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1、2022肺结核的诊断（全文）摘要肺结核为临床常见病及多发病，但其临床表现不具特异性，只有坚持以相关指南共识为指导，充分合理利用有效临床资源，高度关注结核病发病及临床特点，合理使用辅助检查手段，全面正确掌握肺结核诊断标准，才能避免临床肺结核尤其是不典型肺结核被长期误诊及漏诊，不断提高肺结核的诊断水平，早日实现终止结核病的目标，造福人类健康。肺结核是指发生在肺组织、气管、支气管和胸膜的结核病1,为临床常见病、多发病。病原学阴性及不典型肺结核是临床诊断面临的难题，也是一个严重的社会公共卫生问题2,3O为实现2035年终止结核病目标,政府相关部门、医学相关院士及普通医务工作者们都已经行动起来，积极开展
2、结核病防治相关工作及研究。作为临床一线医务人员，我们还有许多基础工作要做。临床上在本病的诊断方面还存在不少问题，主要表现在以下几个主要方面：忽视肺结核为常见病及多发病，不完全了解肺结核发病及临床特点，没有正确运用辅助检查手段，未能全面掌握肺结核诊断标准等，导致临床上部分肺结核被长期误诊、漏诊及误治、漏治。因此，充分合理利用现有临床资源，不断提高肺结核诊断水平迫在眉睫。一、充分了解结核病发病及临床特点世界上约1/3人口感染结核分枝杆菌其中约10%最终发展成为活动性结核病，结核病为年死亡率最高的传染性疾病之一。由于人口总量、人口密度及经济条件等差异，目前我国仍是世界上肺结核高负担国家之一，排名第二
3、位，仅次于印度20同其他肺部感染性疾病一样，肺结核除好发于糖尿病、艾滋病等有免疫功能低下基础疾病患者外，还多发于慢性肾病、结缔组织病及移植术后等长期免疫抑制剂使用者，孕妇、老年及慢阻肺等患者也是应该高度关注的对象。病原学阳性患者是主要的传染源，并不是所有肺结核患者均具有传染性。结核分枝杆菌感染人体，除毛发及牙齿外均可发病,其中80%左右发生在肺部。肺结核典型临床表现为午后低热、乏力、盗汗及女性月经不规律等全身表现，超过2周的咳嗽、咯痰、咯血及呼吸困难等呼吸系统表现,还有结节性红斑、虹膜睫状体炎及Poncet关节炎等肺外变态反应性表现。干酪，的市炎、血行播散性肺结核患者临床上多为高热而非午后低热
4、等表现，部分结核病患者临床上无任何不适而仅体检时被发现肺部阴影1,4,51依据结核病的临床状态，可分为结核分枝杆菌潜伏感染者、活动性结核病和非活动性结核病1JO按照临床病程转归，活动性肺结核分为临床进展期、好转期及稳定期。陈旧性肺结核不是正规临床诊断用语6o二、肺结核为临床常见病及多发病在我国肺结核仍是临床常见病、多发病，因此我国将肺结核纳入乙类传染病管理。目前，忽视肺结核为常见病、多发病的情况时有发生，主要表现在以下几个方面。(-)重肺炎轻结核临床上遇肺部感染首诊患者，首先考虑普通肺炎无可厚非7,但以下诊治行为较为不妥。一方面，在未完全明确肺部感染病因诊断时，首选氟瞳诺酮类抗菌药物抗感染治疗
5、。由于氟瞳诺酮类抗菌素抗菌谱较广，大部分同时也具有很强的抗结核作用，是目前临床治疗耐药结核病为数不多的有效抗结核药物8o首选喽诺酮类抗感染势必干扰肺结核临床诊断与治疗,并可能因单一用药而继发耐药结核病，同时也违背了社区获得曲市炎治疗原则，相关共识明确指出社区获得性肺炎确诊患者首选嗤诺酮类抗感染9,101另一方面，在抗普通细菌感染临床疗效不佳时，尽管无任何真菌感染的直接或间接依据，仍然首先加用抗真菌药物进行诊断性治疗IL120虽然重视了肺炎多发的事实，但忘记了普通肺炎自然病程一般不会超过2周，忽视了肺结核多发而真菌肺炎相对少发的事实。(二)重肺癌，轻结核临床上遇到肺部阴影，尤其是团块状阴影、肺不
6、张及肺结节等首诊患者，尤其是50岁以上肺部磨玻璃结节影患者，首先考虑到的是肺癌而不是结核，以至于广泛使用PET-CT,经皮肺穿刺、胸腔镜甚至开胸肺切除术等定式诊断模式，而忽视了肺结核相关的检查13,14,15o（三）重哮喘，轻结核临床上遇呼吸困难尤其是青中年女性患者，不伴或伴肺部阴影，首先考虑了支气管哮喘，未完全按照相关共识除外其他疾病16,进行肺功能测定后即给予针对哮喘的阶梯治疗，直至发生单侧肺完全或部分肺不张时,才想到做支气管镜检查，而镜检观察到气道内大量白色坏死物仍首先想到的是长期吸入激素而引起的真菌感染，取样抗酸杆菌相关结果阳性才确诊气管支气管结核，部分取样结果阴性者仍被继续误诊17,
7、180（四）重少见病，轻结核临床上遇肺部病灶需要鉴别诊断时，在依次考虑普通细菌性肺炎、真菌性肺炎、肺癌后，还首先考虑肺结节病、血管炎等少发疾病，而未考虑到肺结核，往往到穷途末路时才不得不考虑是否存在肺结核，同时也未严格按照相关指南共识进行鉴别诊断19,20l21o三、全面掌握肺结核诊断标准根据我国肺结核的诊断标准，肺结核可分为疑似病例、临床诊断病例和确诊病例22o成人疑似病例是指具有肺结核胸部影像学表现者22o成人临床诊断病例为经鉴别诊断排除其他肺部疾病，同时符合下列项目之一者：（1）有肺结核临床表现和胸部影像学表现；（2）有肺结核胸部影像学表现及结核菌素皮肤试验中度阳性或强阳性；(3)有肺结
8、核胸部影像学表现及Y-干扰素释放试验阳性；(4)有肺结核胸部影像学表现及结核分枝杆菌抗体阳性；(5)有肺结核胸部影像学表现及肺外组织病理检查证实为结核病变者；(6)有气管支气管结核临床表现及支气管镜下表现可诊断为气管、支气管结核；(7)有结核性胸膜炎临床表现，胸腔积液为渗出液、腺昔脱氨酶升高，结核菌素皮肤试验中度阳性或强阳性或Y-干扰素释放试验阳性或结核分枝杆菌抗体阳性，可诊断为结核性胸膜炎22o确诊病例则需要病原学或病理学检查阳性22o对于暂时不能确诊而疑似肺炎的患者，可进行诊断性抗感染治疗2周；诊断性抗感染治疗不应选择喋诺酮类、氨基糖昔类等具有明显抗结核活性的药物5o对经抗感染治疗后仍怀疑
9、患有活动，的市结核的患者，可进行诊断性抗结核治疗，推荐使用初治敏感肺结核治疗方案，一般诊断性治疗12个月5,23o四、合理使用辅助检查手段临床疾病的正确诊断是建立在对患者病史、临床表现、相关辅助检查等综合判断的基础上，肺结核也不例外。相关辅助检查为结核病的正确诊断提供了重要的帮助。(一)病原学诊断结核病的病原学及病理学诊断为肺结核诊断的金标准210临床上常用的病原学诊断方法有：抗酸染色涂片法、分枝杆菌分离培养法、菌种鉴定及药物敏感试验和分子生物学方法4,5,24L1 .抗酸染色涂片法：痰涂片检查结果是诊断肺结核的一项重要指标，分为涂片、染色、镜检与报告三个步骤；阳性结果仅说明标本存在抗酸杆菌，
10、但还不能确诊为结核病，需要进一步行菌种鉴定，以确定是结核分枝杆菌还是非结核分枝杆菌或麻风杆菌等4,5,23,25o2 .分离培养法：分枝杆菌分离培养检查法是结核病确诊最可靠的方法，对阳性培养物可进一步进行菌种鉴定、药物敏感性试验，主要用于传染源的发现、确定诊断、疗效评估、耐药监测以及流行病学调查。分枝杆菌分离培养法根据所用培养基主要分为固体培养法和液体培养法。两种培养方法均耗时较长，前者长约23个月，后者约11.5个月4,5,23,25o3 .分子生物学方法：目前结核病的分子生物学诊断方法主要有：结核分枝杆菌/利福平耐药实时荧光定量核酸扩增检测技术(GeneXpertMTB/RIFlXpert
11、)、环介导等温扩增技术(IOOP-mediatedisothermalamplificationzLAMP探针技术(Iineprobeassay,LPA熔解曲线法、基因芯片技术、宏基因组高通量测序(nextgenerationsequencing,NGS)等4,5,23,24,26,27,28,29,30,31z32,33,34,35,现就目前两种应用较广的技术介绍如下。(1)Xpert4l5l23,24,28z29,30,31,32f33:该技术是一种半巢式实时荧光PCR体外诊断技术，可对结核分枝杆菌DNA以及利福平耐药突变基因进行检测，用于诊断结核病和利福平耐药结核病。该方法完全整合了基于
12、定量PCR分子遗传检测所需的三个步骤（样品准备、扩增、检测），将待检样品放入到Xpert的反应盒中，系统就会自动按照相应的程序运行，实时监测PCR进行情况,全过程仅需约2h,操作简单。由于整个过程在封闭的反应盒内自动化完成，无生物安全要求。WHO已于2010年底批准其应用。由于检测的是结核分枝杆菌DNA,因此，目前Xpert阳性提示存在结核分枝杆菌，但不能判断是成活的还是死亡的或菌体碎片,因此，不能用于考核抗结核治疗的效果及判断结核病的复发。（2）NGS32,33,34,35:NGS是利用分子生物学方法检测微生物DNA或RNA序列的检测技术，是自新冠病毒传播以来近2年在临床疾病检测中兴起的分子
13、生物学手段。正如相关共识指出：宏基因组高通量测序技术通过对临床样本中微生物和宿主核酸的测序分析，可以无偏倚地检测多种病原微生物；该技术有其严格的临床适应证、微生物适应证、流行病学适应证，临床应理性、有节制、可信原则去应用这一技术。也就是说，该技术功能强大，呼吸道病原菌无论是致病菌还是定植菌均可被检测出，确定所检出的序列是否致病菌序列必须结合临床合理分析解读。对于肺结核的诊断还是建议首选以上的病原学诊断方法,NGS可作为补充的诊断方法，但其结果的临床意义尚需要大规模的临床验证。（二）影像学诊断影像学技术在结核病的诊断中发挥着重要的作用，特别是对于病原学结果阴性结核病4,5,30,31,32,33
14、0中华医学会放射学分会传染病放射学组等发布了肺结核影像诊断标准36和获得性免疫缺陷综合征相关肺结核影像诊断标准专家共识37,包括各型肺结核的影像表现、疑似病例、影像诊断病例、确诊病例诊断标准及影像学鉴别诊断以及获得性免疫缺陷综合征(acquiredimmunedeficiencysyndrome,AIDS)相关肺结核的影像学诊断标准及确诊条件等，为临床医师及放射科医师制定了行业标准，同时提高了肺结核影像诊断水平及诊断正确率。然而，由于部分肺结核影像学表现不典型，包括部位不典型如发生在上叶前段、下叶基底段、中叶、舌叶，形态不典型如大片实变影、磨玻璃结节影、间质性改变等，另外合并其他肺部疾病尤其是
15、合并肺癌等，都有可能造成临床误诊4,5,30,31,32,33L而纵隔肺门淋巴结结核、胸膜结核瘤、气管支气管结核等的影像学表现往往与肿瘤性疾病等难以区别，需要提醒的是纵隔肺门淋巴结结核、胸膜结核瘤较为特征性的影像学表现为增强CT扫描后病灶呈中央密度减低、边缘环形强化，而CT气道重建可显示气道内病变部位、范围、狭窄程度等以利于早期发现气管支气管结核等4,5,30,31,32,33,38118F-FDGPET/CT技术是目前临床应用最广泛、最成熟的多模态分子影像检查技术，在肺癌与肺结核等良性肺部疾病的鉴别诊断中起着重要作用，然而，不少的肺结核病灶尤其是肉芽肿性病灶也表现为高摄取率,此时往往难以与肺
16、癌进行区别30,31,32,33,39,40,410目前临床上用于诊断潜伏结核感染(IatenttUberCUlOSiSinfection,LTBI)和辅助诊断结核病的免疫学方法包括结核菌素皮肤试验(tuberculinskintest,TSTIY-干扰素释放试验(interferongammareleaseassaysJGRA)及血清结核抗体的检测。TST是用来诊断LTBI的一种传统方法，但由于其不能有效区分卡介苗接种和LTBI,其应用价值受到限制4,51血清学诊断是通过检测结核病患者或LTBI者血液中相应结核抗体来进行诊断，该法快速廉价，易于操作，且避免了生物安全问题，用于结核病的辅助诊断
17、已有40余年历史，然而,WHo42曾在2011年指出：鉴于血清学试验高假阳性和假阴性率，强烈建议不能用于肺和肺外结核病诊断。目前，我国仍然把血清结核抗体的检测作为结核病辅助诊断的一种方法，但其实际诊断价值有限，仅可作为一项较弱的参考指标。IGRA检测结核分枝杆菌特异性抗原刺激T细胞产生的Y-干扰素，以判断是否存在LTBIoTST及IGRAs试验两者区别在于后者主要是针对分枝杆菌复合群相关ESAT-6.CFP-IO抗原进行检测，而ESAT-6,CFP-IO抗原在卡介苗及大多数NTM中缺失，因此其特异性高，且不受卡介苗接种及大多数非结核分枝杆菌(nontuberculousmycobacteria
18、,NTM)感染的干扰42,430IGRA不能用于确诊或排除活动性结核病，但对于缺少病原学诊断依据的活动性结核病(如菌阴肺结核等)JGRA可在常规诊断依据的基础上，起到补充或辅助诊断的作用JGRA阴性结果又挣滁结核病有一定帮助30,31,32,33,42,43,44,45,460经皮肺穿刺活检术、支气管镜技术和胸腔镜技术均为临床介入性检查手段,通过介入性操作取得相应标本进行病原学、病理学和分子生物学检测来辅助诊断结核病及其他肺部疾病4f5t30,3Iz32,33,47z48,49,500经皮肺穿刺活检术是在CT,超声引导下直接用活检针穿刺进入肺内病变部位获取标本，进行组织病理学、细胞学、分子生物
19、学、病原微生物学检查，是肺结核诊断的重要方法之一，建议对于无痰或少痰、痰菌阴性可疑肺结核患者，尤其是需要与肺癌相鉴别者，可选择该方法作为确诊的手段4,5,30,31,32,33o既往一些观点认为，支气管镜只适合于位于中央的肺部病变，而周围性病灶适合采用经皮肺穿刺活检术。然而,随着支气管镜技术不断发展与完善，对于周围性肺部病灶通过支气管镜技术也能获取较高质量的活检标本51,52,53,54,55,56,57o支气管镜经自然腔道-气道进入人体，较经皮肺穿刺术创伤小。利用支气管镜下活检组织、刷检物、冲洗液及灌洗液等多种标本进行联合检测，检测效率高于单一穿刺物51,52,53,54,55,56,57o
20、针对肺周围型病灶，一方面，经肺部病灶引流支气管开口，行末梢肺活检(钳夹术及冻取术)、刷检、冲洗及灌洗等常规检查，完全可以到达肺周边病灶处并实现取样的目的；另一方面，在超声、电磁及虚拟等导航技术引导下，可以更安全、更精确进行定点取样51,52,53,54,55,56,57,58,59o经支气管镜利用穿刺针，还可以穿透气道壁，进行透壁活检术(TBNA.EBUS-TBNa),获取纵隔、肺门肿大的淋巴结及肿物标本，此术式类似肺穿刺术，但较肺穿刺术更安全，并可深达肺门及纵隔内，在肺门和纵隔淋巴结结核的诊断中具有较大的优越性47,48,491近年来，胸腔镜技术在肺结核、结核性胸膜炎的诊断与鉴别诊断中也得到
21、了较为广泛的临床应用，是结核病可供选择的一种诊断手段30,31,32,33,50（五）病理学诊断病理学诊断被誉为金标准式的诊断手段，也是疾病诊断的最后手段，临床医生期待病理学能为临床带来明确的诊断，但有时情况却不尽如人意。传统的病理诊断方法，如常规病理学检查，无论是穿刺标本,还是活检标本甚至是手术标本，有时都很难做出确诊的诊断。免疫组织化学法广泛应用始于20世纪70年代，但由于抗原或抗体的纯化问题，使其诊断的特异度一直难以提高,尤其是在结核病的诊断方面4,5O近10余年来，随着分子生物学的迅猛发展，一种新的病理学技术即分子病理学为肺结核及胸部其他疾病等的诊断带来了革命性的突破4,5,30z31
22、,32,33,600分子病理学技术是分子生物学与病理学相结合，大大提高了诊断的准确性,为结核病及耐药结核病的早期快速诊断提供了重要的依据30,31z32,330（六）其他诊断指标1 .腺昔脱氨酶（adenosinedeaminase,ADA）:ADA是一种参与瞟吟代谢作用的酶，参与机体免疫系统的发育和维持。ADA活性测定对结核病的诊断有着重要意义，尤其是对结核性胸（腹）膜炎和结核性脑膜炎等的诊断。胸腔积液ADA活，性按其高低顺序依次为结核性癌性非特异性顾腹)腔积液，以高于45U/L为分界值，诊断结核性胸膜炎具有较高的敏感度和特异度4,5,30,31,32,33,61,62,63o但类风湿关节炎
23、、系统性红斑狼疮、化脓性细菌、间皮瘤等所致胸(腹)腔积液ADA活性有时亦升高,应注意鉴别4,5,30,31,32,33,61z62,6302 .红细胞沉降率(erythrocytesedimentationratefESR):ESR是传统的临床感染性疾病常见检测指标之一，ESR为炎症反应的非特异指标，对鉴别感染、评价感染严重程度和预后的临床意义均不大，ESR升高对诊断风湿性疾病的价值远高于感染性疾病64o活动性肺结核尤其是重症、病灶广泛时可表现为ESR升高，但ESR升高不能说明就是肺结核，ESR检测不能作为临床诊断肺结核及判断其活动性的有效指标4,5,6503 .血清肿瘤标志物糖类抗原-125
24、(carbohydrateantigenl25,CA-125):CA-125是一种表达在间皮细胞表面的大分子糖蛋白,在一些恶性肿瘤患者如乳腺癌、肺癌、卵巢癌、结肠癌、胰腺癌等血清CA-125水平可升高，然而CA-125水平升高也见于子宫内膜异位症、子宫肌瘤、卵巢囊肿、肝硬化、浆膜腔积液、胰腺炎等情况66,67,68,69Jo一些研究显示，肺结核患者血清CA-125水平升高，甚至高于肺癌患者，表明血清CA-125的检测有可能成为肺结核诊断与鉴别诊断的一项重要方法66,67,68,69o当然，这些研究总体样本量尚小，血清CA-125作为肺结核的诊断标志物还需要进一步大样本、多中心临床研究。综上所论，肺结核为临床常见病及多发病，但其临床表现不具特异性，只有坚持以相关指南共识为指导，充分合理利用有效临床资源，高度关注结核病发病及临床特点，合理使用辅助检查手段，全面正确掌握肺结核诊断标准，才能避免肺结核尤其是不典型肺结核被长期误诊、漏诊并误治、漏治，不断提高肺结核的诊断水平，早日实现终止结核病的目标，造福人类健康。
