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1、2023注射用多种维生素(13)临床应用专家共识(全文)摘要：注射用多种维生素Q3)是一种同时含有9种水溶性维生素和4种脂溶性维生素的复方维生素制剂,临床主要用于接受肠外营养的成人和11岁及以上儿童维生素缺乏的预防。与注射用多种维生素(12)相比,注射用多种维生素Q3)添加了维生素K,因为维生素K在肠外营养中具有调节凝血、维持骨骼健康以及其他方面的作用。注射用多种维生素(13)最早于2003年在美国上市,但其中国上市时间为2020年末,国内临床医师用药经验较少。2015年,中华医学会肠外肠内营养学分会发布了维生素制剂临床应用专家共识，对各种临床场景下维生素的补充,以及维生素常用临床制剂的使用方
2、法均做了相应推荐。近年来,维生素在临床上的应用取得了许多新的进尾因此为促进中国医师规范使用注射用多种维生素Q3)提高对患者维生素代谢状况评估的认识及加强对维生素缺乏的了解,进一步推动我国注射用多种维生素研究的开展,中国抗癌协会肿瘤营养专业委员会根据我国营养诊疗现状、国内外发表的循证医学证据,建立各项指标的评价方法和内容,在2015年维生素制剂临床应用专家共识的基础上,结合国际上相关指南,通过专家共识法形成15条推荐意见,涉及注射用多种维生素(13)的必要性、全面性、临床应用,及维生素的检测和监测等方面。肠外营养(Parentera1.nutrition,PN)在临床上用于经胃肠道无法进食或无法
3、满足机体营养需求的患者,是肿瘤患者诊疗过程中经常使用的一种治疗方法。PN处方包含了葡萄糖、氨基酸、脂肪乳、矿物质和维生素等成分。维生素是人体所需六大营养素的一种,大多数以辅基或辅酶的形式参与机体的物质和能量代谢,缺乏时会增加患者营养风险或并发症。2015年中华医学会肠外肠内营养学分会发布了维生素制剂临床应用专家共识,对维生素的定义、缺乏高危人群、各种临床场景下维生素的补充推荐,以及维生素常用临床制剂的使用方法均做了相应推荐提高了临床医师对维生素的应用认识,进而提高临床营养治疗水平。近些年,维生素应用在临床中有了一些新的进展,需要进一步更新临床推荐。关于维生素制剂的选择方面,国际上可供临床选择的
4、多种维生素制剂主要有注射用多种维生素Q2)和注射用多种维生素(13),其差异主要在于前者缺少维生素Ko因维生素K在PN中具有调节凝血、维持骨骼健康以及其他方面的作用,多国权威机构推荐需在注射用多种维生素Q2)的基础上新增生理剂量的维生素Kz并调整维生素C、维生素B1.维生素B6、叶酸的剂量,由此形成注射用多种维生素(13)的推荐处方配比。注射用多种维生素Q3)最早于2003年在美国上市,但其中国上市时间为2020年末,国内临床医师用药经验较少,用药观念需要更新。为提高中国临床医师规范使用注射用多种维生素Q3),最大限度地提高其在PN应用的临床获益,中国抗癌协会肿瘤营养专业委员会(ChineSe
5、SocietyofNutritiona1.OnCo1.Ogy,CSNO)根据我国营养诊疗现状、国内外发表的循证医学证据,结合临床、药学、营养、护理等领域的专家经验和意见,围绕必要性、全面性、临床应用,及维生素的检测和监测等方面制订本专家共识。本共识参考中国临床肿瘤学会（ChineseSocietyofC1.inica1.OnCO1.ogy,CSCO）诊疗指南证据类别,依据循证医学证据和专家共识度形成证据类别,结合产品可及性形成推荐等级。证据类别高、可及性好,作为I级推荐;证据类别较高、专家共识度稍低,或可及性较差,作为级推荐;临床实用,但证据类别不高的,作为ID级推荐,见表Io表ICSCO诊疗
6、指南证据类别证据特征专家共识度类别水平来源IA高产造的mrta分析、大型随机时照临床研究一致共识（支持意见M80%）IB高严谨的meta分析、大型随机对照临床研究基本一致共U1.但争以小（支持意见60a80%）2A稍低一般质址的mrtu分析,小型机对照研究、设计良好的大型回顾性研究、病例对照研究一致共设（支持意见M80%）2B桁低一般质IIt的mrta分析、小型随机对照研究、设计良好的大型回顾性研究、病例对照研究基本一致共识,但争议小（支持意见6O%8O%）3低祚对照的羊将临床研究、病例报告、专家观点无共识,且争议大（支持意见60%）it：CSCO.ChinesieSorirtyOfC1.in
7、ieaIono1.Ogy.中国临床肿瘤学会O1推荐意见1：住院患者中存在不同程度的维生素缺乏,有条件应监测患者的血清维生素水平,维生素补充是临床营养治疗的必要部分。（2A,I级推荐）维生素是一类低分子有机化合物,也是维持人体正常生理功能所必需的微量营养素。维生素主要分为水溶性维生素（维生素B族、维生素C）及脂溶性维生素（维生素A、维生素D、维生素E及维生素K）,每种维生素在机体代谢中都发挥着特定的功能,与人体生长、发育、代谢等过程密切相关。不同维生素的水平紊乱会导致机体出现不同的疾病。例如洛隹生素A缺乏可引起贫血、抗感染能力降低、一系列眼部症状等;维生素D缺乏可导致骨软化病、牙周炎、自身免疫性
8、疾病等;维生素B2缺乏与糖尿病、肿瘤的发生发展密切相关1-3。疾病的发生发展反过来也可导致营养代谢改变,造成维生素不同程度的缺乏。据一项纳入14026例住院患者的研究显示,相比健康人群,住院患者血清维生素缺乏现象较为突出,且不同疾病患者中不同维生素缺乏程度存在差异4。维生素作为微量营养素,在体内不能合成或合成极微,须由外源供给。欧洲肠外肠内营养学会(EUroPeanSocietyforParentera1.andEntera1.NUtrition,ESPEN)于2015年明确提出以微量营养素为主的营养失调是营养紊乱的种类之一。中华医学会肠外肠内营养学分会(ChineSeSocietyforPa
9、rentera1.andEntera1.NUtritiOn,CSPEN)指南同样指出,维生素是人体必需营养素,参与多项代谢与功能,需要每天补充6。营养治疗时未补充维生素会影响患者的临床结局。有报道称,长期全肠外营养(tota1.parentera1.nutrition,TPN)、短肠综合征患者未添加维生素而发生韦尼克脑病、乳酸酸中毒等疾病,经静脉补充多种维生素后,患者临床症状明显改善7-10。因此,住院患者中往往存在不同程度的维生素缺乏,临床工作中应个体化监测患者的血清维生素水平,个体化补充维生素是营养治疗的必要组成部分。2推荐意见2:所有需要营养治疗的患者在开始实施营养治疗时,即应合理、全面
10、补充维生素,以满足机体对维生素的需求。(2A,I级推荐)患者需要肠内或PN治疗时,尤其在符合PN适应证情况下,患者胃肠功能障碍或丧失导致体内多种维生素吸收障碍,且疾病状态如危重状态、肿瘤和获得性免疫缺陷综合征(acquiredimmunedeficiencySyndrome,AIDS)相关性营养不良等也会导致维生素消耗及需求增加11。然而,临床上单独补充某一种维生素、水溶性维生素或脂溶性维生素均无法满足全面补充维生素及患者机体代谢的需求。因此,2015年CSPEN发布的维生素制剂临床应用专家共识指出,PN制剂方案中应常规添加静脉用多种维生素制剂12o美国医学会(AmeriCanMedica1.
11、ASSoCiatiOn,AMA)曾经也指出,不应使用单一维生素或不完整的维生素制剂,应使PN制剂中各种营养素全面、完整13。国际上临床营养相关指南中也强调全面补充维生素的重要意义,如美国肠外肠内营养学会(AmeriCanSocietyforParentera1.andEntera1.NUtrition,ASPEN)指出,若患者需要PN治疗,PN组方中蛋白质、能量、液体、电解质、维生素、微量元素的含量应该基于标准的营养素需要量,且确保平衡和完整14;澳大利亚肠外肠内营养学会(AUStraIaSianSocietyforParentera1.andEntera1.NUtrition,AuSPEN)
12、指出,PN一开始就要静脉补充复合维生素制剂15-16;ESPEN指出,从营养支持开始,应向所有接受医疗营养的患者提供足量的所有必需微量元素和维生素17,手术后需要实施PN的患者,应补充每日需要量的全部维生素18。根据美国食品药品监督管理局(FoodandDrugAdminiStratiOn,FDA)意见,创伤及烧伤急性期的患者对维生素有更大的需求量,应给予24支复合维生素制剂19。因此,所有需要营养治疗的患者在实施营养治疗时即应开始合理、全面补充维生素,以满足机体对维生素的需求。3推荐意见3:添加维生素K进入注射用多种维生素处方能够持续为患者提供每日所需摄入量的维生素K。(2A,I级推荐)维生
13、素K是一组结构类似的脂溶性维生素。维生素K1.(叶绿醍)是维生素K的天然植物形式,是人类维生素K的主要膳食来源包隹生素K2(甲基蔡醍)由人体消化道微生物菌群合成,也存在于发酵食品和动物产品中;维生素K3是一种合成维生素K化合物。维生素K是激活维生素K依赖性蛋白质(vitaminKdependentPrOteinS,VKDP)所必需的辅助因子。VKDP包括凝血因子(凝血酶原)、皿、IX、X和凝血蛋白US、M、Z0VKDP还包括骨钙(Y-碳-异谷氨酸)蛋白(骨钙素,bone-CarboxygIutamiCacid-containingProtein,BGP)、基质G1.a蛋白(matrixG1.a
14、proteinzMGP)x生长停滞特异性蛋白6(growtharrestspecificprotein6,GAS6)、G1.a富蛋白(G1.arichPrOtein,GRP)和骨膜蛋白(PeriOStin,POSTN),它们与骨骼和血管健康、新陈代谢、生殖功能以及抗肿瘤效应密切相关20-22。此外,维生素K还具有调节葡萄糖代谢的功能23。维生素K缺乏常见的原因是脂肪吸收不良(乳糜泻、短肠等)、营养不良、抗生素和抗凝剂(如华法林)治疗24。人体内维生素K状态与多种生理功能相关,它的缺乏可导致严重出血、骨骼发育不良、骨质疏松和心血管疾病增加风险等多种不良后果。由于维生素K在体内没有大量储存,因此临
15、床中补充维生素K是必要的。维生素K补充剂的适应证包括患有与维生素K相关的凝血障碍、吸收不良综合征以及无法维持足够的维生素K口服摄入量的患者,后者还包括腹部大手术后的患者,这类患者术后短时间无法进食,肠道菌群受损且使用抗生素治疗,这可能导致维生素K严重缺乏,从而导致出血25。根据欧洲食品安全局相关数据显示,维生素K的适宜摄入量(adequateintake,A1.)为1.g(kgd);根据美国医学研究所的推荐,成年男性应摄入120g,成年女性应摄入90g26o由于维生素K2生物利用率和生物有效性存在较大差异,缺乏相关数据,现有的维生素K食物成分数据库大多仅建立了维生素K1.的含量,多数数据仅针对
16、维生素K1.27,并且国际绝大多数复合维生素制剂中添加的是维生素K1.而非维生素K2由于肝脏疾病、凝血因子消耗增加以及膳食维生素K摄入量不足,接受TPN的患者对维生素K的需求增加28-29。TPN中定期添加维生素K可以降低凝血酶原时间延长的发生率30,反之,则可能升高其发生率31。此外，实验表明,维生素K的短期消耗已被证明会增加骨转换,因为代谢性骨病在该类患者中较为常见,因此,为PN患者补充维生素K可能特别重要32-33。此外,PN中维生素K的天然来源是脂肪乳剂中所含的叶绿醍。在不同脂质来源中,维生素K的含量可能在6g100g300g/IOog之间24。然而,含有维生素K1.的成人复合维生素制
17、剂额外提供150g维生素K1.不仅能够满足所有患者的需求,而且在维持非凝固G1.a蛋白的竣化状态方面更有效34-37。已有研究表明,高效液相色谱(highperformance1.iquidchromatography,HP1.C)确定维生素K与TPN溶液相容,并且TPN中包含维生素K与不良反应无关38-39。因此2022ESPEN最新指南推荐PN应每天提供150g维生素K1.17o不过,在危重症患者应用PN时,依然要根据脂肪乳剂的不同选择维生素K的剂量。我国市场上的注射用复合维生素制剂使用多参考美国FDA推荐13。1979年,美国FDA曾建议注射用多种维生素(12)配方。1985年,美国FD
18、A和AMA共同主办了一场关于肠外复合维生素制剂的研讨会,建议增加维生素C、维生素B1.维生素B6、叶酸的剂量,并建议在成人配方中添加维生素Ko由于未知原因,这直到2000年才被美国FDA强制要求。2000年美国FDA发布政令称,复合维生素(13)配方所包含的维生素是维持身体正常免疫力所必需的,适用于成人和11岁及以上接受肠外给药的儿童。它也适用于包括手术、大面积烧伤、骨折和其他创伤、严重传染病和昏迷状态等需要静脉给药的多种情况。2010年国家药品监督管理局药品审评中心根据国内中国居民膳食推荐指南肠外肠内营养临床指南和临床营养学专家意见,并参考美国FDA指南,推荐了注射用多种维生素Q3)处方,增
19、加了维生素C、维生素B1.维生素B6、叶酸的处方量,同时更重要的是处方中增加了维生素K1.使得复合维生素制剂更加全面,处方配比更加合理、科学。美国既往临床实践中,肠外给药的多维制剂中并不包含维生素K,临床医师需要单独开具处方,每周给予患者单独皮下注射或肌内注射维生素K。但是,维生素K在患者体内并无大量储存,需要定期供应,且PN患者有每日摄入维生素K的需求。因此,美国FDA在成人肠外给药的注射用多种维生素Q3)处方中加入了维生素Ko综上,在复合维生素制剂中加入维生素K1.用于PN的好处：Q)复合维生素制剂提供的维生素K1.接近生理剂量,血药浓度波动小,更符合肝脏对维生素K的持续需求,以支持凝血因
20、子的产生。据报道,每日补充维生素K1.可导致血清水平的低波动和凝血因子合成的改善40。一篇发表在B1.ood上的随机对照研究显示,对于接受华法林治疗、国际标准化比1(internationa1.norma1.izedratio,INR)不稳定的患者,每天口服150g维生素K相比口服安慰剂来说,INR更加稳定41。另一项研究也得出了相同的结果42。(2)复合维生素制剂提供的维生素K1.可对机体多种器官功能起到促进作用研究表明,摄入维生素K1.可以减缓主动脉瓣钙化的进展、降低动脉粥样硬化性心脏病的患病风险,并可能对代谢综合征产生有利影响43-45。（3）使患者免于静脉、肌内或皮下注射维生素K1.的
21、不适及可能出现的不良反应,增加患者依从性,还节省了药房配制和护理时间。需要注意的是洛隹生素K给药可能导致药物间的相互作用46,改变机体对抗凝药物的反应,应对使用抗维生素K药物的患者进行监测（凝血试验）,并应严格控制维生素K摄入量,保证其持续稳定、合理补充。美国FDA在成人肠外给药的注射用多种维生素Q3）处方中加入维生素Kz是为给患者提供稳定的、持续的、接近每日所需摄入量的维生素K47o4推荐意见4:添加维生素K进入注射用多种维生素处方具有安全性和有效性。（2A,I级推荐）4.1 维生素K在凝血功能维度中的作用维生素K是合成凝血因子（凝血酶原）、皿、IX和X的必需辅助因子,并且是合成凝血抑制剂、
22、蛋白质C和蛋白质S所必需的47。维生素K缺乏与异常出血之间的关联已被证实33,48,特别是在接受干扰肠道菌群和甲基蔡醍产生的抗生素治疗的营养不良患者中49。容易擦伤和黏膜出血是维生素K缺乏和相对应的维生素K依赖性凝血因子减少的症状。由于肝脏疾病、凝血因子消耗增加以及膳食维生素K摄入量不足等原因接受TPN的患者对维生素K的需求增加28-29如果不补充维生素工接受PN的患者会出现凝血酶原时间延长31。4.2 维生素K在骨骼健康维度中的推定作用骨钙素是VKDP之一,存在于骨骼的细胞外基质中,对早期骨骼发育和健康成熟骨骼的维持都很重要。目前,在健康人群中观察到维生素K不足与骨折风险增加之间有流行病学关
23、联,一项大样本的meta分析也观察到了这一现象50-52。维生素K的短期消耗已被证明会增加骨转换32,为接受PN的患者补充维生素K可能特别重要,因为代谢性骨病在此类患者中很常见。但维生素K与骨骼健康间的确切联系尚待进一步研究证实,因此,仅仅是推定维生素K在骨骼健康维度中可能存在作用。4.3 维生素K还可能参与多种生理活动维生素K可能参与多种生理活动,如调节葡萄糖代谢、抗动脉硬化和诱导细胞分化53。对VKDP如何与酪氨酸激酶受体结合并影响细胞复制、细胞转化和细胞存活的新认识,强调了维生素K在细胞信号传导中的先前未被认识的作用54。4.4 PN制剂中加入维生素K的安全性和有效性HP1.C确定维生素
24、K与TPN溶液相容,并且TPN中包含维生素K与不良反应无关38-39。在短时间内Q045min)通过静脉途径接受5-10mg维生素K的患者报告了主要不良反应。然而，当给药时间较长时,静脉注射(intravenousinjection,IV)途径与肌内注射途径给药一样安全30。一项比较了60例使用PN的患者IV和肌内注射途径维生素K给药的研究发现,通过IV途径接受维生素K后812h的患者没有比接受肌内注射途径维生素K的患者出现更多的不良反应。该研究还发现,通过校正凝血酶原和活化部分凝血活酶时间来衡量,W和肌内注射维生素K给药途径同样有效30。5推荐意见5:添加维生素K进入注射用多种维生素处方补充
25、了PN患者所需的每日摄入量,有利于患者进行接受和停用PN之间的转换。(2A,I级推荐)在肠外复合维生素中加入低水平的维生素K能提供更多的生理需要量。通过每周单次静脉补充维生素K时,维生素K的每日生物利用度可能会有很大差异,具体取决于患者的临床状况和体内脂肪储存量。由注射用多种维生素(13)提供的持续维生素K供应更符合肝脏对维生素K的持续需求,以便支持凝血因子的产生。据报道,每日补充维生素K有助于血清维生素K水平的低波动和凝血因子合成的改善40。(2)由注射用多种维生素(13)提供的每日持续供应维生素K更好地模拟了维生素K的正常膳食摄入量,因此可能有助于患者从肠内饮食过渡到PN,反之亦然,即肠外
26、复合维生素中加入维生素K可能会有利于患者进行接受或停用PN之间的转变24,47。(3)初始使用香豆素类(华法林)抗凝剂的PN患者需要定期进行凝血酶原时间等指标测试以确保他们接受适当剂量的药物治疗。一旦患者达到稳定的目标凝血酶原时间,注射用多种维生素(13)提供的稳定的、低摄入量的维生素K,可能有助于通过消除已知会干扰抗凝治疗的维生素K摄入量波动问题来维持所需的抗凝水平4刀。6推荐意见6:临床中成人13种维生素摄入量推荐按照中国营养学会的推荐摄入量(recommendednutrientintake,RNI)或AI进行补充。成人肠外补充每日需要剂量推荐按照国家药品监督管理局药品评审中心(Cent
27、erforDrugEVaIUation,CDE)推荐剂量给予补充。(1A,I级推荐)中国营养学会的推荐标准见表2zCSPEN推荐标准见表3,CDE推荐标准见表4。表213种维生索RNI【创维生素中国营养学会RNI维生素A（视黄静）成年男性为8KAKzd,成年女性为7（M）gKAE/d：成年人维生素A的U1.为3000RAEZd维生索1）（钙化静）18-64岁成人雄生素D膳食KN1.为IOd;维生素I）V1.为50wd（8001U）；1U维生素Di0.025阳?维生索Di；Iw维生素D3=4OU堆生素E（生育的）成年人膳食1.为14mg-TEI.UI.为70Omg-TEZd堆生素K（甲茶茶隈）目
28、前尚缺乏腾食平均需要址的研究.中国居民腓食维生素KA1.为80d维生索C（抗坏H酸）18岁以上成年人推生索C0K食RN1.为1m1.Pi-NCD为200md.U1.为2000mtg6.0nig至少提供25mc推生素BK核酸素）3.6mg3.6mg3.6mg3.6-5mg堆生素BK俄酸）40mg40mg40mg40mg维生*Bg（毗哆醉）4mg6mg6.0mg4-6mg推生索叶酸）4g6g600w4-6g推生索Bu（钻胺素）55g5至少5g维生素BK右泛薄）ISmg5mg15mg至少15mg堆生索B生物索）60M：60g60g60g注：FDA.FoodaiMIDrugAdmi1.IiUn1.Ii
29、mi.美国食匾药搞监督管理局：CDE.CrnhforDmgEm1.IId1.加n.药A；Iif审中心；ESPEN.EiinwnSocirtyforPaivn1.era1.andEn1.rni1.NU1.ritiOn.欧洲肠外肠内营养学会当患者在特定临床情况下,复方维生素制剂不能满足临床需求,需要额外补充单一的维生素时,可以参考以下对于单一维生素制剂的临床应用推荐意见。这是在2015版维生素制剂临床应用专家共识基础之上的补充推荐,主要依据近些年新的研究进展,以及结合了国际上的相关指南推荐。7危重症危重症患者是维生素缺乏的危险人群。危重症患者的代谢变化使体内儿茶酚胺、胰高血糖素、生长激素等内分泌激
30、素大量合成和分泌,导致参与激素合成的B族维生素和维生素C大量消耗;氧自由基会消耗大量抗氧化维生素,包括维生素C、维生素B2等。重症监护患者普遍缺乏B族维生素和维生素D。维生素缺乏可引起一系列的临床症状与体征。因此,根据危重症患者不同的维生素缺乏情况进行补充是必要的。7.1 推荐意见7:对于重症监护患者,应在入院后考虑补充维生素B1.（100300mgd）,持续34do（2B,ID级推荐）危重症患者面临着多重代谢的挑战,90%以上的患者可能会出现维生素B1.缺乏或耗竭57。维生素B1.缺乏可能出现一系列临床症状和体征,涉及神经、精神和心血管系统,还应特别关注患者是否出现再喂养综合征。由于维生素B
31、1.储备在经口摄入不足的情况下20d内就会耗尽,因此需要早期警惕并识别维生素B1.缺乏,以便立即开始治疗58。在存在急性疾病的情况下,如果怀疑存在维生素B1.摄入不足,即使是短期内摄入不足,也应立即进行补充。7.2 推荐意见8:对于化验提示维生素D缺乏（25-羟基维生素D血清含量12.5ngm1.,或50nmo1.1.）的危重症患者,可考虑在入院1周内补充维生素D。（3,I级推荐）危重症患者经常出现维生素D不足或缺乏,常可导致死亡率升高、住院时间延长、败血症发生率增高和机械通气时间延长等。AmreinK等59对492例维生素D缺乏（25-羟基维生素D血清含量20ngm1.）的重症患者进行了随机
32、、双盲、安慰剂对照、单中心试验,分别接受维生素D或安慰剂治疗。该研究未提供维生素D组和安慰剂组在住院时间、住院死亡率或6个月死亡率的主要结局方面的差异。然而,在重度维生素D缺乏亚组（25羟基维生素D血清含量12ngm1.zn=200或总人群的42%）中观察到较低的住院死亡率。PutzuA等60进行的一项meta分析表明,在危重患者中,服用维生素D可能会降低死亡率,并且无明显不良反应。HanJE等61的研究表明,25-羟基维生素D血清含量呈剂量相关性,这与hCAP18的循环mRNA表达随时间的推移而增加有关,可能对危重症疾病的感染和炎症结局产生影响。Mcna1.1.yJD等62进行的维生素D水平
33、快速正常化的meta分析表明,在考虑疾病状态、25-羟基维生素D血清含量和年龄（或体重）的前提下,维生素D水平的快速正常化可以通过负荷治疗来实现,但在更好地评估风险和获益之前,应避免负荷剂量300000Uo针对维生素D的补充剂量,建议参考患者实验室检验结果及临床情况,决定个体化补充。7.3 推荐意见9:对于危重症患者,应在炎症急性期静脉补充维生素C,每天23go（2B,级推荐）人体中的维生素C水平主要依赖于膳食中水果和蔬菜的摄入量。危重症患者肠道功能通常受损,易导致维生素C摄入及吸收不足,并且炎症会使维生素C的代谢需求增加,导致血浆维生素C浓度迅速下降且低水平的血浆维生素C浓度与氧化应激的严重
34、程度、器官衰竭和死亡密切相关。维生素C可以限制炎症反应和缺血再灌注损伤,改善宿主防御63、伤口愈合64和情绪65,并具有减轻疼痛的作用65-66。重要的是,维生素C具有表观遗传学调节作用,通过增强HIF-I降解来抑制反应元件调控的基因,从而减轻慢性炎症和恶性低氧67。因此,对于危重症患者而言,静脉补充维生素C（23gd）以使血浆浓度恢复正常,并需要持续治疗以防止再次发生维生素C缺乏。7.4 推荐意见10:维生素B12吸收受损的患者应终身使用补充剂,可每13个月肌内注射IOoo2000g维生素BI2。（3皿级推荐）人体无法自身合成维生素B12（钻胺素）,完全依赖于动物来源或强化食品。钻胺素在胃酸
35、和胃蛋白酶的作用下从蛋白质中释放,与唾液腺产生的R蛋白结合,然后与胃内因子结合,形成内因子-钻胺素复合物,在回肠末端通过受体介导的内吞作用被吸收。因此,肠切除或重建导致钻胺素缺乏的风险较高。上述情况包括但不限于短肠综合征、减肥手术、克罗恩病、胃切除术、萎缩性胃炎和回肠切除术。由于钻胺素主要参与磷脂和神经递质的代谢,其表现主要为血液学或神经精神恶化,伴有各种非特异性症状68。因此,钻胺素吸收受损患者应终身使用补充剂。如果出现钻胺素缺乏的急性临床症状、有抗内因子抗体、全胃切除术史或患有持续性吸收不良性疾病,应采用肌内注射途径给予,起始剂量为高剂量维生素B12IOOOg,每2天1次,共持续2周（或每
36、天1次持续5d）o维持补充可每13个月肌内注射10002000g维生素B12o推荐定期监测血维生素B12水平。8肿瘤营养不良是肿瘤患者最常见的并发症,40%80%的肿瘤患者存在营养不良的问题。肿瘤患者的维生素检测和补充往往被忽视,低水平的维生素可能是肿瘤的发生与不良预后的危险因素,其机制可能是维生素通过免疫调节与抗氧化的作用预防肿瘤的发生和进展。同时由于化疗、放疗等抗肿瘤治疗导致的食欲减退、呕吐和腹泻,会进一步加重肿瘤患者维生素的缺乏。因此,在肿瘤患者中应科学补充维生素。2022年,欧洲临床营养与代谢学会提出头颈肿瘤、胃肠道肿瘤和其他恶性肿瘤患者等存在营养不良风险的患者,出院前应考虑口服营养补
37、充或家庭肠内营养剂口刀以补充日常饮食维生素摄入的不足。截至目前,已经开展了多项针对健康人群额外补充维生素A、B、C、D、E与肿瘤发生或者死亡结局关系的研究。研究发现对于整体人群,补充维生素A与全因死亡率之间没有相关性69-70,但对于接触石棉或吸烟的高危人群,联合补充维生素A与B胡萝卜素可显著增加肺癌风险71。针对补充维生素B3和B6,目前尚无足够证据证明其对肿瘤结局的影响69,72。研究发现,补充维生素C对肿瘤发病率或死亡率没有影响73。针对补充维生素D的研究汇总分析提示,是否补充维生素D对肿瘤发病率或死亡率没有差异74。在既往的前瞻性的研究中可以观察到低水平的维生素D与结直肠癌的发生风险以
38、及不良预后相关,但是由于统计学效力降低、研究观察时间短、缺乏严格的终结点判断,限制了因果结论的得出。目前研究数据不足以评估补充维生素D能否预防肿瘤的发生,改善肿瘤患者的预后的有效性。对于健康人群,根据一项大型的随机对照研究的结果,在25871例美国人群中补充维生素D不能预防结肠癌的发生75;另一项纳入了84项meta分析的研究也证实了同样的结果76。对于罹患结肠癌的患者,根据一项随机对照研究,在417例Im期的消化道肿瘤患者中补充维生素D不能降低其5年复发率77。在其他发表的一些小样本研究中发现,部分肿瘤浸润淋巴细胞比例增多的患者、血液中PD-1.1.表达增多的患者有从维生素D补充中获益的可能
39、,这提示未来还有待更多关于维生素D补充机制的探索78-79。针对维生素E的研究发现,维生素E对改善肿瘤的发病率及死亡率无彳王可益处69。目前针对补充复合维生素的研究表阻健康人群补充复合维生素预防肿瘤发生的临床获益尚不一致,还需要更长时间的随访来确定其获益69。但是目前的证据尚不足以评估使用维生素补充剂来预防肿瘤的益处和危害。8.1 推荐意见11：肿瘤患者要满足生理需要量的维生素摄入。对于维生素D低水平的患者,补充维生素D可以改善患者的生存质量和无病生存率。（3,I级推荐）美国癌症协会及ESPEN推荐参照人体每日摄取推荐量向肿瘤患者提供微量营养素,此剂量具有良好的安全性,亦适用于正接受化疗和放疗
40、的肿瘤患者,并可以提高治疗耐受性;应注意避免使用大剂量的微量营养素80。许多研究结果显示,肿瘤患者机体维生素D水平较低,高于标准剂量的维生素D可以改善多种肿瘤患者的生存质量和无病生存率81-83。对于维生素摄入不足患者,补充维生素可以减轻化疗不良反应84-85。8.2 推荐意见12:对于使用培美曲塞的肿瘤患者,治疗过程中必须补充叶酸和维生素BI2。(2A,I级推荐)培美曲塞是一种抑制细胞生长的药物,在非小细胞肺癌(non-sma1.1.ce1.1.1.ungCanCer,NSC1.C)和恶性胸膜间皮瘤的治疗中具有较好疗效86;作为多靶点抗叶酸制剂,培美曲塞能够通过还原型叶酸载体和叶酸结合蛋白进
41、入细胞在细胞内转化为聚谷氨酸的形式,抑制胸昔酸合成酶(thymidy1.atesynthetasezTS)x二氢叶酸还原酶(dihydrofo1.atereductase,DHFR)和甘氨酰胺核甘酸甲酰转移酶(gycinamideformy1.transferase,GARFT)的作用,从而抑制叶酸的代谢和胸腺喀碇核甘酸、瞟畛核甘酸的生物合成来破坏肿瘤细胞的复制87o研究表明,培美曲塞相关毒性和引起的死亡,可能与同型半胱氨酸升高和叶酸直接缺乏有关88-89。同型半胱氨酸代谢为甲硫氨酸的过程需要甲硫氨酸合成酶和5-甲基四氢叶酸的参与。在此过程中,叶酸作为5-甲基四氢叶酸的前体,维生素B12作为甲
42、硫氨酸合成酶的辅因子,发挥着重要作用。因此,补充叶酸和维生素B12可以降低同型半胱氨酸的浓度,从而降低培美曲塞导致的不良反应,尤其是血液学毒性和消化道反应,提高化疗的耐受性90。建议第1次培美曲塞治疗开始前7d至少服用5次日剂量的叶酸(3501000g),持续服用整个治疗过程,在最后1次培美曲塞给药后21d可停止服用。在第1次化疗前7d内肌内注射维生素B121000g1次,以后每3个周期(9周)肌内注射1次。9认知障碍推荐意见13:维生素D缺乏与痴呆和卒中的风险增加有关,尤其是重度维生素D缺乏（25nmo1.1.）,维持较高的维生素D水平有益大脑健康。（1.Bz级推荐）维生素D是一种类固醇激素
43、前体,与记忆、情绪、逻辑分析呈正性相关,在神经系统发育、神经递质、神经免疫调控、保护受损的神经细胞方面均可发挥重要作用,其潜在机制如下:下丘脑中存在维生素D受体,可将其转化为具有神经类固醇功能的活性维生素D,促进神经元的生长和成熟;可能与血管机制有关,活性维生素D与减少血栓形成和调节肾素-血管紧张素系统有关;活性维生素D可作为一种神经保护剂,抑制促炎细胞因子引起的炎症性神经血管损伤和淀粉样蛋白减少。Nava1.eSS等91进行的一项观察性分析和孟德尔随机化分析显示,维生素D缺乏与痴呆和卒中的风险增加有关,具有阈值效应。维生素D水平与总脑体积、灰质、白质和海马体积之间的关系是非线性的,低浓度和高
44、浓度的体积都较低。这表明提高维生素D水平有益大脑健康,但可能仅限于缓解维生素D缺乏的情况。没有一致的证据表明对于浓度25nmo1.1.,较高的维生素D浓度可以降低痴呆风险;将维生素D浓度提高至50nmo1./1.以J1.提供的益处有限。10维生素的检测和监测10.1 推荐意见14:临床质谱技术具有高灵敏、高特异及准确性等特点,可通过微量样品同时检测多种相关的化合物及相关代谢产物,是维生素临床检测的首选方法。（2A,I级推荐）10.1.1 维生素检测理念的更新临床检测中,常规对维生素进行的是单项检测,评估的是单项异常与疾病之间的关系,主要是由于维生素在体内的浓度分布范围较宽,及当时的检测技术的限制所致。越来越多的证据显示,维生素之间存在相互作用和相互影响,因此,同时测定多种维生素的含量很有必要。电化学技术可同时检测9种维生素。用HP1.C和液相色谱-串联质谱法（1.iquidchromatography-tandemmassSPeCtrOmetry,
