指南、2010年澳大利亚新生儿服用维生素K预防婴儿维
13、生素K缺乏性出血的联合声明与建议（以下简称联合声明）及2016年欧洲儿科胃肠病学、肝病学和营养学学会均建议所有新生儿出生后接受维生素K的预防。患者偏好：84.6%的家属愿意新生儿接受维生素K的预防。问题2:出生体重1500g的新生儿维生素K如何给予？推荐意见2:推荐出生体重1500g的新生儿维生素K的给予方式为肌内注射或口服,不适宜肌内注射或家长拒绝者可选择月附IB）;推荐剂量肌内注射LOmg1次，口服2.0mg3次（GPS）;出生后尽早给予第1次（6h）,生后2、4周再次口服（GPS）o关于出生体重1500g新生儿维生素K的预防性给予方式,可查及的文献及临床实际应用形成共识的有肌内注射和口服
14、2种。1项Cochrane系统评价显示出生后单剂量（1.0mg）肌内注射维生素K对预防经典型维生素K缺乏性出血有效。肌内注射或口服（1.0mg）维生素K均可以改善新生儿出生17d凝血相关的血液生化指标。单次肌内注射与单次口服相比较，后者在出生2周和1个月时血清维生素K的水平较低；在凝血酶原时间、维生素K缺乏诱导的凝血酶原水平等凝血相关的血液生化指标方面，肌内注射与口服的效果无差异。但是这项Cochrane系统评价并未对出生体重、维生素K的给予频次和时间进一步分析。2010年澳大利亚联合声明和2018年加拿大指南中均指出肌内注射为预防维生素K缺乏性出血的首选及可靠方式，剂量1.0mg;2018年
15、加拿大指南中建议所有出生体重1500g的新生儿在出生后6h内单次肌内注射1.0mg维生素K预防维生素K缺乏性出血。2016年欧洲儿科胃肠病学、肝病学和营养学学会指出口服方式执行效果取决于医疗保健机构及家长的依从性，无法口服维生素K或母亲服用过干扰维生素K代谢药物的新生儿以及早产儿、胆汁淤积、肠道吸收受损、其他患病的新生儿均不适宜口服方式。3部指南及建议均指出口服可以作为家长拒绝肌内注射的有效替代方式，对于选择口服方式的家长，医疗机构必须要有充分的知情告知，指导家长保证足够剂量和频次的维生素K摄入。3部指南及建议均推荐口服剂量单次为2.0mg,给予时间分别为出生后第1次喂养时、24周龄和68周龄
16、时，出生时、35日龄和4周龄时，出生后第1次喂养时、46日龄和46周龄时。患者偏好：62.7%的家属接受肌内注射；68.4%的家属接受1mg剂量;76.8%的家属接受单次给予；73.5%的家属接受出生6h内给予。问题3:出生体重1500g的新生儿维生素K如何给予？推荐意见3:推荐出生体重1500g的新生儿维生素K的给予方式为肌内注射（2B）,给予剂量0.5mg1次，出生6h内（GPS）。出生体重1500g的新生儿往往需要入住新生儿重症监护病房，由于肝脏发育不成熟及肠道菌群定值延迟等因素，是维生素K缺乏性出血的高危人群。关于这类新生儿维生素K的给予，可查及的文献及临床实际应用也有肌内注射和静脉注
17、射2种形式。2018年1项Cochrane系统评价结果表明，肌内注射和静脉注射维生素K后，早产儿血清维生素K水平在生后第5天没有显著差异，第25天均明显降低，但是0.5mg高于0.2mg剂量组。2018加拿大指南建议出生体重150Og的新生儿出生6h内单次肌内注射0.5mg的维生素K,并指出静脉给药不是可接受的给药方式，现有的证据不足以常规推荐静脉注射。对于出生体重150Og的新生儿维生素K给予方式、剂量均缺乏高质量的随机对照研究，依据现有的Cochrane系统评价及指南，经指南共识专家组2轮德尔菲法达成100%共识，仍推荐单次肌内注射0.5mg,有静脉通路的新生儿建议根据病情及临床医生判断为
18、主。患者偏好：72.7%的家属接受肌内注射；81.8%的家属接受0.5mg的剂量；72.7%的家属接受单次给予；72.7%的家属接受出生6h内给予。问题4:有母源性疾病（母亲产前应用抗癫痫、抗凝血、抗结核等药物）新生儿维生素K如何给予？推荐意见4:推荐有母源性疾病（母亲产前应用抗癫痫、抗凝血、抗结核等药物新生儿出生后尽早（出生后6h）单次肌内注射1.0mg维生素K（GPS）e母亲产前应用的抗癫痫药物主要是酶诱导剂类抗癫痫药已被证明会增加新生儿维生素K缺乏的风险。已知的酶诱导剂如苯巴比妥、苯妥英和卡马西平等能诱导母体和胎儿肝脏的微粒体酶，从而促进体内维生素K的降解，导致母体和胎儿的维生素K缺乏。
19、1篇观察性研究纳入23名新生儿，表明母亲妊娠期间暴露于抗癫痫药物的新生儿脐带血凝血酶原II水平显著高于对照组。1998年美国神经学学会女性癫痫管理指南指出对于产前服用抗癫痫药物的母亲的新生儿，建议出生后尽早给予单次肌内注射LOmg维生素Ko母亲产前应用香豆素类抗凝血药物可能导致胎儿及婴儿发生危及生命的出血。香豆素类抗凝血药物很容易通过胎盘，可以抑制维生素K的循环，从而导致胎儿及新生儿维生素K缺乏。维生素K很难通过胎盘屏障，即使应用香豆素类抗凝血药物的母亲产前补充了维生素K,也不能取代新生儿出生后维生素K的给予。母亲产前应用的抗结核药物主要是利福平，其作为酶诱导剂已被证实可能导致新生儿维生素K缺
20、乏。尚无关于产前母亲应用抗癫痫、抗凝血、抗结核等药物的新生儿维生素K给予的高质量原始研究、系统评价和Meta分析。结合临床实践，本指南推荐产前母亲应用抗癫痫、抗凝血、抗结核等药物的新生儿出生后尽早（6h）单次肌内注射LOmg维生素K,并作为维生素K缺乏性出血的高危儿严密随访。患者偏好：100.0%的家属接受出生后6h内单次肌内注射1.0mg维生素Ko问题5:特殊情况（先天性胆道闭锁、胆汁淤积症、肝炎综合征、迁延性及慢性腹泻、抗菌药物应用7d）新生儿维生素K如何给予？推荐意见5:推荐特殊情况（先天性胆道闭锁、胆汁淤积症、肝炎综合征、迁延性及慢性腹泻、抗菌药物应用7d）新生儿治疗期间每周单次肌内注
21、射维生素K0.51.0mg（体重1500g者Lomg,体重1500g者0.5mg）（GPS）o维生素K缺乏是重症监护病房患者的常见并发症发生率高达25%,其中重要危险因素是长期使用抗菌药物。肠道菌群合成维生素K是人体维生素K的重要来源，长期抗菌药物治疗可能会抑制肠道菌群产生维生素K从而导致维生素K的缺乏。1项为期1年的病例对照研究纳入338例新生儿，评估长期抗菌药物治疗和（或）长期腹泻对新生儿血清维生素K水平和出血性疾病发生风险的影响，结果表明血清维生素K水平与腹泻持续时间、抗菌药物使用时间及出血性疾病发生率呈显著负相关。腹泻持续时间和（或）抗菌药物治疗时间越长，血清维生素K水平越低，出血性疾
22、病发生风险越高。1项随机对照研究显示，尽管在抗菌药物治疗的第7天服用了维生素K,长期接受抗菌药物治疗的新生儿仍普遍存在亚临床维生素K的缺乏。患有肝胆系统疾病的婴儿易发生维生素K缺乏性出血，是由于胆汁分泌减少或肝细胞受损，可影响肠黏膜对维生素K的吸收或合成，进一步提示其为维生素K缺乏性出血的高危人群。以上研究均表明，需要将患有肝胆疾病、腹泻及长期应用抗菌药物的新生儿及婴幼儿作为晚发性维生素K缺乏症的局）危对象。患者偏好：85.0%的家属接受治疗期间每周单次肌内注射维生素K0.51.0mg0问题6:纯母乳喂养新生儿维生素K如何给予？推荐意见6:推荐纯母乳喂养新生儿出生后尽早（6h）、4周龄分别单次
23、肌内注射维生素K0.51.0mg（体重1500g者LOmg,体重1500g者0.5mg）或出生后应早尽早（6h）、2周龄、4周龄分别口服维生素K2.0mg（GPS）临床上普遍认为纯母乳喂养为晚发型维生素K缺乏性出血的主要危险因素。维生素K含量在初乳中最高，以后逐渐下降。母亲产后1个月，母乳中维生素K含量为配方的1/31/20。与正常的成年人相比，纯母乳喂养婴儿的血清维生素K低水平可持续到生后26周。1项随机对照研究以及1项观察性研究均表明新生儿出生后单次肌内注射维生素K后，纯母乳喂养并不会增加晚发型维生素K缺乏性出血的发病率。但是来自澳大利亚19932017年的数据监测及日本5次全国性问卷调查均显示，无论出生后单次肌内注射维生素K0.5-1.0mg或口服3次2.0mg维生素K（出生后尽早、1周龄、1月龄），维生素K缺乏性出血的发病率均明显降低，但在全部维生素K缺乏性出血的病例中仍以纯母乳喂养的新生儿为主，发病率并无明显变化。2010年赵秋菊等对我国19892008年晚发性维生素K缺乏性出血的中文文献报告病例进行了分析，结果显示母乳喂养占90.1%患者偏好：69.1%的家属接受纯母乳喂养新生儿出生6h内及出生后46周单次肌内注射维生素K0.5-1.0mgo本指南的局限性在于仅检索了英文与中文文献，该领域缺乏高质量的临床研究尤其缺乏本土性的研究证据。
