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1、2023胆囊癌转化治疗的研究现状（全文）摘要笔者通过回顾胆囊癌药物治疗的临床研究，对胆囊癌转化治疗的现状进行了阐述。多数胆囊癌在诊断时即为晚期，恶性程度高，手术切除率低，预后差。随着转化治疗的逐渐开展，系统治疗联合外科手术切除的治疗模式提高了局部进展期或晚期胆囊癌患者的手术切除率，改善了患者预后。目前已发表的胆囊癌转化治疗研究中多以回顾性研究为主，缺乏大型、多中心的前瞻性研究，且治疗方案仍以化学药物治疗为基础，缺乏联合靶向和免疫治疗的研究。期待更多高质量的临床研究可以对胆囊癌转化治疗方式作出一线推荐。胆囊癌通常起源于胆囊黏膜上皮，为胆道系统最常见且预后最差的恶性肿瘤1。2020年全球有1930
2、万新诊断癌症患者和近1000万癌症相关死亡病例，胆囊癌占新诊断癌症患者的0.6%和癌症相关死亡患者的0.9%2o迄今为止，根治性手术仍是胆囊癌患者获得长期生存的唯一方法。但是胆囊癌初始发病隐匿、恶性程度高、侵袭性强且易转移扩散，只有约10%20%的患者能够得到早期诊断3-4,大多数患者诊断时即为晚期,丧失了手术机会,晚期胆囊癌患者5年生存率仅为5%15%5.近年来胆囊癌转化治疗的探索，使得部分局部进展期或晚期胆囊癌患者获得了手术机会，改善了生存预后。因此，如何将局部进展期或晚期的胆囊癌患者通过转化治疗后获得RO切除是胆道外科医生应该关注的临床问题。1转化治疗的定义转化治疗是指通过将化学药物治疗
3、、放射治疗、靶向和免疫治疗、局部治疗等手段进行组合应用，将原来无法切除的肿瘤转化为可切除的肿瘤，从而提高手术切除率和改善治疗效果的方法。在当前开展的胆囊癌转化治疗的相关临床试验的患者选择过程中，转化治疗与新辅助治疗在患者选择方面往往会存在一些重叠。新辅助治疗是指在手术治疗之前，对癌症患者进行药物治疗、放射治疗、靶向治疗、免疫治疗或其他局部治疗的方法，它与手术后辅助治疗相对应。广义的新辅助治疗指的是手术前一系列的治疗方式，包括对不可切除肿瘤进行的转化治疗；但是严格来讲，新辅助治疗的目标患者仅为可以接受外科手术的患者，其目的是在手术前缩小肿瘤体积，降低手术难度，优化手术切除范围，减少术后复发和提高
4、患者长期生存。例如，乳腺癌的新辅助治疗可以为患者提供接受保乳手术的机会，或者对于结直肠癌患者可以缩小手术切除范围并保留肛门。但是新辅助治疗也存在一些缺点，比如可能会延长治疗时间、增加治疗成本等。转化治疗通常适用于不可手术切除或者交界可切除的患者，目的是创造手术干预的机会，进而延长患者生存时间。因此，适合接受转化治疗的患者是符合姑息治疗条件的患者亚组。目前对转化治疗和新辅助治疗纳入患者的冲突在很大程度上是由于对于不可切除的定义尚未达成共识。转化治疗最早用于结直肠癌肝转移的治疗6,现已用于胃癌7、结直肠癌8、肝细胞癌9、胰腺癌10、胆道恶性肿瘤11等。需要注意的是，转化治疗并不总是成功的，一些患者
5、即使进行了积极的治疗，也可能无法切除；止匕外，这些治疗可能会产生严重的副作用，应在多学科协作团队(multidisciplinaryteam,MDT)下仔细监测和管理这些副作用。总之，胆囊癌的转化治疗是一种旨在使最初不可切除的肿瘤经过治疗后可进行根治性手术切除的方法。转化治疗的决定应由MDT讨论后做出，并且在整个治疗过程中密切监测患者。2胆囊癌转化治疗的研究进展目前胆囊癌的转化治疗还未广泛开展，尚缺乏大型的多中心的前瞻性研究。但是胆囊癌药物治疗方面的进步依然为转化治疗提供了一些明确的方向。2.1 以化学药物方案为基础的转化治疗胆囊癌的标准化学药物治疗方案是吉西他滨联合顺的(gemcitabin
6、epluscisplatin,GC),GC方案较单独使用吉西他滨方案具有生存获益(中位总生存期分别为11.7个月和9个月)12;后又出现以吉西他滨为基础的其他化学药物方案，包括吉西他滨联合替吉奥13、吉西他滨联合奥沙利粕14、GC联合白蛋白结合型紫杉醇15、GC联合替吉奥16等。这些化学药物方案使部分局部进展期或晚期胆囊癌患者获得了客观缓解，甚至重新获得了手术机会。因此，一些研究团队开始探索手术能否为这些转化治疗后获得缓解的患者带来生存获益。国内外均有转化治疗成功后手术切除的个案报道17-20。2017年，CreaSy等21在回顾性研究中分析了1992-2015年间74例局部进展期胆囊癌或区域
7、淋巴结阳性患者的转化治疗（该研究中局部进展期定义为患者出现黄疸或血管或胆管受累而无法切除），经过以吉西他滨或粕类为基础的化学药物治疗后客观缓解率为25.7%（19/74）疾病控制率为51.4%（38/74）,最终有22例患者获得了手术机会，其中10例（14%）达到了根治性切除，而且获得根治性切除者较非根治切除者明显获得了更长的生存期（中位生存期分别为50.1个月和10.8个月该项研究结果提示了部分局部进展期胆囊癌患者对化学药物治疗有反应，并通过根治性手术改善了预后。但是由于此研究是回顾性研究，受到固有的选择偏差和数据缺失的影响，选定的群体可能不能完全代表整个局部进展期胆囊癌或淋巴结受累的胆囊癌
8、患者的情况。2020年，Noji等22报道了一项最初无法切除的胆道恶性肿瘤转化治疗后手术的多中心回顾性研究，研究中有10例胆囊癌患者这10例患者转化治疗后接受手术者5年生存率为38.2%,中位生存时间为34.3个月，优于仅接受化学药物治疗的患者,因此提出，转化治疗似乎会使某些特定患者获益。但在该研究中，各解剖亚组缺少亚组分析，同时各研究机构间没有统一的转化治疗方案以及客观缓解率的统计；并且由于是回顾性研究，手术可行性与手术时机的确立各机构间也缺乏统一标准。2022年，SWOG1815研究23报道了GC联合白蛋白结合型紫杉醇方案对于局部进展期胆囊癌患者的客观缓解率为28%,与GC方案比较接近（2
9、1%）,差异无统计学意义（P=0.74）,为转化治疗的化学药物治疗方案提供了另一种选择。国内新华医院龚伟教授团队正在进行相关探索24。由于GC联合替吉奥方案在晚期胆道恶性肿瘤中较高的客观缓解率（41.4%）16,2023年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会上一项研究25则开始招募临界可切除的胆道恶性肿瘤患者进行新辅助治疗的探索。迄今为止，绝大部分转化治疗以化学药物为基础，能为部分胆囊癌患者带来生存获益，但是总体获益依然有限。2.2 以靶向药物为基础的转化治疗随着肿瘤基因组学的发展，靶向药物在胆囊癌中也开始崭露头角，其中最为引人注目的是针对人表皮生长因子受体2（humanepidermalgrow
10、thfactorreceptor2,HER2）靶点的一系列研究。在胆囊癌患者中约有15%20%会出现HER2的改变（包括扩增、突变等）26。已有几种具有不同作用机制的HER2靶向药物已被批准用于治疗乳腺癌27、胃癌28等患者。一项I期多中心临床研究29探索了泽尼达妥单抗(Zanidatamab)z它针对HER2的两个非重叠结构域的双抗对于HER2扩增患者有效，在22例晚期胆道恶性肿瘤(包括13例胆囊癌)患者中取得了38%的客观缓解率。值得注意的是，这项研究纳入的患者中多数曾有复杂的治疗史，28%的患者在纳入这项研究前曾经接受过HER2靶向治疗，这可能会影响观察到的抗肿瘤活性，意味着它可能具有更
11、高的抗肿瘤活性，值得在晚期胆囊癌患者中进行进一步研究(NCT04466891为其后续胆道恶性肿瘤研究I2022年，HERB试验30则探索了HER2单抗T-DXd及DNA拓扑酶抑制剂偶联药物在表达HER2的胆道癌患者(包括低表达)中的有效性，在HER2高表达患者中取得了36.4%(8/22)的客观缓解率，甚至在HER2低表达患者中也取得了12.5%(1/8)的客观缓解率。MyPathWay试验31中HER2扩增患者获得了22.5%的客观缓解率。TAPUR试验32中HER2/3突变或扩增的胆道癌患者取得了31.0%(9/29)的客观缓解率。这些结果都提示，将HER2靶向药物作为胆囊癌转化治疗的探索
12、方案是值得研究的领域。2023年,美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会上报道的CTX-009是一种血管内皮细胞生长因子受体2及其下游Notch/靶向讲羊配体4双抗研究33z探索了它在晚期胆道癌后线治疗中的客观缓解率为37.5%,中位无疾病生存时间为9.4个月，但是其治疗相关不良事件发生率为100%,需要更多安全性及有效性的探索。其他的一些靶点诸如异柠檬酸脱氢酶1基因(isocitratedehydrogenase1lIDH1成纤维细胞生长因子受体2(fibroblastgrowthfactorreceptor2,FGFR2BRAF等虽然在一些试验中显示出了不错的效果,但是它们在胆囊癌中突变率均较低
13、;IDH1约为2%,FGFR2约为3%,BRAF约为4%）34,它们作为转化治疗的药物价值的探索因而受限。2.3 以免疫治疗为基础的转化治疗免疫治疗是目前肿瘤研究的热点，帕博利珠单抗（Pembrolizumab）已被批准用于微卫星高度不稳定性或错配修复缺失的患者35。胆囊癌自然也不例外，几项涉及免疫检查点抑制剂治疗胆囊癌患者的临床研究也显示出良好的结果。比如本课题组2020年报道了卡瑞利珠单抗（Camrelizumab,程序性死亡受体1单抗）联合吉西他滨和奥沙利粕化学药物方案一线治疗晚期胆道恶性肿瘤患者（包括15例胆囊癌患者）,客观缓解率可达54%,疾病控制率高达89%36.TOPAZ-1是首
14、个评估免疫治疗联合GC方案一线治疗晚期胆道癌的I期试验，该研究纳入了685例患者（包括171例胆囊癌患者）,度伐利尤单抗（durvalumab,程序性死亡受体配体1抑制剂）联合GC方案与安慰剂联合GC方案相比，提高了患者客观缓解率（26.7%比18.7%）,延长了中位生存期（12.8个月比115个月），而且没有增加不良事件反应率37。基于此,2022版美国国立综合癌症网络和中国临床肿瘤学会指南均将度伐利尤单抗联合GC方案纳入胆道癌一线治疗首选方案。复旦大学中山医院团队利用吉西他滨联合替吉奥联合程序性死亡受体1抑制剂特瑞普利单抗（toripalimab）一线治疗晚期胆道癌患者得到了类似的结果（客
15、观缓解率为30.6%,中位生存时间为15个月)38。2023年四川大学华西医院团队还报道了对于白蛋白结合型紫杉醇联合程序性死亡受体1信迪利单抗(Sintilimab)作为二线方案治疗晚期胆道癌的研究在22例可评估患者中取得了27.3%的客观缓解率以及63.6%的疾病控制率,中位生存时间为12.6个月39。另有部分研究团队也探索了免疫和靶向治疗联合方案的作用，如2023年郑州大学附属第一医院团队报道的信迪利单抗联合安罗替尼治疗晚期胆道癌，截至2021年12月30日，取得了30%的客观缓解率及12.3个月的中位生存期40。南京医科大学第一附属医院团队也在进行HER2靶向联合免疫治疗不可切除的胆道癌
16、患者的探索研究41还有一些团队也在探索免疫治疗的有效标志物,包括程序性死亡受体配体1的综合阳性分数42、KraS突变43等，以期待筛选合适的目标患者。以免疫治疗为基础的联合治疗方案在胆囊癌转化治疗中的应用前景值得深入探索。3目前的转化治疗经验笔者所在团队根据自己中心的转化治疗经验，总结了几点目前胆囊癌转化治疗的关键因素：胆囊癌转化治疗患者的精准选择；何种转化治疗方式；转化治疗的疗效评估；转化治疗后手术时机的选择。3.1 转化治疗的患者选择对于如何筛选需要转化治疗的患者，目前缺乏统一标准。我国胆囊癌诊断和治疗指南（2019版）44中提出了可切除性的原则：以Ro切除为目标的胆囊及其邻近器官癌灶切除
17、和区域性淋巴结清扫；剩余肝脏功能可代偿，可保留或重建其脉管结构；患者可耐受手术创伤。新华医院团队24从外科角度将胆囊癌分为4种情况，即可切除、临界可切除、局部进展期及远处转移即晚期，对于其中临界可切除和局部进展期胆囊癌的鉴别方面进行了详细的论述，主要是基于血管重建的可行性、大范围肝切除的耐受性和淋巴结侵犯，这种较为明确的论述有助于在临床试验中进一步规范指导转化治疗的患者选择。由于各中心对胆囊癌治疗经验的不同，完成复杂的血管重建，大范围肝切除，周围脏器切除，甚至肝脏联合十二指肠切除对胆道外科医生的技术提出了严苛的要求。故不同的中心对临界可切除胆囊癌的界定标准或许并不一致。笔者认为，选择胆囊癌转化
18、治疗的目标患者，主要考虑血管切除后是否可重建以及是否可耐受大范围肝切除。若肿瘤侵犯门静脉主干或二级以上分支者无法重建；肝固有或肝总动脉受累者无法切除重建；肿瘤浸润保留侧肝管二级分支边界（P、U点）；伴有肝门部淋巴结第8组或12组转移且侵犯、包绕门静脉或肝动脉无法切除；大范围肝脏切除后剩余肝脏体积不够者。以上这些患者可优先考虑进行转化治疗。在临床实践过程中，制定恰当的手术计划很困难，比如手术过于复杂，对患者创伤巨大，术后并发症风险亦随之越高，并且是否能够生存获益并不肯定，这种高风险的手术甚至会导致患者死亡，这导致许多团队对于手术的取舍会有不同。但应该鼓励详细记录这些手术影响因素，比如血管侵犯、淋
19、巴结侵犯等，这有助于对于患者进行亚组分析，以便在以后的临床试验中为转化治疗方案纳入合适的患者。3.2 转化治疗方式选择对于采取何种转化治疗方式，这需要根据患者的具体情况和个体需求，采取灵活多变的治疗方式，使治疗多样化、个体化及精准化，这往往需要由专业的MDT讨论决定。目前的研究还是以吉西他滨为基础的化学药物治疗占据主导。在免疫联合治疗取得进步的背景下，开展将它应用于转化治疗的研究应该被提上日程。目前国内外的报道还是以GC方案为主。此外，其他中心探索使用了以吉西他滨为基础的其他化学药物治疗方案，例如吉西他滨联合紫杉醇、吉西他滨联合替吉奥转化治疗后初始不可切除的胆囊癌患者成功进行了手术。5-氟尿咤
20、+亚叶酸钙+伊立替康+奥沙利粕(folfirinox)方案在不可切除的胆囊癌转化治疗中也是可行的，反应令人鼓舞，虽然其毒性较高,但可控,其更高的反应率也使它成为在转化治疗探索中的一种新选择45。3.3 转化治疗后手术前的评估手段胆道影像学检查在胆囊癌术前评估中至关重要46。增强计算机断层扫描(computedtomography,CT)和磁共振成像(magneticresonanceimaging,MRI)是胆囊癌分期的重要影像学检查手段。腹部增强CT最常用于确定肿瘤是否侵犯周围血管和邻近器官，多排CT增强扫描对胆囊癌T分期的准确率为84%,对肝脏受累、血管侵犯、淋巴结肿大和远处转移的准确率为
21、85%47o据文献48报道，增强MRl与磁共振胰胆管造影对胆管和血管侵犯的敏感性为100%,而对肝脏浸润、十二指肠浸润、网膜转移和淋巴结转移的敏感性较低(56%X正电子发射CT对于评估肿瘤分期和检测是否存在远处转移也很重要。正电子发射CT对胆道恶性肿瘤患者区域淋巴结转移的阳性预测值明显高于多排CT(94.1%比77.5%,P=0.04)49o转化治疗可能导致局部疾病状态(胆囊肿块或壁增厚)和邻近器官受累的显著变化。为了准确评估治疗反应，必须仔细比较序贯影像学检查。目前还没有关于转化治疗后建议成像的指南。已发表的研究采用增强CT、MRI和(或)正电子发射CT进行分期和转化治疗后的反应评估。为了解
22、决何种检查方式最优的问题，需要进行精心设计的前瞻性研究验证。放射学评估在胆囊癌患者进行分期和选择合适的胆囊癌患者进行转化治疗以及转化治疗后反应评估中起着决定性作用。MDT中的放射科医生在报告影像学检查结果时必须了解局部进展期胆囊癌的特征，以便指导进一步管理转化治疗和根治性手术。除了影像学检查外，癌胚抗原、CA19-9等肿瘤标志物也可以提供一些指导，这些标志物的中位数水平随着肿瘤负荷的增加而升高50。总之，基于临床实际的多种手段联合检测在今后的探索中也是不可或缺的。3.4 转化治疗后手术时机的选择因为缺乏大规模的前瞻性研究，对于转化治疗后手术时机的选择目前还没有定论。长期转化治疗可能会影响器官功
23、能，增加手术干预过程中的风险。多数研究者51-54建议缩小病灶以进行手术切除所需的化学药物治疗时间平均约为6个月。Noji等22认为，对最初不可切除的胆道恶性肿瘤至少进行3个月转化治疗后再进行手术。有文献55报道1例初始不可切除的胆道癌患者,经过6个周期的治疗后,腹部增强CT显示肿瘤大小从45mm减小到15mm,淋巴结直接侵犯肝右动脉的情况有所减轻，获得了RO切除。一项小样本量研究24使用吉西他滨联合紫杉醇进行转化治疗，4周期辅助化学药物治疗后评估，然后施行了手术切除。Satoi等56在胰腺癌中发现，接受转化治疗超过240d（8个月）后再手术切除的胰腺癌患者的预后优于转化治疗240d后再手术切
24、除的患者，随后许多研究将这一发现作为术前转化治疗期8个月的证据。然而胰腺癌转化治疗后手术的最佳治疗期是否与胆囊癌一致尚不清楚，这是在以后开展相关临床试验中应该关注的重点。转化治疗后手术时机的选择是个体化的。目前尚无关于最初不可切除的胆囊癌转化治疗后手术的最佳时间的研究。原则上，当能实现肿瘤的RO切除即为最佳时机。由于肿瘤对化学药物治疗的耐药性，过长的转化治疗或许会导致肿瘤进展。对于局部进展期胆囊癌来说，应在化学药物治疗方案无效前，即肿瘤达到完全或部分缓解时行手术切除，这需要专业的MDT来评估进行转化治疗后手术的可能性。4展望目前，胆囊癌在所有肝胆恶性肿瘤中预后是比较差的，主要原因是大多数患者在
25、发现时即为晚期，丧失了手术机会。目前转化治疗已在其他多种恶性肿瘤中得到了广泛应用。胆囊癌的转化治疗仍有许多局限性，多为小规模及回顾性研究，缺乏多中心、大样本的高质量研究，缺乏权威的治疗方案，使转化治疗依旧处于起始探索阶段。目前在转化治疗中主要使用化学药物治疗，而在分子靶向和免疫检查点抑制剂时代应有更广泛的精确治疗方式选择，未来需要更多的联合治疗研究。在以后的临床试验中需探究发现更可靠的生物标志物来建立转化治疗疗效的预测模型，以更好地指导转化治疗方案的选择。随着越来越多的临床研究出现，治疗手段不断进步,转化治疗会在以后的胆囊癌治疗中占据不可或缺的地位。外科医生在专注提高手术技巧的同时也应密切关注胆囊癌综合治疗的最新进展，以期为患者带来最大的生存获益。
