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1、2023结直肠癌腹膜转移免疫治疗的研究现状与进展摘要我国结直肠癌(CRC)发病率居恶性W瘤第二位,死亡率居第四位，手术及放化疗能明显改善肠癌患者的预后，但发生腹膜转移往往提示预后不良。近年来，随着基础医学的突破以及临床药物转化的加速，免疫治疗应用于腹膜转移癌也取得重大突破，成为一种重要的治疗方式。本文总结了近年来国内外腹膜转移癌免疫治疗的研究进展，并进行综述。结直肠癌(colorectalcancer,CRC)是最常见的消化道恶性肿瘤之一，严重危害着人类的健康，据统计,全球每年约有188万新发CRC病例，同时约有91万患者死于该疾病1o20%的CRC患者在初次诊断时，就出现了远处脏器转移。其中
2、,腹膜转移(peritonealmetastasis,PM)是仅次于肝、肺的第三常见的转移部位2o发生结直肠癌腹膜转移(PmCRC)患者往往预后较差，如无积极治疗，中位总生存时间仅为69个月3o近年来，腹膜肿瘤细胞减灭术(cytoreductivesurgery,CRS)和腹腔热灌注化疗(hyperthermicintraperitonealchemotherapy,HIPEC)等治疗手段显著提高了PmCRC患者的生存时间4,5O随着CRC综合治疗手段的不断进步，免疫治疗等药物治疗也逐渐应用于PmCRC患者。本文主要围绕pmCRC的免疫治疗领域进行综述,为后续临床实践和研究提供参考。一、PmC
3、RC的免疫学分子机制pmCRC的产生涉及到一系列免疫微环境的改变、原癌基因的激活与抑癌基因的失活等。正常状态下，腹膜的微环境由多种成分构成，其中包括细胞外基质、成纤维细胞和大量免疫活性细胞等6o在结直肠原位癌发生腹膜转移时，游离于腹膜腔的肿瘤细胞会通过多种途径粘附于腹膜间皮细胞上，侵袭间皮下腹膜组织7o肿瘤细胞在腹膜种植后，多种腹膜来源的细胞会发挥促肿瘤的作用，例如，在TGF-等细胞因子的作用下,腹膜下成纤维细胞会转变为肿瘤相关成纤维细胞(cancerassociatedfibroblasts,CAFs),CAFs会分泌血管内皮生长因子(VaSCllIarendothelialgrowthfa
4、ctor,VEGF白介素-6(interleukin-6,IL-6)等,促进肿瘤微血管的生成,从而为肠癌的腹膜转移提供了适宜的条件8Jo此外，腹膜相关巨噬细胞也可能会被诱导为M2表型巨噬细胞9o这类巨噬细胞具有促进转移灶定植、抑制细胞毒性CD8+T细胞的功能。研究发现，相较于肠癌原发灶，腹膜转移病灶中NK细胞、调节性T细胞(regulatoryTcellszTregs)成分较多,这些在腹膜转移灶中浸润的免疫细胞具有促进新血管生成的作用7o二、PmCRc的免疫治疗根据肿瘤的免疫突变状态,通常可以将CRC分为两大类：具有DNA错配修复缺失及微卫星不稳定性特征(dMMR/MSI-H)以及DNA错配修
5、复正常及微卫星稳定特征(pMMR/MSS)10odMMR/MSI-H肠癌患者中，肿瘤中免疫细胞高度浸润，主要包括CD8+肿瘤浸润性淋巴细胞(tumorinfiltratinglymphocytes,TIL)、CD4+肿瘤浸润性淋巴细胞、巨噬细胞、辅助性T细胞等，其肿瘤突变负荷较高，此类型患者约占全部CRC患者的15%;而pMMR/MSS肠癌肿瘤免疫微环境主要以免疫豁免型以及免疫荒漠型为主，免疫细胞浸润较少，肿瘤突变负荷较低，此类型患者约占全部CRC患者的85%因dMMR/MSI-H肠癌免疫高度激活，对免疫治疗的反应较好，因此也被称为热肿瘤:相反，因为pMMR/MSS肠癌免疫未被激活，因此pMM
6、R/MSS型肿瘤对免疫治疗疗效欠佳，被称为冷肿瘤，根据一项研究显示，表现为dMMR/MSI-H的IV期肠癌约为3.5%5.0%110目前pmCRC的治疗手段主要包括全身化疗、CRS以及HIPEC120近年来，免疫治疗在治疗晚期转移性W瘤领域已取得可喜进展，多种相关药物已经被批准上市。比较热门的免疫治疗有免疫检查点抑制剂、肿瘤疫苗、免疫激活剂等。(-)免疫检查点抑制剂免疫检查点抑制剂主要作用于包括细胞毒性T淋巴细胞抗原和T细胞上的程序性死亡受体1(programmedcelldeathprotein-1,PD-1)或其配体，即肿瘤细胞表达的细胞程序性死亡-配体1(programmedcellde
7、ath1ligand1,PD-L1);目前PD-1PD-L1获批准的抑制剂含有纳武利尤单抗、帕博珠单抗、替雷利珠单抗、斯鲁利单抗、恩沃利单抗等13oKEYNOTE-164研究14、CheckMate-142研究15以及KEYNOTE-177研究16证实了临床应用帕撕IJ珠单抗和纳武利尤单抗可以显著延长dMMR/MSI-H类型的转移性结直肠癌患者的生存时间。NCCN指南2.2022版本中,对不可切除的晚期结肠癌的治疗方式进行了更新，将帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、纳武利尤单抗+伊匹木单抗纳入dMMR/MSI-H患者的一线治疗17J,(二)腹腔内免疫治疗pmCRC常表现为腹膜表面成簇生长的癌细胞。相
8、较于全身性给药方式，直接向腹腔内递送药物，可以提高腹膜转移癌局部的药物浓度，更直接地杀伤腹膜表面的肿瘤细胞。早在20世纪80年代，就有学者尝试腹腔内注射细小棒状杆菌(Corynebacteriumparvum)毒素和干扰素-(interferon-JFN-a)等非特异性免疫手段打破癌细胞的免疫逃逸，从而有效地治疗PmCRC患者18,19o此后，各类腹腔内免疫疗法陆续进入临床研究阶段，主要有以下几种类型：1 .免疫激活剂该方法主要通过向腹腔内注射小分子免疫激活剂的方法，刺激患者自身免疫系统,从而达到抗肿瘤的效果990年，Steis等20对12例pmCRC患者腹膜内联合使用重组人白介素2(inte
9、rleukin-2,IL-2)和自体淋巴因子激活杀伤细胞J2例CRC患者中有5例患者的病灶部分缓解。然而，血管渗漏等毒副作用极大地制约了IL-2疗法的发展。近年来,Nash翱21研发了由人源细胞递送IL-2的输注方式,降低了腹膜转移肿瘤负荷的同时,也极大地减少了促炎因子的毒副作用。Toll样受体-9激动剂(toll-likereceptor-9agonist,TLR-9)和干扰素基因刺激物(stimulatorofinterferongenes,STING)也具有抑制肠癌腹膜转移进展的功能，Miller等22在动物模型上发现了激活TLR-9后，可以刺激浆细胞样树突细胞成熟，并促进IFN-潍放,
10、从而缩小腹膜转移病灶。另外，Jiang等23发现在小鼠腹腔内注射TLR-9激动剂，可以提高CD8+T细胞介导的抗肿瘤免疫功能。同样，Lee等24也在小鼠模型中发现了STING激动剂可以抑制肿瘤细胞血管生成，并活化CD8+T细胞，从而抑制腹膜转移。目前,上述研究尚处于临床前阶段，如何有效地递送药物以提高病灶局部的血药浓度同时降低免疫反应的副作用，亟待更多研究为我们提供思路25o2 .肿瘤疫苗肿瘤疫苗的作用机制主要建立在机体对肿瘤相关抗原的适应性免疫上26z腹腔内递送肿瘤疫苗在pmCRC的治疗中已经有文献报道。溶瘤病毒(one。IytiCvirus,OV)可以感染并裂解肿瘤细胞。OV引起肿瘤细胞死
11、亡后，肿瘤细胞会释放大量的肿瘤相关抗原，并促进肿瘤周围的免疫细胞增殖进而达到抗肿瘤的效果。因此QV常被用于制备癌症疫苗271Alkayyal等28用表达IL-2的OV感染小鼠自体肿瘤细胞，制备成肿瘤疫苗，向小鼠的腹腔内注射该肿瘤疫苗后，小鼠的腹膜转移病灶增殖速度明显减慢。Lee等29也利用OV这一载体,向小鼠腹腔内注射表达粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(granulocyte-macrophagecolonystimulatingfactor,GM-CSF)的肿瘤疫苗，同样发现小鼠腹膜的转移灶进展明显放缓。此外，该团队在进行疫苗注射的同时，进行了全身性免疫检查点抑制剂治疗，两种疗法的合并可诱导小
12、鼠腹膜转移病灶完全消退。目前，OV相关疫苗用于治疗pmCRC的I期临床研究结果表明，患者对OV的耐受性良好，没有出现严重的不良事件30,31o总的来说，肿瘤疫苗在pmCRC的治疗中,尚处于研究起步的阶段,如何提高肿瘤疫苗的组织分布特异性和肿瘤相关抗原的数量是未来亟需解决的问题。3 .放射免疫放射免疫治疗(radioimmunotherapy,RIT)是一种靶向肿瘤细胞的放射性同位素疗法。RIT将肿瘤特异性抗体作为放射性核素的载体，利用放射性核素衰变发射的高能粒子，靶向杀伤癌细胞32o一项pmCRC动物模型研究表明，腹腔内使用RIT疗法的效果优于静脉内注射330Schoffelen等34在腹膜转
13、移动物模型中，联合使用双特异性抗体(抗CEACAM5和抗半抗原TF2)与标记了锢-111和错-177的肽段结合，结果显示绝大多数的核素可以被转移灶摄取，连续治疗14天后，RIT组小鼠病灶生长相较于对照组明显放缓。Chandler等35在PmCRC小鼠腹膜中注射包裹着僧-177或忆-86的抗糖蛋白A33(GPA33)抗体。完成一个疗程的治疗后，PmCRC小鼠的中位生存时间延长约2倍至84.5天。另外，多项针对RIT疗法的工期临床实验已经取得结果。一项使用RIT疗法治疗复发卵巢癌的I期临床研究结果显示,12位患者中均未观察到辐射相关毒副作用，入组患者的5年生存率可达50%36oRIT治疗原发性腹膜
14、肿瘤的安全性在Modak发起的I期临床研究中也已被证实37o虽然RIT疗法在pmCRC的治疗中,尚处于临床前研究阶段，但该方法能够靶向转移的肿瘤组织，将高剂量的辐射直接输送到癌细胞，同时最大限度地减少正常细胞的伤害，具有广阔的发展前景。4 .单克隆抗体卡妥索单抗(Catumaxomab)诞生于21世纪初的德国，Heiss等38开展的期临床试验，将腹腔注射卡妥索单抗用于258位恶性W瘤腹膜转移患者的治疗中，其中包含8例PmCRC患者。结果表明卡妥索单抗能明显提高患者的无穿刺生存期，但对患者的总体生存时间并没有显著改善。而另一项包含10名PmCRC患者的期临床研究的结果表明，接受四次腹腔内注射卡妥
15、索单抗的患者(剂量递增，四次剂量分别为10、20、50、200微克)，其中位生存时间为502天,而仅接受常规治疗的患者的中位生存时间只有180天391尽管卡妥索单抗在恶性肿瘤腹膜转移治疗领域展现出强劲势头，但由于较多的毒副作用和较少的适应证，其生产和后续研究均处于停滞状态4002017年,Froysnes等41也研发了一种类似的单克隆抗体MOC31PE0MOC31PE由靶向EpCAM的MOC31单克隆抗体和假单胞菌外毒素A组成，可以被EpCAM阳性的肿瘤细胞整合，并通过影响蛋白合成等方式导致肿瘤细胞凋亡。该药物的I期临床研究结果显示，PmCRC患者在接受常规CRS+HIPEC治疗后,腹腔内应用
16、MOC31PE的安全性较好。2021年，基于MOC31PE的期临床试验的结果表明，接受抗毒素治疗21位pmCRC患者的中位随访时间为34个月，总体生存时间达3年的患者比例约为78%,中位无病生存时间约为21个月421综合来看，腹腔应用MoC31PE显现出一定的疗效,但仍需更多大型多中心临床研究加以验证。5 .CAR-T细胞疗法嵌合抗原受体T细胞(chimericantigenreceptorT-cellxCAR-T)通过抗原-抗体识别机制，将T细胞与肿瘤抗原结合,来清除肿瘤细胞。CAR-T细胞能够直接识别肿瘤，并不需要抗原呈递过程430目前，在CD19的血液系统肿瘤的治疗中，CAR-T疗法展现
17、出极强的抗肿瘤效果44oKatz等45在pmCRC小鼠模型中使用嵌合癌胚抗原(Carcinoembryonicantigen,CEA)的CAR-T细胞进行治疗,结果显示腹腔注射CAR-T细胞的小鼠，其腹膜转移灶显著变小，治疗效果优于全身静脉给药。腹腔内递送CAR-T细胞,既可以增加病灶局部的T细胞浓度，也可以激发腹膜自身的免疫反应460除了嵌合CEA的CAR-T疗法,Ang等47也研发了嵌合EpCAM的CAR-T细胞。在体外和pmCRC小鼠模型中，该CAR-T疗法展现了具有特异性的杀伤效果，PmCRC小鼠的生存时间延长了80余天。但EpCAM在正常上皮细胞也有表达，因而该疗法存在较高的脱靶风险
18、，需要严格控制单次输注剂量。除了CAR-T疗法，Xiao等48成功地改造NK细胞受体(naturalkillergroup2memberD,NKG2D)的胞外结构,并嵌合了NKG2D的酉己体(NKG2DL),以达到治疗转移性CRC的目的。该CAR-NK疗法在细胞和小鼠中均取得了较好的疗效，并在1例PmCRC患者进行了2次腹腔内注射，结果表明患者的病灶成功摄取了NK细胞，并延缓了病程进展。该CAR-NK疗法的疗效也被其他团队所验证49o在实体肿瘤的治疗上，CAR-T疗法仍面临较多挑战，如缺乏有效靶点、实体肿瘤异质性较强等50在pmCRC的治疗中，无论是CAR-T还是CAR-NK疗法,都需要发掘更为特异的肿瘤抗原,减小对正常组织的损伤。三、结语目前pmCRC的治疗主要以全身性的化疗为主，配合CRS以及HIPECz患者的预后能得到显著的改善，免疫治疗PD-1抑制剂已经用于不可切除或者转移性dMMRMSl-HCRC患者的一线治疗，免疫治疗对于微卫星稳定性的pmCRC效果非常局限。多种腹腔内给药的免疫治疗对于pmCRC具有一定的疗效，但是大多数还处于临床前研究或者临床实验阶段。总之,pmCRC的免疫治疗是一种未来可期的治疗方法，很有可能成为pmCRC的常规疗法之一。
