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1、2023慢性胰腺炎并发症研究进展摘要慢性胰腺炎(CP)是由多因素导致的胰腺组织不可逆纤维化的慢性炎症性疾病。由于疾病进展和(或)进行内镜、手术等诊疗操作，CP患者在病程中可能同时或先后出现多种疾病。CP病程中出现的这些疾病尚无统一的中文术语进行描述，曾被称为“自然病程“合并症”病程中的关键事件”等，建议采用“并发症”这一术语更为准确。CP并发症可累及全身或胰腺局部,本文从流行病学、发病机制、诊疗等方面对CP主要的全身和局部并发症进行综述。慢性胰腺炎(ChroniCpancreatitis,CP)是由多因素导致的胰腺组织不可逆纤维化的慢性炎症性疾病，最常见的临床症状为上腹部疼痛，特征性影像学表现
2、包括胰腺实质萎缩和钙化、胰管结石、胰管扩张等口。由于CP自然进展和(或)进行内镜、手术等诊疗操作，患者在病程中会出现某些与CP具有因果关系的疾病，如胰腺外分泌功能不全(PanCreatiCexocrineinsufficiency,PEI)、糖尿病、胰腺假性囊肿(PanCreatiCpseudocyst,PPC)良性胆道狭窄(benignbiliarystricture,BBS)等2。CP病程中出现的这些疾病目前尚无统一的中文术语进行描述早期曾被称为“自然病程”，但随着治疗手段不断精进，学者发现干预后CP的病程随之改变，并且内镜介入、手术等治疗也会导致PPC、BBS、胰瘦等疾病的发生，故”自然
3、病程”这一术语并不恰当。部分学者采用“合并症“和“病程中的关键事件”等术语，但前者无法点明CP与疾病的因果联系；后者表意不清，”关键事件”既可指出现的症状和疾病，也可指病理和生理上发生的变化。“并发症”也是众多术语之一,其指代准确,并且点明了疾病与CP之间的因果关系。因此建议使用“并发症”这一术语来描述CP病程中出现的与CP具有因果关系的疾病。CP并发症有多种分类方法，既往有学者将其分为3种主要类型：炎症相关并发症，包括PPC、门静脉或脾静脉血栓形成(SPIeniCveinthrombosis,SVT)x胸腔积液、腹水、胰屡;纤维化相关并发症，包括十二指肠梗阻(duodenalobstruct
4、ion,DO)、BBS、胰管病变;胰腺内分泌功能不全、PEI3o但该分类存在明显缺陷，目前炎症与纤维化相关并发症仍难以区分，而且各并发症并非由单一机制所致，胰腺慢性纤维化和炎症反应可能导致同一并发症发生。根据并发症累及的范围可将其分为全身和局部并发症，全身并发症主要包括糖尿病、PEL代谢性骨病、继发性肌少症，局部并发症主要包括PPUBBS、SVT.左侧门静脉高压(Sinistralportalhypertension,SPH)、消化道出血、胰腺癌、胰屡、DOo既往某些学者认为胰管病变(结石、狭窄、扩张等)也是CP的并发症，但近年来大部分综述和指南中不再提及，胰管阻塞、结构不规则等征象是CP的病
5、理生理表现，在临床研究中不应归类于并发症。本文从流行病学、发病机制、临床表现和诊疗等方面对CP主要的并发症进行综述。一、全身并发症1 .胰腺内分泌功能不全：随着胰腺纤维化的进展，胰岛细胞受损、促炎细胞因子增多，胰岛素、胰高血糖素、胰多肽等激素分泌紊乱，患者逐渐出现糖代谢异常。约38%的CP患者确诊糖尿病，并且其患病率随CP病程的延长而升高3。胰腺外分泌疾病相关糖尿病曾被称为“胰腺糖尿病”胰源性糖尿病”n3c型糖尿病(type3cdiabetesmellitus,T3cDM)等其中术语T3cDM被广泛使用，但从未在美国糖尿病学会(AmeriCanDiabetesAssociation,ADA)的
6、指南中提及。2017年PetroV提出”胰腺外分泌型糖尿病”，其中包含了胰腺炎后糖尿病，该术语被写入2022年ADA的指南，并且分为急性胰腺炎后糖尿病和慢性胰腺炎后糖尿病(post-chronicpancreatitisdiabetesmellituszPPDM-C)2种类型。PPDM-C可表现为“脆性糖尿病”，即血糖快速波动，高血糖后紧接着出现低血糖，这可能是因为胰岛谣胞受损，使用降糖药后胰高血糖素反馈分泌不足。目前,PPDM-C相关的临床研究较少,并且大部分为回顾性研究。Lin等发现与无CP的糖尿病患者相比，PPDM-C患者有更高的酮症酸中毒、高渗状态、低血糖发生率，以及死亡风险。不同类型
7、糖尿病的血糖诊断标准是统一的，但若CP患者因手术或急性胰腺炎(acutepancretitis,AP)发作住院，应排除应激性高血糖，在出院90d后再检测血糖和糖化血红蛋白4。此外，在CP确诊前出现的糖尿病易被误诊为2型糖尿病。目前尚无准确、可靠的PPDM-C的诊断标准，ADA指南提出以下诊断标准：存在PEI;胰腺病理的影像学改变；1型糖尿病相关自身免疫标志物阴性5。但有学者认为PEI是PPDM-C的危险因素，其是否可作为诊断标准仍待研究4。Qi等7发现与2型糖尿病患者相比，PPDM-C患者的C肽、胰岛素、胃饥饿素、酪酪肽水平更低，监测多种胰腺和肠道激素水平或许有助于两者的鉴别。PPDM-C的治
8、疗方法主要包括改善生活方式和二甲双服、胰岛素等药物治疗，应根据个体情况制订相应方案。PPDM-C患者往往较早使用胰岛素,诊断后1年和5年胰岛素使用率分别为28.9%和45.8%,显著高于2型糖尿病患者（1.4%和4.1%）8。研究表明，男性、饮酒、PEL胆胰管狭窄、胰管结石、胰腺切除史、肥胖、糖尿病家族史等因素会增加PPDM-C的发生风险；CP患者应定期筛查糖尿病，对于有多种危险因素的患者建议筛查间隔时间1年；此外，建议早期识别并管理危险因素，如戒酒、补充胰酶、内镜治疗解除胆胰管狭窄、尽量避免远端胰腺切除术等9,10。2 .PEI:PEI指胰腺无法分泌足量的酶和碳酸氢盐至肠道，从而无法完成食物
9、的正常消化。70%的CP患者会出现PEIz其发生与吸烟、胆胰管支架植入、胰腺切除术有关，但饮酒是否为危险因素尚不确定2,11,12。早期或轻度PEl可无任何表现，随着疾病进展可表现为消化不良（腹胀、脂肪泻、体重下降等）和不同程度的营养物质（脂溶性维生素、微量元素、蛋白质等）缺乏。长期、严重的PEI容易导致营养不良，也可能引起代谢性骨病和肌少症，还会增加心血管事件的发生风险口3,14,15o胰腺外分泌功能可通过直接法和间接法进行检测，直接法灵敏度和特异度更高，但具有侵入性、耗时长、昂贵等缺陷，临床上较少采用；间接法具有无创性、简便等优点，其中粪弹性蛋白酶1检测临床最为常用，操作快捷且不受胰酶治疗
10、的影响，但其诊断轻度PEI的能力较弱16。目前尚无独立诊断PEI的最佳方式，需根据临床表现与实验室检查结果综合分析。Johnson等口7设计的PEl问卷针对患者最近1周的症状和自我感受进行定性评估，可靠性和一致性良好，可用于筛查、辅助诊断和后续管理。该问卷包含17个症状评估（疼痛、腹胀、排便、恶心、呕吐等）和9个健康相关生活质量评估（日常活动、情绪、饮食、社会功能等）项目，总分越高说明PEI对日常生活的影响越大。目前对CP患者的营养评估并无金标准，可以采取问卷或量表进行筛查，根据临床表现、血生物化学指标、器官功能检查、肌张力测定等综合诊断18。PEI的治疗主要包括改善生活方式和胰酶替代疗法（P
11、anCreatiCenzymereplacementtherapy,PERT）,目的在于缓解消化不良、维持正常的营养状况。患者应严格禁烟、戒酒，并定期进行营养状况评估，相应调整饮食方案。确诊PEI的CP患者应及时采取PERT治疗,虽然该疗法无法使胃肠道吸收功能完全恢复,但可显著改善脂肪、维生素和蛋白质的吸收19o3 .代谢性骨病：代谢性骨病或CP相关骨病是隐性的全身并发症，根据骨密度低下程度分为骨量减少和骨质疏松症。研究表明代谢性骨病在CP患者中并不罕见，患病率高达56%,39%的患者会出现骨量减少，17%的患者被诊断为骨质疏松症14。骨折是CP病程中的重要表现，将近5%的CP患者会发生骨折，
12、发生率约为非CP人群的2.35倍20。慢性炎症状态、消化不良、营养物质吸收不足、吸烟、饮酒等都会影响机体骨的代谢，导致骨密度降低甚至骨折。维生素K缺乏是骨病发生的危险因素，但低水平维生素D是否与骨密度降低直接相关目前仍有争议21。此外，胰腺内分泌功能不全可导致糖尿病，进而可能引起糖尿病性骨质疏松症22。骨密度一般选择骸部或腰椎通过双能X线吸收法(dual-energyX-rayabsorptiometry,DXA)进行检测，但仅有23%的CP患者接受过DXA检查，说明目前对于代谢性骨病的筛查和预防并不十分重视23。欧洲临床营养与代谢协会建议CP患者应针对代谢性骨病采取预防措施，根据个体情况补充
13、维生素D或钙、应用PERT、适当锻炼和戒烟、戒酒等18o4 .肌少症：肌少症是一种进行性、全身性骨骼肌疾病，包括肌肉质量和功能的丧失,在CP患者中的发病率为17%62%13.肌少症的诊断不能仅依赖体重指数，还需进行肌肉力量和质量检测、体能测试等。CP患者骨骼肌减少的机制尚不明确，可能与患者腹痛、进食减少、衰老等因素相关；关于PEI是否与肌少症相关目前仍有争议13o二、局部并发症1 .PPC:PPC指胰周液体积聚、无法吸收而形成的囊肿，囊内容物无固体，囊壁为纤维炎性组织而非上皮性组织，可由CPsAP或胰腺外伤等引起。我国CP患者诊断后3、5、10年PPC累积发病率分别为&41%、10.06%、1
14、0.76%24o研究发现饮酒、CP发病年龄、重症AP、慢性疼痛、主胰管病理改变、体重指数过低是PPC发生的危险因素，脂肪泻、胰腺结石是保护因素，吸烟对PPC的影响仍有争议25,26。目前PPC的发病机制尚不明确，可能有以下2种：CP患者在AP发作后，胰腺及其周围组织自我消化、胰液外渗而被包裹，形成的PPC多不与胰管相通；由于胰管狭窄或阻塞，导致胰管内压力增高形成囊性扩张，或导致胰管破裂、胰液外溢形成液体积聚，形成的PPC多与胰管相通25。并发PPC的CP患者临床表现差异较大,可无任何症状，或仅有CP相关的腹痛、恶心呕吐、体重减轻。部分患者会出现相关并发症，如感染、囊肿自发破裂、囊内出血、胆总管
15、或DO、胰源性门静脉高压、假性动脉瘤等。上述临床症状并非特异性表现，因此，PPC的诊断需通过计算机断层扫描(COmPUtedtomography,CT)、磁共振成像(magneticresonanceimaging,MRI).超声等影像学手段明确。超声内镜引导下细针穿刺抽吸术可对囊液进行分析，与恶性肿瘤相比，PPC囊液中淀粉酶和脂肪酶水平均较高，而癌胚抗原等肿瘤标志物水平较低27。PPC的治疗方式主要为支持治疗、内镜治疗和外科手术治疗。据报道，56.8%的患者在支持治疗后症状改善，并且65.9%的患者PPC出现消退28。根据2020年国际共识指南和2018年欧洲胃肠道内镜学会指南，引起症状和（
16、或）并发症、无症状但最大径5cm且未在一定时间内消退的PPC需进行内镜介入或外科手术治疗29,30。PPC的内镜介入与外科手术的治疗成功率、不良事件发生率和复发率比较，差异均无统计学意义，但内镜介入治疗的创伤更小、手术和住院时间更短、费用更低,目前一般作为首选29。2 .BBS:继发于CP的BBS发病率约为16%12o狭窄通常位于胆总管远端，2017年亚太消化病周发表的国际共识将“远端”定义为肝外胆管远端1231oCP并发BBS主要与胰腺实质反复炎症和进行性纤维化相关，在此病理环境下胆总管瘢痕化、挛缩，继而引起管腔狭窄；另外，胆总管与胰头的解剖关系也是狭窄发生的重要因素32。位于胰头处的PPC
17、也可能对胆管形成外源性压迫，促进和加重BBSoBBS的临床表现与阻塞的部位和程度相关，近1/5的患者无明显症状，其余可出现腹痛、恶心呕吐、体重减轻等，30%50%的患者可出现胆汁淤积性黄疸，约10%的患者会发生胆管炎，严重时可能导致继发性胆汁性肝硬化32,33。血清学、影像学检查和活体组织检查有助于BBS的诊断和良恶性鉴别。仅有影像学表现并非BBS的治疗指征，根据2018年欧洲胃肠道内镜学会指南，当CP患者出现相应表现（如胆管炎、胆石症、黄疸持续1个月以上或血清碱性磷酸酶正常参考值范围上限值2倍1个月以上）需进行治疗34。内镜下支架植入是BBS首选的治疗方式，但其狭窄远期解除率低于外科手术治疗
18、，对于复杂性BBS、明显胰头钙化或有肿块、支架植入1年后出现再狭窄或术后依从性差的CP患者，建议接受外科手术29o3 .血管并发症：约12%的CP患者会出现假性动脉瘤、内脏静脉血栓形成等血管并发症，在男性、吸烟、饮酒、具有PPC和炎性包块的患者中更为常见，且发生风险随CP病程进展而增高35。假性动脉瘤的发病率为4%10%,其中脾动脉受累约占3435o内脏静脉血栓形成常见于脾静脉、门静脉和肠系膜静脉，患病率分别为12.8%、3.5%和1.2%,但患者常无特异性症状,因此,文献报道的患病率可能低于实际情况36。SVT是最常见的血管并发症，CP可能从血流动力学、血管内膜和凝血机制3个方面影响血栓的形
19、成。脾静脉大部分位于胰腺后方，PPC或胰腺实质增大可对其造成压迫，导致管腔狭窄或闭塞，使血流速度减缓、血液淤滞。水肿、细胞浸润和炎症可能刺激脾静脉,弓I起血管痉挛和内膜损伤37。随着CP进展，肿瘤坏死因子-面口白细胞介素-6等炎症介质增多，胰腺组织因子进入血液，AP反复发作导致凝血功能亢进，使机体处于高凝状态37o血管造影是SVT诊断的金标准,但其为侵入性检查,临床应用较少。腹部超声具有较高的特异度和灵敏度，常作为首选。当CP患者存在PPC时，应留意脾静脉是否受压，以便及时发现SVToCP相关的SVT患者若无症状，随访观察即可，有症状者可考虑抗凝、溶栓治疗，不同的指南推荐的方案不同，在此过程中
20、需注意出血风险。SPH又称为区域性门静脉高压，指位于左侧胃脾区的门静脉压力增高的病理状态也是CP的血管并发症之一。CP患者中SPH的发病率约为2.7%,饮酒、AP发作史、糖尿病和PPC是其发生的危险因素38。SPH的形成与SVT密切相关，当脾静脉阻塞时，胃短静脉、胃网膜左静脉、胃左静脉等回流受阻,继而导致脾脏肿大、SPH39oSPH易引起大量交通支开放，导致胃底静脉孤立性曲张或合并食管下段静脉曲张，继而可能引起上消化道出血并危及生命，但这一过程进展较为缓慢。SPH患者常伴脾脏肿大(56%)和脾功能亢进(27%),表现为左上腹疼痛和血细胞减少；约20%的患者会出现消化道出血，严重者出现呕血、黑便
21、，轻者仅有贫血和粪便隐血试验阳性38,40。SPH通常不引起明显腹水，并且患者的肝功能指标无异常，可依据此与肝内型门静脉高压进行鉴别。4 .消化道出血：SPHx胰管出血、胰周糜烂坏死等都可能导致胰源性消化道出血,在CP患者中其发生率约为4%26o在伴假性动脉瘤的CP患者中，出血发生率高达64%;SVT引起的静脉曲张出血发生率较低，约为12%35z39oAnand等35发现假性囊肿、酒精性CP是上消化道出血的重要危险因素，吸烟为保护因素，但由于吸烟的评估存在回忆偏倚，这一结论仍需更多的研究验证。消化道出血重在预防，应积极治疗CP和可能引发出血的并发症（如PPC、假性动脉瘤）。对于SVT和SPH引
22、起的消化道出血，脾切除术是最有效的根治方法，有手术禁忌证的患者可采取药物（血管加压素、生长抑素、质子泵抑制剂等）治疗、内镜（硬化剂注射、静脉套扎等）治疗等41对于无脾功能亢进、未发生出血的CP患者，是否行预防性脾切除术尚无定论,Butler等39认为SVT和SPH在CP患者中的出血发生率均较低,建议定期检查即可。5 .胰腺癌：CP患者是胰腺癌高危人群，约1.3%的CP患者在确诊2年后发生胰腺癌42oCP的癌变机制目前仍未明确，可能与遗传、肥胖、糖尿病、饮酒等因素相关43。目前胰腺癌的早期筛查和诊断仍是难点。MUnigala等44报道约5%的胰腺癌患者早期被误诊为CP,诊断延迟可达2年。目前尚无
23、统一的早期筛查方式,一般通过CT或MRl等影像学方法诊断。超声内镜具有较好的早期胰腺癌诊断能力，但在胰腺纤维化和钙化的干扰下，其灵敏度和特异度有所降低45。并非所有CP患者都需定期筛查胰腺癌，遗传性胰腺炎患者（特别是丝氨酸蛋白酶1基因突变者）并发胰腺癌的风险较高，建议这类患者在40岁后开始监测,直至不再适合手术治疗45。积极治疗CPx戒烟、戒酒、控制体重等措施有助于降低胰腺癌的发生风险。6胰瘦：CP患者可因医源性（如胰腺手术、介入操作）或医源性因素（如AP）造成胰腺导管损伤，从而发生胰液外漏，形成胰屡。根据胰液的流向和路径，胰屡分为内屡和外屡。胰内屡有多种表现方式，包括PPC胸腔积液、腹水、心
24、包积液和其他脏器之间的屡等；胰外瘦即胰皮屡，主要发生于PPC引流和胰腺手术后。部分患者可无症状，有些出现疼痛、脓毒症等，甚至因积液压迫周围器官而引起其他并发症。通过影像学检查可发现屡管或积液，对引流液进行实验室检查常见淀粉酶升高。CP患者出现胰内、外屡后，首先需引流积液，控制感染，稳定生理状态，再确定胰管损伤的位置和程度，对屡管进行处理46。70%82%的胰屡经过引流可自行闭合，其余需进行内镜介入(如支架植入、生物胶封闭)或手术治疗29,46。7.DO:在CP患者中，DO的发病率远低于BBS,仅为1%2%33DO常见于沟槽状胰腺炎(groovepancreatitis,GP),这是一种特殊的局
25、限性CP,因发生在胆总管、胰头和十二指肠降部之间的沟槽区而得名47。目前DO的发生机制尚不明确,可能是由于胰头部持续纤维化或存在PPC而压迫十二指肠导致固定部位持续的梗阻，或是因AP发作导致短暂、自限性的梗阻33。当CP患者出现恶心呕吐等梗阻表现时应考虑是否为DO,可通过内镜或X线钢剂造影等检查明确梗阻的原因和部位。AP引起的短暂性梗阻可在保守治疗后解除，PPC相关的持续性梗阻可通过内镜介入引流得到改善29。另外，CP并发DO时需警惕是否为胰腺癌,尤其应注意GP与胰头癌的鉴别。三、结语规范术语利于对疾病的认知，并且可以避免在学术交流中产生误解。由于CP自然进展和（或）进行内镜、手术等干预，患者可能会出现一些与CP有因果关系的疾病，建议统称为“并发症”。根据累及的范围可划分为全身和局部并发症，各并发症可同时或先后发生，目相互之间存在解剖学、病理生理的联系。目前，CP并发症的发生机制仍需进一步研究，以便有效预防并制订恰当的管理方案，从而改善CP患者的预后和生活质量。
