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1、2023基于ICU的肾脏替代治疗（全文）过去50年，多数高收入国家中多器官功能衰竭及血流动力学不稳定的危重患者，基于成人ICU的肾脏替代治疗（RRT）,从几乎完全使用间歇性血液透析（IHD）,偶用腹膜透析（PD）,逐渐演变为持续肾脏替代治疗（CRRT）占主导地位。因此，当进入2020年为起点的此后十年，CRRT开始深入到危重患者重症AKI的治疗中。此外，与机械通气、血管活性药物和正性肌力药物一样，成为三种最常用的重要器官支持方式之一，也成为全球RRT治疗的的主要形式。紧急入ICU患者，10-15%可能接受RRTo世界范围内，从波士顿到洛杉矶，从匹兹堡到亚特兰大，从墨尔本到孟买，从北京到伦敦，从
2、奥斯陆到曼谷估计每年25万名患者接受RRT治疗（大部分是CRRT）o由于其多功能性和安全性，CRRT成为现代重症监护工作的标志之一,在稳定血流动力学的基础上清除尿毒症物质，比任何其他形式的RRT有更好的容量控制能力，避免血管内容量和血压波动，在很大范围内控制酸碱平衡，甚至是极严重的酸中毒。它可以控制血浆张力和核心温度，清除特异性非尿毒症类水溶性毒素（如氨），这些毒素源于与重度AKI（需要RRT）相关的某些特定病变（如严重急性肝功能衰竭）。虽然有这些生理学优势，但迄今为止仍没有合适的、具有说服力的随机对照试验，在ICU患者中比较CRRT与IHD或PD的优劣。因此，从现有文献中，还不能可靠地推断出
3、有无死亡率或肾脏恢复优势。相反，临床医生需要了解当前的实践操作，它的技术性和发展过程，为病人选择何种RRT为最佳治疗方式。止匕外，需要意识到，许多患者离开ICU后,需要接受IHD治疗,因此很多患者住院期间经历了多种形式的RRTo本文回顾了ICU内RRT的所有关键点从开始到现在的技术演变，从重症AKI的早期应用到大型RCT研究给出的准确定义、应用指征、剂量和启动时机。CRRT发展史20世纪70年代，不论机械通气和血管活性药物治疗，还是数年前就应该死亡的患者又获得短期生存，都预示了现代ICU的到来。一些患者尽管病重，但能存活很长时间，且进展为更严重的急性肾衰竭（当时用来描述重症AKI的术语）。对于
4、此类患者中的大多数来说20世纪70年代的治疗通常是保守的，避免输注不必要的液体，以及非透析纠正钾和酸碱异常。然而对于一些患者，因为液体过负荷和电解质、酸碱或尿毒症的紊乱会变得更严重，因此透析干预非常必要。20世纪70年代早期，有两种透析疗法可以选择，IHD或PDe这两种方法非常适于慢性肾衰原以为在ICU也应该合适安全,简单有效。然而ICU医生很快认识到，事实并非如此。PD的血流动力学耐受性良好；然而在高分解代谢的脓毒症或创伤患者中，经常无法实现溶质和容量控制。此外，其富含葡萄糖的腹膜透析液产生了难以控制的高血糖，且通常不能用于腹部创伤和/或手术患者，高糖透析液经腹部伤口泄漏，以及高糖透析液引起
5、的感染很难处理。IHD也会引起严重问题。ICU血管加压素依赖性患者通常不能耐受快速的液体清除和溶质变化。IHD通常由于血流动力学不能耐受而被迫停止，或因容量、溶质和酸碱调控不足而中断。由于液体过负荷，必须减少营养摄入量，电解质紊乱很普遍。应用这种治疗，在多器官衰竭患者中，70-80%的死亡率并不少见。这些观察结果产生了一种感觉，在接受机械通气的血管活性药依赖患者中，应用透析机几乎是判死刑。在上述背景下,20世纪70年代末，一组病人开始在德国接受新技术的治疗。有关研究最早发表于1981年，描述了一种技术，通过股动静脉插管，在动静脉之间建立一个简单回路，动脉压会驱动血液经过滤器（一种具有高透过性膜
6、的透析器），然后返回股静脉。这种血流能够提供一定的跨膜压，平均超滤率约9-10mLmino这种超滤液可以用类似血浆液体成分的晶体液来代替。因此，该技术实现了等效超滤率的溶质（肌酊、尿素和其他毒素）清除。这种连续的动静脉血液滤过（CAVH）也可以根据需要连续清除液体,并且可以设置超滤率和置换率。也可以将分流器插入榜动脉，血液返回上肢粗静脉。因此，危重患者的CRRT最早以CAVH命名（图1）。图1连续肾替代治疗的基本关键构成，在20世纪70年代末以连续动静脉血液滤过的形式发展CAVH初始报道之后,该领域迅速看到了不同国家的病例，这项技术不仅应用于成人，而且扩展到儿童和新生儿。CAVH技术在世界范围
7、内逐渐推广应用，而且更多用于血流动力学不稳定的患者。然而很明显，CAVH有局限性。首先，溶质清除有限，很少超过IomLmin(相当于CAVH的通常超滤率)。这种清除能够控制尿毒症患者的尿素水平，但在那些病情严重和高分解代谢的患者，尿素产生明显超过尿素清除。对这种缺陷最简单的反应是向CAVH中添加透析成分(就像IHD,透析液低流速)。借助高通量膜的发展，间歇性血液透析进入到慢性透析领域，也成为该技术在ICU患者连续性治疗的逻辑基础。因此，连续血液透析滤过开始用于ICU,并迅速成为20世纪80年和90年代早期，满足溶质清除需求的首选方法。连续动静脉血液滤过透析(CAVHDF)的概念很简单：超滤率接
8、近8-10mLmin以维持液体清除的需要,通过加用逆向透析液1Lhr(16.6mLmin),可使溶质清除增加一倍以上，因此可以完全控制每个患者的尿毒症。20世纪80年代末至90年代初，血液滤过作为首选肾脏替代技术，应用及报道逐渐增加，CAVHDF在危重患者的应用成为IHD的有力竞争。尽管有上述进展，但仍存在至少三个主要技术问题。第一，是血管通路，股动静脉插管操作风险高，包括肢体缺血、低血压时血流速有限和频繁的滤器凝血。第二，控制超滤率，允许随时调整，定时监测和计算，并根据血压和滤器凝血每小时调整一次。第三，缺乏专用置换液，包括合适的种类，足量缓冲液和电解质成分。血管通路要求静脉双腔透析导管便于
9、护理，避免动脉插管（图2）o这个问题很容易解决,因为这样的导管在20世纪80年代已经用于IHDo然而机器必须产生V-V血流。蠕动泵输送低速血流（IOo-200mLmin和滤过压，其他泵需要输送低速透析液,24小时持续控制ICU患者的超滤液，严重急性肾衰竭越来越多。然而在使用复杂的透析机方面，ICU护士没有专业知识，因此ICU需要简单可用的机器，通过泵输送血液，有足够的安全功能防止空气栓塞，简单而易于操作，并允许ICU护士每天24小时管理RRTe患者图2连续静脉-静脉滤过回路示意图这样的简单机器已经存在，是早期透析设备的一部分，已经被新的IHD技术所取代，应用到重症监护病房。然而这种机器并不能同
10、时控制超滤液和置换液。因此，在80年代末和90年代初，由双通道四泵控制超滤率和置换率的装置开始普遍应用。随着工艺的发展，连续v-v血液滤过,或连续v-v血液透析或连续v-v血液透析滤过（CVVHDF）（图3）可以相对容易地进行，这取决于置换液的输入位置，以及它是用作透析液还是置换液，或是两者同用。因此，置换液可以在滤器前（称为前稀释）或滤器之后（称为后稀释）输入，或两个部位同时进行。血液通过滤器时血浆水被清除，因此前稀释可有效降低血液浓度，防止滤器中红细胞压积及蛋白水平升高，延长滤器寿命。然而也降低了滤器中血液溶质浓度，降低了溶质清除效率。另一方面，尽管后稀释避免了这种溶质清除损失，但可能增加
11、滤器凝血风险。因此,前稀释在CVVHDF期间变得更加普遍,相对较高的血流速（200mLmin）降低了前稀释对溶质清除的影响。如此高血流速（血浆流速大约15OmL,HCT25%）意味着，例如前稀释1Lhr（16.6mLmin）的稀释效果非常有限。最后的挑战是提供一种具有合适成分的置换液或透析液，以防止酸碱失衡和/或电解液紊乱。在CAVHDF的最初几年里，使用乳酸林格或Hartmann溶液或PD液体作为这种液体。然而，PD液引起大量的高血糖，其他液体也存在后续问题，因为它们装在IL袋中，需要频繁更换或者未能纠正酸碱失衡。这为生产较大容量（5L）专用液体创造了机会。但最初是含乳酸盐缓冲液的剂型，因为
12、担心聚乙烯袋中无法储存碳酸氢盐液体。尽管如此，这种商业替代液体的到来，向前迈出重要一步。图3早在20世纪80年代和90年代，双腔导管用于透析和连续肾脏替代治疗到20世纪90年代中期，CRRT已经广泛使用，许多国家CRRT启动时机、处方开具、操作均由ICU团队完成。在任何一个医疗中心和一些国家（如澳大利亚）,CRRT占据ICU的主导地位，有时是RRT唯一形式。事实上，它作为危重患者的首选技术，特别是血流动力学不稳定或有脑水肿风险的病人，为专一和易于使用的CRRT机器创造了一个商业空间，市场迅速发展，几家制造商生产这类设备。随着V-V血管通路、专用机器、透析液/置换液（很快进化为含碳酸氢盐的液体）
13、，以及拥有专业知识的独立ICU团队，能够为众多肾衰患者提供24小时护理，20世纪90年代末和21世纪初z资源丰富的国家基本上已经进入现代CRRT时期。技术和机器的快速发展高血流量150mLmin也更大滤过面积的滤器（表面积为LOrrP）安全应用，性能逐步提高。现有装置（血泵、超滤泵、回输泵、抗凝剂等）的组合与适配，由于缺乏集成系统而产生误差和并发症。很快，该领域从适应性技术转向了特别为ICU应用而设计的专用机器。第一代CRRT机器仍然来自于慢性血液透析技术，但它们代表了即将产生的特定CRRT设备的原型。CRRT新目标的建立，以及在每个ICU的扩展应用，都需要新的操作标准。简单的装置、交付和治疗
14、监测需求促进了Prisma（Gambro,Lund,瑞典）机器的开发和营销,这是首个专门为的ICU紧急CRRT设计的集成平台。预组装电路和自动配置功能，以及四个泵配置，使得CRRT可以用于所有ICU,安全性和性能得到改进。改进的用户界面是CRRT在ICU中进一步扩展的关键。第三代CRRT机器使更高容量和复杂的技术成为可能如PrismafIeXGambro7Lund,Sweden),Equasmart(Medica,MirandolazItaly)、Lynda(BellcolMirandolafItaly)、Multifiltrate(FreseniuszSchweinfurt,Germany)
15、、Acquarius(EdwardsxIrvine,CA)以及其他品牌(图4)o图4从20世纪80年代至今，成人CRRT技术的发展在接下来的十年中，第四代机器产生，以确保更安全和更可靠的治疗。在这些新特性中，信息通信技术是通过友好的用户界面进行更简单治疗、交付、监控的关键。新的一次性带有预组装滤器和生产线组的套件，允许治疗模式的自动启动和快速改变，同时在前稀释模式和后稀释模式之间切换。在治疗期间，血流速和交付液量在治疗期间易于调整。最后，ADQl小组制定了一个标准化的命名法。今天，几家CRRT公司提出了统一术语，与数据收集系统、电子病历和大数据分析相结合，允许实施以技术改进为中心的实用性试验。
16、这项技术对于每个ICU的质量保证至关重要。图520世纪80年代至今，婴儿CRRT技术的发展如图5所示,成人与婴儿CRRT机器的演变平行（有些延迟）。与新生儿CAVH最初描述相比，今天具有更显著的安全性和准确性。这种称为儿童急诊心-肾透析器的新设备,首次专门为新生儿设计，使临床医生能够精确地调整治疗剂量和液体平衡，治疗婴儿体重可低至1.5kgo护理在CRRT中的重要性和作用20世纪80年代,CRRT引入ICU环境，与护理教育和培训的重大转变有关，通常与当地透析护士和肾科合作。最初，经常咨询透析护土，但由于工作量大，透析室护士经常无法及时对ICU患者的很多需求做出回应，无法配合患者每天24小时的治
17、疗。因此，ICU护理人员要么继续与透析团队合作，要么独立。这需要专业技术、多学科合作、政策和程序制定相结合，以保持护理技能和优质、安全的RRTo此外，专属血滤装置和商用无菌液体的供应，促使产生一种更简单和自动化的方法。这种方有利于CRRT从透析室中独立出来，并利于ICU护士与ICU临床医生方便管理CRRT,但在全世界大部分地区，肾科专家继续干预或完全管理治疗（图5）。虽然围绕着谁应该开展CRRT（ICU医生和肾病科医生）的问题有一些争议，但没有证据支持是这个专业否定另一个专业，而且合作似乎是最合乎逻辑的。CRRT专用机器保留了泵、液体测量秤和强制性安全功能的许多原始硬件功能，如膜式血漏检测器和
18、电路空气检测器夹。然而，他们也有改进，提供了更多的屏幕应用说明和故障排除报警信息，以及诊断的新指标，以最大限度地提高安全性，并支持plugin,primezprepare,andIeam的理念。因此，CRRT已经成为许多ICU护理实践的亚专科。ICU中CRRT质量、安全性和效率可视为具有多变量的”仪表盘在这方面，图6提供了一个简单的概念视图，说明如何应用最好的机器、最佳培训、协作和有意义规范，为患者提供安全、有效的CRRT治疗，作为金字塔的顶部。图6ICU所有的CRRTz以安全和质量为金字塔顶端，这个过程需要最好的机器和设备、协作和管理策略CRRT与IHD相比：模式的选择问题在发达国家JCU中
19、的RRT通常以连续（CRRT）或标准IHD提供。然而，一些中心使用PD或慢性血液透析，作为一种肾替代形式。一般来说，这些肾替代技术在中低收入国家之外仍不常见。在发达国家，RRT模式的选择通常由患者血流动力学状况决定。当患者血流动力学不稳定时，CRRT作为初始模式。根据KDIGO临床指南，北美和欧洲大多数大型医院均使用这种肾替代方式。CRRT和IHD都可以达到代谢控制的目的，但完成速度不同。当代谢纠正速度过快或过慢时，会导致副作用。血浆溶质的快速改变会导致失衡综合征，脑水肿是因为血浆渗透压力下降而脑部渗透溶质保留，导致液体大量涌入大脑。这种情况在AKI患者中并不常见，因为它们通常没有极高或长时间
20、的高溶质浓度。然而，本身有脑损伤者继发脑水肿的风险是增加的。为此，此类患者应避免使用IHDo相反,在CRRT早期，在现代CRRT机器应用之前，可能很难快速充分地去除一些溶质（例如严重高钾血症患者），在这种情况下，IHD是首选。对目前技术来说，这已不再是一个问题。另一个考虑因素是液体清除。IHD的清除能力很有限，因为标准IHD通常3-4小时。考虑到血管容量的局限性,即使是在血流动力学稳定的患者中，通常也不能每次清除超过2-3L的液体。危重患者通常每天接受2-3L的液性药物治疗、营养等，因此，即使每天使用IHD,也很难实现液体负平衡。止匕外，过度脱水会很危险。对于危重AKI患者在生存率方面CRRT
21、或IHD均不占优。然而，个别患者可能从一项技术中比另一项技术中受益更多。例如，患有血流动力学不稳定的患者可能不能耐受IHDo同样，有脑水肿（创伤性脑损伤或急性肝衰竭）风险的患者也可能不能耐受IHD引起的血浆张力波动。此外，一些研究表明,初始RRT模式选择可能会影响AKl后的肾恢复和透析依赖性。这对患者、家庭和医疗保健系统，及生存率、生活质量和成本方面都有影响。对23项研究（7项RCT和16项观察性研究）的荟萃分析，IHD与CRRT相比，肾恢复和透析依赖（即进展到终末期肾病）的风险是否有差别。对这些观察性研究的综合分析显示，最初接受IHD治疗的幸存者，透析依赖率较高（相对风险RR1.9995%C
22、Iz1.53-2.59,I2=42%）。然而,RCT显示幸存者之间的透析依赖率无统计学差异（RR1.1595%CIz0.78-1.68lP=0%）。之后发表的一项大型观察性研究,Wald等报道,与CRRT相比，IHD作为危重成年人AKI的RRT初始模式，发展为慢性透析的可能性较低（危险比0.75;95%CI0.65-0.87）o即使进行多变量调整之后，观察性研究也很容易出现分配偏差。然而，随机试验通常排除了血流动力学不稳定的患者。表1列出了AKl患者使用CRRTJHD和PD的主要优势和劣势。因此，在不同患者之间和同一患者不同时期，决定使用哪种模式通常是一个个体化决定。重要的是,CRRT和IHD
23、的二者区别在很大程度上可能是人为的。现代CRRT机器可以提供类似IHD的治疗，而IHD的治疗可以延长超过10-12小时，类似于CRRTo因此，CRRT和标准IHD代表了一个极端。表ICRRT、IHD和腹膜透析的优缺点IHDCRRT液体消除能力+溶岫15Mt力+酸嫉榨川能力+产中高血5只险-+血流动力学事件+出回事制+患者制动+l水肿岫劳动病集件+In管通路相关向原+电解防控制能力+X度拧物能力I+CRRT作为血液净化平台对脓毒症患者进行大剂量治疗正面效果的临床观察，介绍了高通量血液滤过和联合血浆滤过吸附的基本原理，目的是去除炎性介质。20世纪90年代，有人设想通过体外去除体内介质，可能在重建脓
24、毒症患者免疫稳态方面有潜在优势（峰值浓度设想）。然而，这些假设还没有阳性的ReT结果证实。尽管如此，现代机器也在设计上支持血液灌流技术，作为ICU的补充治疗选择。自上个世纪以来，血液灌流就可用于解毒。近年来，更多的血液相容性材料研发应用，多黏菌素-B涂层的聚苯乙烯纤维装置已用于治疗脓毒症，吸附内毒素。新的吸附剂是今天治疗脓毒症的进一步选择。尽管有这些技术的发展和支持性的临床前研究，但在这一领域科学落后于技术发展，而且合适有力的RCT研究还没有对吸附剂进行测试，论证它们是否具有临床意义。儿童和新生儿CRRT这代表了肾脏学和儿科重症监护的一个极具挑战性的专业领域。RRT在全球新生儿和幼儿中最常见的
25、选择可能仍然是PDo然而最近的流行病学数据表明，在加拿大等发达国家，自1996年以来CRRT和IHD的使用逐渐增加，而PD的使用下降。然而在儿童中，与成人一样，血流动力学不稳定或严重的多器官衰竭妨碍了IHD的安全使用，并且这些儿童已明显转向CRRT。作为这一转变的一部分，新机器已经具备了高精准的泵和容量监测，这使得儿童血液净化治疗是安全的，即使是几毫升的变化也可能有临床意义。现在这种机器已经成功应用，还有其他形式的血液净化，如血浆置换。CRRT:并发症和抗凝对于所有的透析技术，临床医生需要了解每种技术具体并发症和风险(表1),基于对并发症的了解便可以建立预防措施，并降低临床不良事件发生的可能性
26、。特别是CRRT时，通常要达到和维持血流动力学稳定性，并纠正电解质或酸碱失衡。因此，最常见的生化问题是缺乏含磷酸盐置换液，以及磷酸盐的清除，导致低磷血症进展，即使与缓慢低效率透析(SLEDD)相比也是如此。因此，CRRT期间临床医生需要注意，在初步纠正严重AKI非常常见的高磷血症后，将出现低磷血症，并需要制定替代计划。CRRT管理的另一个历史挑战与抗凝有关。研究报道包括低分子肝素或肝素抗凝，鱼精蛋白对抗肝素抗凝，使用前列环素，甚至无抗凝CRRTo然而所有这些方法都会给病人带来风险，经常不能维持充足的循环管路寿命。所以基于这方面考虑，局部枸椽酸盐抗凝的出现是一个重大进展。一项高质量的ReT试验表
27、明，枸椽酸盐对多数CRRT治疗安全有效。因此，枸椽酸抗凝已成为标准抗凝方式。最新关键数据及CRRT和血液净化的未来CRRT的发展历程是复杂的，但相对来说很快。CRRT是目前全世界大多数监护病房RRT的主要治疗形式。不太可能见到CRRT与IHD或CRRT与PD,或CRRT与SLED的对比研究。大量关于RRT和CRRT期间溶质清除强度的试验，结果一致，溶质清除率在20到25mLmin之间是足够的，并且增加强度并不能改善结局。事实上，强度的增加可能会降低肾脏恢复的速度或概率。相反，对干预时机的试验是有争议的，很大比例患者使用IHD使结果变得复杂。因此，直至最近CRRT干预的最佳时机仍不确定。然而，最
28、近在AKi（Starrt-Aki）试验,比较了RRT的标准启动与加速启动。在临床医生对立即干预或至少等待24小时有同等准备的患者中，本试验将患者随机分为加速组和标准RRT组,并提供了关于RRT开始时间的高质量证据。Starrt-AKI是迄今为止最大的RRT试验。它随机抽取了15个国家168家医院的3019名患者。96.8%的加速组患者和61.8%的标准治疗组患者进行了RRT,除非出现适应症进展或AKI持续时间超过72小时。90天死亡率分别为43.9%和43.7%o然而，在90天时，加速组中10.4%的患者持续依赖RRT,而标准治疗组中为6.0%,加速RRT组90天透析依赖风险相对增加74%。加
29、速RRT组患者的不良事件也较多（p0.001）o在临床医生对早期干预或等待干预有均衡选择的患者中，这些发现提供了强有力的支持性证据，证明期待策略更安全。容量控制问题仍然是最重要的问题。然而，由于测量容量状态和确定干预目标的复杂性，大型多中心RCT尚未解决这个问题。尽管如此，最近在净超滤（NUF）率方面的工作，为研究如何最好地调节NUF强度打开了大门，以避免NUF率过低导致的水肿未得到治疗，和NUF率过高导致的血管内容量消耗。因此，在下个十年里，可能会进行比较滤过率而无关容量状态的试验。CRRT回路在溶质清除或酸碱状态调节方面会出现各种可能性。可能会导致脓毒症血液净化观念的不断扩展与探索。虽然有
30、关脓毒症血液净化的研究，到目前为止比较小且结果令人失望，包括吸附剂和吸附细胞因子和内毒素的生物膜的新技术研发，脓毒症在重症监护病房人群中的重要性,将继续加强血液净化的探索性研究。同样应用CRRT回路调节酸碱状态，清除二氧化碳，将允许超低潮气量机械通气，同时保持对二氧化碳水平以及酸碱平衡的充分控制。另一个治疗领域，为早期使用CRRT治疗和/或预防危及生命的急性肝衰竭患者的高氨血症开辟了道路。CRRT清除大量血氨（一种小分子水溶性溶质），这一方法可能会在这个10年进一步探讨。CRRT与ECMO的结合也将提供一个新的研究领域，随着ECMO在世界范围内使用不断增加，这种结合的最佳技术途径，以及在心脏骤停患者管理中的作用。重症监护病房中关于RRT的惊奇故事还远未讲完。
