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1、2023晚期膀胱癌基因改变的分子靶向治疗(最全版)近年来，晚期膀胱癌的治疗取得了多项进展，突出表现是将免疫检查点抑制剂添加到晚期疾病的治疗中。尽管取得了这些进步，但仍需要进一步改进；与晚期膀胱癌相关的发病率和死亡率仍然很高。随着最近先进分子技术的结合，人们对该疾病的关键遗传改变有了更多的了解。针对膀胱癌中特定遗传畸变的疗法提供了经过验证和潜在的前进道路。本综述讨论了关键的可靶向遗传畸变，并总结了肌层浸润性膀胱癌靶向治疗的现状。尽管在晚期尿路上皮癌的治疗中引入了免疫检查点抑制剂和抗体药物偶联物，但这种疾病通常无法治愈。越来越多地将肿瘤组织的下一代测序纳入膀胱癌的表征，从而更好地了解可能参与其发病
2、机制的体细胞遗传畸变。已在激酶(如FGFRxErbBxPI3KAktmTOR和RaS-MAPK)和关键细胞过程(如染色质重塑、细胞周期调节和DNA损伤修复)中观察到遗传改变。然而，激活FGFR2和FGFR3的突变或融合仍然是唯一经过验证的治疗上可行的改变，厄达替尼是目前批准用于该组的唯一靶向药物。膀胱癌的特点是基因组异质性和高肿瘤突变负荷。这篇综述强调了畸变的潜在相关性，并讨论了针对它们的靶向治疗的现状。一、简介尿路上皮癌包括膀胱肿瘤以及肾盂和输尿管肿瘤。大约90%的尿路上皮癌(UC)发生在膀胱癌1o它是全球第十大最常见的癌症2。每年大约有570z000例新诊断的膀胱癌病例，男女比例为4:12
3、o在美国，预计2022年将有81,000例膀胱癌新发病例和17,000例死亡病例3。晚期或转移性膀胱癌占新诊断膀胱癌的4%o绝大多数新病例(-75%)患有非肌肉浸润性疾病。然而，在最初表现为肌肉浸润性局限性膀胱疾病的患者中，约50%进展为转移性疾病1在晚期或转移性疾病中，使用基于顺粕的化疗进行一线治疗的中位总生存期约为15个月，而那些不适合使用顺粕的患者的结果并不理想(约为9个月)4、5最近的进展已经看到程序性细胞死亡蛋白1/程序性细胞死亡配体1(PD1/L1)抑制剂在粕后或顺粕/粕不合格患者的转移性疾病管理中的添加6,7,8,9尽管取得了这些进步，PD1/L1抑制剂的客观缓解率为21-27%
4、,中位生存期为8-11个月6、9oPD1/L1抑制剂也被用作对疾病有反应或病情稳定的患者进行粕类治疗后的维持治疗10。此外，抗体-药物偶联物(ADC)xenfortumabvedotin(EV)和Sacituzumabgovitecan(SG)已成为治疗药物库中有价值的补充11、12、13。尽管取得了这些进展，但转移性疾病通常无法治愈。随着下一代基因组学技术的应用更多潜在的靶向通路正在被发现14、15、16JErdafitinib靶向成纤维细胞生长因子(FGFR)酪氨酸激酶受体家族，是FDA批准的第一个靶向疗法，用于治疗粕类化疗后的晚期尿路上皮癌，并在FGFR2或FGFR3中携带激活突变或融合
5、17,除了FGFRs之外，其他几种涉及多种细胞功能的潜在靶向基因改变也与膀胱癌有关，包括ErbB受体、PI3KAktmT0R通路、RAS-MAPK信号通路、染色质重塑、细胞周期调节和DNA损伤修复（图1）.在这篇综述中，我们总结了肌肉浸润性和晚期尿路上皮癌中潜在可行的体细胞基因组改变，并强调了为开发针对这些改变的疗法所做的持续努力。ChromatinRemodelingJLJtjLJL-)晚期膀胱癌中潜在可靶向的基因改变途径。晚期膀胱癌中经常发生突变的通路包括RTK,例如FGFR和ErbB受体组。细胞内通路包括PI3KAktmT0R通路、RAS-MAPK信号通路、染色质重塑和DNA损伤修复。P
6、I3KAktmT0R和RAS-MAPK通路之间存在显着的串扰。mTOR激活的下游效应包括细胞周期进程和细胞生长；MAPK激活的下游效应包括翻译、分化和细胞周期的调节。使用创建的图(2022年2月22日访问)。2 .FGFRs有四种成纤维细胞生长因子受体(FGFRl-4)180FGFR是结合至少18种成纤维细胞生长因子(FGF)的酪氨酸激酶受体。一旦结合成纤维细胞生长因子，FGFR就会二聚化并通过其细胞质结构域的磷酸化而被激活19、20、21o激活导致通过多种途径发出信号，包括PLCY1、RAS-MAPKxPI3K和STAT22o这些通路调节许多功能，包括细胞迁移、增殖和分化22在54%的浸润性
7、尿路上皮癌(UC)中发现了通过突变、过表达或两者兼而有之的FGFR3失调23o有趣的是，FGFR3的突变在非侵入性UC和上尿路UC(1/3)中更常见(-80%),它们富含免疫浸润较差的管腔乳头状基因表达亚型肿瘤14、15、16.同时，FGFR3突变与5-20%的肌肉浸润性膀胱癌(MIBC)有关14、23、24o这些畸变通常是细胞外区域的点突变，导致不依赖配体的二聚化、激活和信号转导15、25、26。侵袭性肿瘤更有可能上调野生型FGFR315。野生型FGFR3的过度表达可能导致不依赖配体的二聚化和激活15。通过增加成纤维细胞生长因子水平的配体依赖性机制也可能促进肿瘤发展，尽管治疗的可操作性尚不清
8、楚27oFGFR3-TACC基因融合也与MIBC相关，并且在年轻患者、从不吸烟者和亚裔患者中更常见28oTACC3参与有丝分裂纺锤体的稳定性和组织29。FGFR3-TACC3融合通过染色体4p16上的串联重复形成30oFGFR3-TACC3融合相对罕见，在MIBC中的频率为2-3%31,32、33o关于融合的发病机制，在胶质母细胞瘤中，FGFR3-TACC3融合已显示失去m很-99a的调节位点，m很-99a是FGFR3的抑制剂，导致基因融合的表达增强30.此外，TACC3上的卷曲螺旋结构域通过其酪氨酸激酶结构域的磷酸化增加FGFR3的活性34。FGFR3-TACC3融合还会导致TACC3功能发
9、生改变，从而导致有丝分裂缺陷和非整倍性35、36、37o与FGFR3相比，FGFR1畸变的研究较少。FGFR1基因组改变的发生率为7-14%32.38o已注意到FGFR1和随后的MAPK激活可促进增殖和存活以及诱导上皮-间质转化（EMT）39、400由于PI3K-AKTxRAS-MAPK和STAT等旁路通路的上调，可能会出现对FGFR抑制的耐药性41oFGFR结合域的看门人突变也与耐药性相关,例如FGFR1V561MxFGFR2V564F/IxFGFR3V555M和FGFR4V550EL41x42、43、44o特定的FGFR抑制剂可能针对这些看门人突变；例如，Debio1347对FGFR2V5
10、64I有效，而富替巴替尼对FGFR抑制剂难治性患者有效45、46o2.1. 第一代FGFR抑制剂虽然个别作用机制的细微差别超出了本文的范围，但列出的大多数FGFR抑制剂通过结合受体酪氨酸激酶的腺瞟岭结合位点附近发挥作用47第一代和混杂的FGFR酪氨酸激酶抑制剂已在未经选择的患者中作为单一疗法或与基于顺铀的化学疗法或PD1抑制联合疗法进行评估，例如多韦替尼、尼达尼布和乐伐替尼48、49、50o尼达尼布与基于顺粕的新辅助联合用药并没有改善病理完全缓解；然而，PFS和OS有所改善49.除FGFR外，乐伐替尼还抑制VEGFR,并且与Pembrolizumab联合作为一线治疗在未经选择的患者中显示出有前
11、景的活性，这导致正在进行的III期试验比较Pembrolizumab与Ienvatinib加Pembrolizumab在粕类不合格或顺粕不合格患者中的疗效PD-L1高表达肿瘤(NCT03898180)5002.2. 厄达替尼已经开发了几种有效的和FGFR特异性的第二代疗法。Erdafitinib是一种口服生物可利用的选择性强效FGFR1-4抑制剂17oErdafitinib在一项开放标签、单臂、期试验中进行了评估，该试验纳入了99名具有FGFR2或3种突变或融合的局部晚期和不可切除或转移性尿路上皮癌患者，这些患者在之前的铀类化疗中取得了进展51、52.值得注意的是，erdafitinib的剂量
12、是由通过抑制FGFR1引起的高磷酸盐血症的脱癌靶向诱导来指导的。那些在2周内没有5.5nmol/L的高磷血症的患者在没有其他禁忌毒性的情况下将剂量增加到9mg每天一次。40%的患者(3%完全，37%部分)实现了客观缓解率(ORR)的主要终点。中位无进展生存期(PFS)为5.5个月，中位总生存期(OS)在中位随访24个月后为11.3个月52,反应率不受内脏转移的影响。ORR在FGFR突变与融合患者中似乎更高(分别为49%和16%)。基线CtDNA中的EGFRxCCND1和BRAF改变与不良结果相关。常见的3级或4级毒性包括低钠血症(11%).口腔炎(10%)和乏力(7%)o值得注意的FGFR抑制
13、剂类别特异性毒性包括高磷血症(77%的患者存在)和眼部毒性(10%为3级或更高)，例如视网膜色素脱离或中心性浆液性视网膜病变。基于该试验，erdafitinib于2019年4月获得FDA加速批准，用于治疗在含粕化疗后进展的具有FGFR2或FGFR3基因组改变的局部晚期或转移性尿路上皮癌。自erdafitinib获得FDA批准以来，尚不清楚在具有FGFR激活改变的患者中，免疫检查点抑制剂或erdafitinib之间二线治疗的适当顺序是什么53。由于FGFR改变的UC中T细胞浸润减少，FGFR改变的UC不太可能对免疫疗法产生反应54.事实上,在上述评估erdafitinib的II期试验中，在19名
14、先前接受过PD1/L1抑制剂治疗的患者中，只有一人有反应。然而，另一项评估与FGFR3突变状态相关的反应率的回顾性研究，包括两个关键的免疫治疗试验(IMVigOr210和CheckMate275),在粕类atezolizumab或nivolumab后给药，注意到有和没有FGFR3突变的患者的反应率相似16,53l55.FGFR3突变型UC与较低T细胞浸润的关联可能会被较低的基质转化生长因子(TGF)-抵消，后者是上皮-间质转化的驱动因素，因此是对PD1/L1活性的耐药性来源抑制。免疫疗法和FGFR抑制之间的毒性特征也不同。目前有一项随机III期试验比较了厄达替尼与PD1/L1抑制剂免疫疗法或化
15、疗在转移性或手术无法切除且先前治疗后进展的UC中的益处(NCT03390504)(参见表格1).此外,正在进行一项随机II期试验,比较单用厄达替尼与厄达替尼联合抗PD-L1疗法(西曲利单抗)作为不适合顺钳的转移性UC患者的一线治疗(NCT03473743)中期分析的初步结果显示，联合治疗有望提高ORR,而且这种增长仍在继续56。表格1FGFR抑制剂在晚期或转移性膀胱癌中正在进行的临床试验。#药物名阶FGFR状地NCT#环境干涉积称段态位分转移AZD4547、主AZD45伊叶结FGFR1-4025466性，第AZD4547+156动，47布OT遗传算法h61或durvalumab不环境称段7c线
16、通过标准FGFR1-3治疗突变/易转移、位进展晚期/FGFR1/2德拉赞/转移/3遗传算替尼性法药物名阶FGFR状#地干涉积NCT#分位人招645024650AZD45472聘60*中derazantinib与derazantinib招040456+272聘13atezolizumab中（第一线与二线以及derazantinib环境干涉积NCT#称段态分位药物名阶FGFR状#地剂量的多个亚组）粕类厄达替尼伊布和PD1/L1的转移、进展FGFR2/3遗传算法erdafitinib+enfortumab30vedotin招聘中04963153通过标准FGFR扩招645024650二治疗增、突变厄达
17、替尼聘260*转移、或融合中进展称环境干涉积NCT#段7c分位erdafitinib一晚期/招与034737/转移不需要126聘erdafitinib+43二性中Cetrelimaberdafitinib招转移023655不需要（间歇给药与236聘性97连续给药）中erdafitinb对比长春氟宁或晚期/招FGFR2/3多西紫杉醇对033905三转移631聘遗传算法比04性中pembrolizum药物名阶FGFR状#地ab转性线移-FGFR1-4GA富替巴替尼派姆单抗46招聘中04601857新辅尚助，顺FGFR2/3英菲拉替尼12未049722粕不遗传算法招53合格聘富替巴替尼英菲拉替尼晚期
18、/药物名阶FGFR状环境干涉积NCT#位分FGFR3遗招infigratinib041979佐剂218聘传算法对比安慰剂86中#药物名阶FGFR状地环境干涉积NCT#称段态位分晚期/pembrolizumab主+动，转移乐伐替Ienvatinib对038981三性一不需要487不尼比80招pembrolizum线人ab佐剂，主pT3-4动，培米加042942二或培米加替尼2个不替尼77pN1-招3人晚期/FGFR1-4pemigatinib主028727二一I-263转移GA间歇剂量与动，14性，一pemigatinib不药物名阶环境称段FGFR状干涉7c#地积NCT#位分连续剂量所有标准瑞戈
19、非二疗法 尼的进展FGFR1-4遗传算瑞戈非尼法招027951160聘56中晚期/转移I性一罗加替b尼/线，顺粕不合格主高rogaratinib+动，FGFR13atezolizumab034737210不mRNA对比56招水平atezolizumab人*使用表中未提及的其他治疗臂进行试验。缩写：GA,基因组改变；FGFR,成纤维细胞生长因子受体；NCT,国家临床试验。2.3. 研究特异性FGFR抑制剂除了厄达替尼，其他几种FGFR抑制剂也在评估中。Rogaratinib是一种FGFR1-4抑制剂，在接受铀类化疗和有过表达FGFR1或3mRNA的肿瘤(NCTO3410693)57.不幸的是，由
20、于rogaratinib未能改善结果，该试验提前终止。rogaratinib与标准化疗的总体反应率相似(分别为19.5%19.3%)47%接受罗加替尼的患者和56%接受化疗的患者出现3级或4级毒性。值得注意的是,在随后的分析中，FGFR3DNA改变患者的总体反应率更高(罗加替尼为52.4%,化疗为26.7%),这表明根据基因表达选择患者可能无法最佳地富集FGFR驱动的肿瘤。一项正在进行的Ib/II期研究是将rogaratinib与atezolizumab联合用于晚期/转移性UC患者，这些患者一线顺粕不合格且表现出FGFR基因过表达(NCT03473756)58o初步结果显示，26名患者的疾病控
21、制率为83%oInfigratinib(BGJ398)是一种口服生物可利用的选择性FGFR1-3抑制剂，在一项单组II期试验中对67名转移性UC患者进行了评估，这些患者在粕类化疗中进展或不耐受，并且携带肿瘤FGFR3遗传改动59该研究指出,64.2%的患者疾病得到控制，ORR为25.4%,中位PFS为3.75个月。正在进行一项III期、双盲、随机、安慰剂对照试验，评估infigratinib在有复发风险的高危肌肉浸润性UC患者的辅助治疗中的作用(NCT04197986)o一项I期试验正在评估infigratinib在新辅助环境中对不适合顺粕治疗且具有FGFR3激活基因组改变且适合根治性膀胱切除
22、术的患者的新辅助治疗效果(NCT04972253)。Pemigatinib(INCB054828)是FGFR1-3的选择性抑制剂60。在转移环境中的初步结果证明了疗效，在64名患者的队列中总反应率为25%61在UC的两种情况下正在进行II期试验：辅助治疗(NCT04294277)和转移性或手术不可切除(NCTO2872714)。其他正在接受评估的在研小分子口服FGFR抑制齐U包括derazantinibsfutibatinib和AZD4547(表格1)62,63在生物标志物指导的BISCAY试验中，与erdafitinib和Cetrelimab的组合相比，durvalumab和AZD4547的
23、组合似乎没有改善笆类化疗后的疗效64oVofatamab(B-701)是一种单克隆抗体，可防止野生型和突变型FGFR3的激活，在Ib/II期试验中作为单一药物或与多西紫杉醇联合用于治疗具有FGFR的复发性或难治性转移性UC患者进行了评估突变或融合(NCTO2401542)65.Vofatamab和组合的ORR分别为4.8%和19.0%o另一项Ib期试验也在评估沃法他单抗与派姆单抗联合治疗化疗进展的转移性UC患者(NCT03123055)66o有趣的是，在初步结果中,对Vofatamab的反应与FGFR3突变或融合无关(突变/融合为42.9%,FGFR野生型患者为33.3%)663 .ErbB受
24、体ErbB受体酪氨酸激酶(RTK)组由四种受体组成：EGFR(ErbB-1HER1)sErbB-2(neu.HER2)xErbB-3(HER3)和ErbB-4(HER4)67.ErbBRTK通过旁分泌或自分泌结合EGF家族生长因子而被激活68o配体结合诱导受体二聚化，然后激活细胞内酪氨酸激酶结构域。然后可以启动许多信号转导通路，包括激活Ras-MAPK69、70或PIK3CA通路71o在ErbB家族中zEGFRxErbB-2和ErbB-3的突变或扩增与MIBC相关31oEGFR畸变存在于6-14%31,38,72的MIBC中，而ErbB-2突变存在于6-23%中，而ErbB-3突变存在于6%中
25、。ErbB受体的过度激活会增加信号通路的激活，从而促进细胞增殖和存活73。止匕外，ErbB受体畸变与染色体不稳定性增加有关74。3.1. ErbBI受体抑制剂在MlBC患者中进行了ErbB受体抑制剂的多项临床试验。吉非替尼是一种EGFR-TKI抑制剂，在一项II期试验中评估了其与一线化疗联合用于晚期或转移性UC患者的疗效75。与单独化疗相比，随机接受吉非替尼治疗的患者的进展时间没有显着差异。西妥昔单抗是一种EGFR-TKI抑制剂，还在晚期UC患者的II期试验中进行了评估。接受西妥昔单抗治疗的患者的结局没有改善；然而，不良事件有所增加76值得注意的是，在上述两项试验中，均未对患者进行EGFR突变
26、检测。3.2. ErbB2（HER2）抑制剂曲妥珠单抗是一种靶向ErbB-2的单克隆抗体，在胃癌和乳腺癌中具有既定作用。在一项多中心随机II期一线研究中，它在局部晚期或转移性UC中进行了评估77。通过免疫组织化学检测Her2蛋白过表达是资格标准的一部分。患者被随机分配接受单独化疗（吉西他滨联合顺箱或卡笆）或化疗加曲妥珠单抗。不幸的是，无进展生存期或总生存期没有显着差异。值得注意的是，筛选了563名患者以随机分配61名患者，突出了在生物标志物选择的患者中进行试验的挑战。评估曲妥珠单抗有效性的其他试验正在进行中（表2）.例如，“MyPathway研究（NCT02091141）是一项多篮子研究，其中
27、一个研究组正在评估曲妥珠单抗和派姆单抗在ErbB-2阳性转移性尿路上皮癌中的疗效78。表2正在进行的针对晚期膀胱癌（不包括FGFR）基因改变的临床试验。阶有针对#积药物名称环境性的干涉地位NCT#段GA分ErbB抑制剂Adv/MetUC,AdO曲妥珠单抗Erbb2遗传算法Erbb2曲妥珠单抗135招聘中02675829Adv/M阿法替尼etUC,没有可用的标准选项Erbbl阿法替尼160招聘中02795156*Adv/MErbbl阿法替尼95招聘中02122阶有针对#积药物名称环境性的干涉地位段分GANCT#172etUC,粕难治性RC48-模数转换器Adv/MetUC,主动，不招人_顺,难一
28、治性ErbB2过表达ErbB2RC48-模数转换器60Adv/M图卡替etUC,图卡替尼27尼、曲妥二Erbb2Erbb2+曲妥珠0招聘中珠单抗遗传算单抗法0380901304579380阶有针对#积药物名称环境性的干涉地位NCT#段GA分PI3KAktmT0R通路Adv/MetUC,209主动，不招人03047213皂贰二粕难熔，带TSCGAmTOR皂化剂西罗莫司Adv/MmTOR替西罗莫司贝etUC,贝伐珠15主动，不01552伐珠单抗我标准治EGFRx单抗+/-5招人434西妥昔单疗后复VEGF西妥昔单抗抗发染色质重塑阶有针对#积药物名称环境性的干涉地位NCT#段GA分Adv/MetUC
29、,tremelimu没有可mab+贝利司他我用的标HDAC05154durvaluma9招聘中准疗法，994bARID1AbelinostatIofMIBC,恩替司他+03978恩替司他二HDAC20招聘中新辅助派姆单抗624Adv/M他泽美司/etUC,EZH2他泽美司他0385430招聘中他顺粕难+派姆单抗474治阶有针对#积药物名称环境性的干涉地位NCT#段GA分Adv/M我伏立诺他etUC,主动，不02619伏立诺他/HDAC+派姆单57粕难治招人253我抗性细胞周期调节trilaciclibAdv/M+粕化疗，TrilaciclietUC-CDK4/然后是9004887招聘中b一第一
30、6trilaciclib后831行+avelumabDNA损伤修复药物名称阶段环境有针对性的GA干涉#积分地位NCT#尼拉帕尼/Adv/MetUC,粕难治性DDRxRTK尼拉帕尼+卡博替尼20招聘中03425201Adv/MetUCzOlaparibIIplatinum,orPD1L1refractoryDDROlaparib60Recruiting03375307IIAdv/MetUGDDR,ATMOlaparib+AZD673868Recruiting03682289ARID1A有针对阶#积药物名称环境性的干涉地位NCT#段分GAmutated,ATMmutatedAdv/MetUCzs/
31、ptalazopariTalazopIIplatinuDDRb+50Recruit04678aribmwithavelumabing362stablediseaseUmbrella/Basket/Multi-ArmTrials有针对阶药物名称环境段#积性的干涉八地位NCT#分GAolaparib+durvalumabAZD1775+HRR,durvalumaMetastCKDNbActive,IaticUC,2Az15not02546BISCAYSelumetinib2ndorRB1,b6recruiti661*3rdlineMAPK,durvalumangmTORbVistusertib+d
32、urvalumab阶有针对#积药物名称环境性的干涉地位NCT#段GA分trastuzumabHAdv/MpertuzumaetUC,Erbb1lborActive,MyIIErbblErbb2,Erlotinib67not02091PathwayaorBRAFErbb2GAor6recruiti141*vemurafenngib+CobimetinibTheAdv/MP13K,CopanlisibMatchetUCzPTENr或6402465IIrelapse招聘中ScreeninAKTzCapivaserti52060*gTrialdaftermT0Rzb或StandarBRAF,ipata
33、sertib药物名称阶环境段有针对性的干涉GA#积分地位NCT#dNRAS,或therapyCCNDSaPaniSertitr3metinib或binmetinib-或dabrafeib或PaIbOeiCIibIAdV/MDDR、rcapajbetUCVEGF、+/在之前FGFRlucitanb32主动,不03992口的7次PDGFrucaparib9招人n.治疗中R+sactuzum有针对阶#积药物名称环境性的干涉地位NCT#段分GA进展abgovitecan*使用表中未提及的其他治疗臂进行试验。缩写：Adv,高级；遇见，转移；TSC,结节性硬化症;HRRz同源重组修复;Iof,功能丧失;G
34、A,遗传改变；Pts,患者;DDR,DNA损伤修复；RTK,受体酪氨酸激酶；PD1/L1,程序性死亡1/程序性死亡配体1抑制剂；ATM、PDGRx血小板衍生生长因子受体。拉帕替尼是一种抑制EGFR和ErbB-2的酪氨酸激酶抑制剂，在一项III期试验中对已接受化疗但没有进展性疾病的转移性UC和EGFR或Her2蛋白表达患者进行了评估79。患者被随机分配到拉帕替尼或安慰剂组。结果令人失望，接受拉帕替尼治疗的患者的结局没有改善。虽然抑制Her2是乳腺癌和胃癌的既定治疗方法，但迄今为止，抑制ErbB受体在MIBC和晚期UC中尚未显示出相似的疗效。上述试验要么没有筛查Her2状态，要么使用FISH和IH
35、C来识别过度表达ErbB2的患者。这些研究可能没有充分选择可能受益于ErbB抑制的患者。吻等。对DNAsRNA和蛋白质水平的Her2改变进行了综合分析80.他们报告了很大比例的ErbB2扩增而没有ErbB2的过表达。他们确定了没有ErbB2扩增的ErbB2过表达实例。他们表明基因扩增并不是增加MIBC中ErbB2高表达的唯一因素。ErbB2受体胞外域中单核甘酸变异(SNV)的存在导致抗体结合的亲和力降低,这可能导致通过IHC报告的错误低表达水平，并且还可能影响ErbB2抑制剂的结合。他们还指出，与胃癌和乳腺癌相比，膀胱癌的基因组改变率相对较高，包括突变和扩增31.高基因组改变率可能会降低个体改
36、变(如ErbB2)成为重要致癌驱动因素的可能性，即使它过度表达也是如此。值得注意的是，有些情况下ErbB2在没有其他已知致癌改变的情况下过度表达。在这些情况下，ErbB2更有可能具有致癌相关性。总而言之，Kiss等人。建议结合ErbB2的IHC存在以及ErB2的基因扩增检测、ErbB2中的体细胞突变和其他致癌基因扩增的存在作为更有针对性的评估可能受益于ErbB2抑制的患者的方法的算法。他们的算法需要临床验证。更精细的靶向方法可能会改善ErbB抑制剂在MIBC中的疗效。另一种潜在的治疗策略是用抗体药物偶联物(ADC)靶向ErbB2oADC将选择性单克隆抗体与强效细胞毒剂结合。ADCraztuzu
37、mabJeruxtecan,正在与nivolumab联合进行Ib期、两部分开放标签研究，研究对象为晚期/转移性尿路上皮癌患者，这些患者在之前的粕类化疗中取得进展，并且根据免疫组织化学显示肿瘤HER2蛋白表达81.Her2高表达2+或3+的30例患者中，总缓解率为36.7%o在具有3+表达的患者中活性似乎更高,但也在一小群具有1+表达的患者中观察到。毒性与之前的报告一致,23.5%的患者发生间质性肺病/肺炎，其中1起事件导致死亡。RC48-ADC是另一种靶向ErbB2的ADC1它正在与抗PD-1抗体特瑞普利单抗联合进行评估,处于Ib/II期研究中，研究对象为不适合顺的治疗或已取得进展的晚期/转移
38、性UC患者标准化疗线82.虽然通过免疫组织化学评估了ErbB2状态，但登记不需要表达。初步结果显示，32名患者的总体反应率为75%值得注意的是，56%的入组患者患有上尿路UCo似乎有必要对RC48-ADC进行进一步评估。总而言之,针对ErbB2的ADC早期临床试验取得了可喜的结果,但仍需要验证。RC48-ADC.trastuzumabderuxtecan和ado-trastuzumab的其他试验正在进行中（表2）.4 .PI3KAktmTOR通路PI3KAktmTOR通路是一种细胞内通路，参与调节细胞周期进程、细胞生长、血管生成和细胞凋亡83、84o磷酸肌醇3激酶（PI3K）通过多种生长因子与
39、其受体结合而激活，包括FGFR和ErbB受体家族85、86o激活的PI3K通过PIP3促进Aktl的激活87。激活的Aktl抑制TSC1和TSC2的结节性硬化症（TSC）。激活后，TSC会抑制Rhebo当Rheb不再被TSC抑制时，Rheb便能够激活mTORo激活的mTOR通过与多种效应物的相互作用继续促进细胞周期进程和细胞生长84o另一个与PI3kAktmTOR通路相关的调节因子是PTENoPTEN通过PIP3的去磷酸化来阻止Aktl的激活88o止匕外，PTEN调节细胞运动和趋化性89这一关键途径的其他几个监管机构超出了本次审查的范围。PI3KAktmTOR通路的遗传改变在尿路上皮癌中很常见
40、。已注意到PI3KCA是PI3K的催化亚基，在20-26%的晚期尿路上皮癌中发生了改变。PIK3CA的不同激活突变的信号激活程度和配体独立性各不相同90oUC中的某些热点点突变，包括E545G,被认为具有最高的影响。在6%的晚期尿路上皮癌中发现了Akt基因改变38o癌症基因组图谱网络（TCGA）注意到AKTmRNA在10%的病例中过度表达31.除了它在PI3KAktmTOR通路中的作用外，增加的Akt活性已被证明可以通过对促凋亡配体的抗性来减少细胞凋亡91在6-11%的病例中发现了TSC1或TSC2的失活突变或缺失31、38、92o肿瘤抑制基因PTEN在3-13%的病例中失活或缺失31、38o
41、PTEN的缺失也与p53的失活或缺失有关，并且与较差的患者预后和更具侵袭性的肿瘤特征相关93,94,95总之，在42%的病例中发现了PI3KAktmTOR通路内的遗传改变31PI3K抑制已被证明对包括CD8和树突细胞在内的免疫细胞具有免疫调节作用96。这为泛PI3K抑制和免疫检查点抑制相结合提供了基本原理，通过创造免疫刺激性肿瘤环境，在有或没有激活PI3K通路的晚期UC中表现出显着的抗肿瘤作用。考虑到MIBC通路改变的频率，可以理解该通路的各个组成部分已成为几种靶向治疗的重点。尽管有生物学原理，但PI3KAktmT0R通路的抑制剂迄今为止在临床试验中并未取得有希望的结果。PI3KAktmTOR通路与Ras-ERK通
