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1、2023结直肠癌肺转移局部治疗现状及应用前景（全文）摘要肺部是结直肠癌发生远处转移的第二大好发器官，与结直肠癌肝转移相比,结直肠癌肺转移生物学行为相对较好，肿瘤生长缓慢，临床关注程度往往不及结直肠癌肝转移。手术切除是治疗结直肠癌肺转移主要的根治性治疗手段，但临床实际中仅有不足20%的患者可根治性切除，不可根治性手术切除的结直肠癌肺转移患者5年生存率不足20%,预后仍很差。近年来，局部治疗逐渐应用于临床，包括射频消融、微波消融及立体定向放射治疗等成为手术以外的重要局部治疗手段。然而，目前对手术以外局部治疗的疗效和选择时机尚存在一定争议,本文就结直肠癌肺转移局部治疗手段应用现状及前景进行综述。结直
2、肠癌的常见转移部位有肝、肺、腹膜及淋巴结等1,肺部是结直肠癌远处转移的第二大好发器官，仅次于肝脏。与结肠癌相比，直肠癌更易发生肺转移2o与肝脏转移相比，结直肠癌肺转移生长相对较慢，生物学行为较好3z40手术切除是治疗结直肠癌肺转移首选的根治性治疗手段，但临床仅有不足20%的患者可根治性切除，对于不可根治性切除的患者预后仍很差。研究发现，局部姑息治疗仍可改善患者预后，包括局部消融治疗和放射治疗等50然而，目前对局部治疗的疗效和选择时机尚存在一定争议，本文就局部治疗应用现状和前景综述如下。一、手术切除1965年Thomford等提出结直肠癌肺转移切除术的适应证，包括(1)患者可耐受手术；(2)原发
3、恶性肿瘤可控或可Ro切除；(3)无肺外其他器官转移；(4)肺转移灶可完全切除。随着医学技术的进步和临床医生经验的积累，治疗观念发生转变，上述适应证也逐渐发生改变，美国国立综合癌症网络(NationalComprehensiveCancerNetworkzNCCN)指南提出结直肠癌肺转移切除指征：(1)完整切除必须考虑到肿瘤切除范围和解剖位置，并要保证切除后残肺部功能足够；(2)原发灶必须能RO根治性切除；(3)有肺外转移，若可根治性切除，也可考虑肺转移瘤的切除；(4)部分患者还可考虑多次手术切除6o肺转移切除术应尽可能保留健康的肺组织。手术入路包括正中胸骨切开术、前外侧开胸术、后外侧开胸术、胸
4、腔镜手术等，对于单侧肺转移，前外侧或后外侧开胸术是手术切除术最常用的入路70回顾性研究报道显示结直肠癌肺转移切除术后患者的5年和10年的生存率分别约为35%45%和20%30%8,9J0o手术方式多为楔形切除或肺段切除，而楔形切除术是最常用的切除方法11,吴大和等12研究显示楔形切除与肺叶切除开胸手术相比，接受胸腔镜手术治疗的患者并发症发生率明显降低,包括长时间漏气、肺炎、房性心律失常及肾功能衰竭等，同时还能缩短住院时间，减轻术后疼痛等13o随着胸部薄层CT应用,CT可有效提升胸腔镜手术定位准确率14,15,为胸腔镜引导下精准切除结直肠癌肺转移瘤提供保障。总之，手术切除是公认的治疗结直肠癌肺转
5、移最有效的根治手段，随着微创技术的提高，手术切除范围逐渐缩小，能最大程度保留正常肺组织。二、局部消融消融技术是结直肠癌肺转移非手术治疗的重要手段，也适用于原发，性肺癌。射频消融(radiofrequencyablation,RFA)术是应用最早，也是应用最广泛的消融技术。近年来，微波消融(microwaveablation,MWA)和冷冻消融等消融技术也逐渐应用于临床。对于直径2Cm的肺寡转移瘤，消融治疗可以达到与手术切除相类似的效果16o1.RFA:早在2004年的一项国际多中心研究中将RFA定义为控制局部疾病进展的微创工具。近年来，RFA在治疗结直肠癌肺转移中广泛使用，并作为不可手术切除肺
6、转移瘤的重要替代治疗手段或手术补充17o与手术切除术相比，RFA提供了一种微创、可重复性强、而且能更好保护肺功能的治疗方法，患者住院时间短，恢复快，有效提高了生活质量。研究显示结直肠癌肺转移RFA术后严重并发症发生率低,其中死亡率约0.4%,常见的主要并发症包括气胸、咯血、感染和胸腔积液等18,大多症状轻微，经对症处理即可痊愈，由此可见RFA治疗结直肠癌肺转移安全。一项日本多中心前瞻性研究纳入70例可手术切除的结直肠癌肺转移患者，共100个肺转移瘤行88次RFA治疗,肿瘤平均直径(1.00.5)cmz3年生存率为84%16,与外科手术切除具有相似的长期生存率。大量研究显示对于直径2cm的结直肠
7、癌肺转移瘤RFA治疗具有与手术切除术相似的效果19,20L但目前仍缺乏RFA对比手术切除治疗结直肠癌肺转移疗效的相关数据，未来依然需要大量的随机前瞻性研究进一步证实二者何者更优。当然，肿瘤的位置和数目也是选择何种局部治疗手段的关键因素，RFA更适用位于肺外周带、直径3cm、数目不超过3个的转移瘤21L大量临床实践表明，RFA治疗结直肠癌肺转移安全，但RFA受热沉积效应影响，消融范围相对较小，故本中心多选择肿瘤位于外周带、直径2cm的转移瘤进行RFAo实际上，只要穿刺技术精准，直径1cm的转移瘤RFA效果更好。2.MWA:MWA和RFA原理类似,都属于热消融范畴,主要是使肿瘤组织凝固性坏死。不同
8、的是MWA除了使电解质振荡产热之外，还能使极性分子快速旋转并与周围组织相互作用，进而产热22oKurilova等23回顾性分析50例结直肠癌肺转移接受MWA治疗的患者，研究显示消融技术成功率、首次、再次消融有效率分别为99%、90%和92%,1、2和3年的局部肿瘤无进展生存期(LTP-freesurvival)分别为93%、86%和86%,中位生存时间为58.6个月，研究结果认为MWA治疗结直肠癌肺转移安全有效，肿瘤直径是影响远期疗效的独立预测因素。MWA是一种相对较新的热消融技术，与RFA相比具有较多优势,如微波波长更短，消融过程不受周围组织的阻抗影响，可以达到较高温度，缩短消融时间，减少热
9、沉积效应，导致肿瘤更大范围的坏死，为完全消融提供保障24o但二者孰更优仍需要大样本、多中心的随机对照研究证实。研究表明MWA更适合于肿瘤直径3cm,尤其是5cm的转移瘤250笔者的临床经验表明对于直径相仿的结直肠癌肺转移瘤，MWA较RFA相比消融时间短，可以明显提高消融效率，而且相同的消融时间内MWA范围更大。分析其原因可能是MWA受热沉积效应影响较小所致，故对于直径2cm的结直肠癌肺转移瘤优先选择MWAo此外,RFA不可应用于植入起搏器的患者，但MWA无影响。三、局部放疗1 .立体定向放射治疗(stereotacticbodyradiationtherapy,SBRT):SBRT是一种无创的
10、治疗方法，用小野集束单次大剂量非共面旋转照射靶区，致使病变组织坏死26LSBRT区别于传统分次放射治疗的关键在于每次照射均使用较大剂量的射线，达到烧蚀肿瘤效果，虽然这种效果对于恶性肿瘤组织是可取的，但对于周围的正常组织可能造成损伤27o故SBRT的关键是放疗范围与靶区的精确重合，避免损伤正常肺组织28,适用于体积较大的肿瘤或位于血管附近的病变21oOsti等29回顾性研究了2008年12月至2016年4月接受SBRT单剂量30Gy的129例结直肠癌肺转移患者，3年和5年的无进展生存率分别为80.1%和79.2%,显示SBRT对于不靠近胸膜的病变是一种安全有效的治疗选择,具有很好的局部控制率，但
11、SBRT最佳的正常组织限制和可接受的毒性目前尚未达成共识。2 .1251粒子近距离放射治疗：放射性粒子植入是一种近距离放射治疗，1251粒子是最常见的永久性植入粒子,通常在CT引导下经皮植入，通过1251粒子释放的丫射线持续杀伤肿瘤细胞301与SBRT相比，1251粒子近距离放射治疗耗时少，创伤小，辐射对正常肺组织损伤更低。Li31等回顾性研究了30例结直肠癌肺转移的患者，其中1251粒子植入组纳入16例，SBRT组14例，结果显示粒子组和SBRT组的中位生存时间分别为15.0个月和11.5个月，差异有统计学意义，治疗后第1、3、6、12个月的局部控制率均80%,证明1251粒子治疗和SBRT
12、均能有效控制肺转移，但前者对肺组织损伤小，可重复性强。另一项回顾性研究报道了6例结直肠癌肺转移患者，共13个肺转移病灶，转移灶平均计划靶体积(planningtargetvolume,PTV)为(32.130.1)cm3,平均植入(28.014.4)颗粒子。6个月后随访发现4个病灶达到完全缓解，8个病灶达到部分缓解，1个病灶进展，局部控制率为92.3%32o由此可见，1251粒子植入是治疗结直肠癌肺转移的一种安全、微创的方法，也是术后复发、消融后残留以及放疗后局部复发的有效补救手段，适用于双肺多发转移和毗邻重要脏器的肺转移瘤。但1251粒子治疗结直肠癌肺转移瘤目前报道病例较少，循证医学证据尚不
13、充足，仍需大样本临床研究证实其远期疗效。本中心近年来开展1251粒子治疗结直肠癌肺转移瘤30余例，主要应用于不可手术或消融的多发肺转移，大部分病例为姑息治疗，目的是控制肿瘤局部进展。临床实践证实粒子植入安全可靠，无严重并发症发生，而且可反复操作。四、应用前景目前，手术切除仍然是主要的局部治疗手段，随着胸腔镜下切除技术的不断进步，相信今后能实现对正常肺组织切除更少和创伤更小的手术目标。随着SBRTx局部消融等其他局部治疗方式的兴起，将会为不能或不愿接受手术切除患者提供更多的治疗选择，并且凭借其创伤小、操作难度低、可重复性高等优势，会更有利于临床广泛应用，也更有利于基层医院的推广和开展。同时，结直
14、肠癌肺转移的治疗逐渐向多学科综合治疗的模式发展，系统治疗联合多手段局部治疗是患者能长期生存的重要措施。虽然非手术局部治疗取得了一定的进展，但仍缺乏高级别的指南和共识，仍需临床医师开展大量临床研究提供有力证据。相信未来在多学科诊疗模式的指导下，为患者制定规范和个体化的治疗方案，使局部治疗手段发挥更大作用，让更多患者获益，有力提高患者5年生存率。参考文献E赵力，侯丁丁，王建方，等.转移性结直肠癌原发灶切除的共识和争议J.中华普通外科杂志,2020,35(12):981-984.DOI:103760113855-20200703-00525.2PrasannaT,KarapetisCS,RoderD
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