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1、进展期胆囊癌转化治疗研究进展2023摘要进展期胆囊癌的转化治疗尚处于起步阶段。以吉西他滨联合顺粕作为基础化疗方案的不同组合在进展期胆囊癌的转化治疗中表现出较高的客观缓解率，为一部分病人创造了根治性切除的手术机会。针对不同突变靶点的靶向治疗和针对程序性死亡因子-1的免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗目前在进展期胆囊癌的转化治疗中也展现出巨大潜力。在未来，针对具体突变靶点个性化制定综合转化治疗方案以及结合人工智能对胆囊癌进行早诊早治、治疗方案选择，可能将进一步提升进展期胆囊癌病人转化成功率。近年来，鉴于靶向、免疫及联合疗法在晚期肝癌治疗中不断取得突破，转化治疗这一理念越来越受到关注，有望为更多晚期肿
2、瘤病人带来获得预后改善的希望。目前，许多临床研究正在探索转化治疗在胆道肿瘤领域中的应用潜力，一些研究已公布初步结果。在此背景下，本文将重点围绕进展期胆囊癌近几年转化治疗的现状和进展进行综述。1 转化治疗的重要性和临床意义转化治疗是指通过放化疗、靶向、免疫治疗等手段，将不可切除的肿瘤转化为可进行RO切除的肿瘤，将姑息性治疗转化为根治性切除，从而延长病人无进展生存期(progression-freesurvivalzPFS)和总生存期(overallsurvival,OS一般而言,对于技术上可切除、肿瘤学可获益的肿瘤，应尽早行根治性手术切除；而对于技术上可切除、肿瘤学获益存疑的肿瘤，应当行新辅助治
3、疗后序贯根治性手术切除。值得注意的是，转化治疗与新辅助治疗之间最大的不同是其肿瘤在技术上的不可切除性，具体到进展期胆囊癌则包括：肿瘤侵犯门静脉或肝动脉造成的血行转移及远处转移；侵犯至肝脏时，为保证手术RO切缘造成的剩余肝体积(futureliverremnant,FLR)不足；腹腔种植性转移、黄疸及广泛淋巴结转移等因素1L因此，胆囊癌转化治疗的短期目标应包括如下几方面：一是实现技术上可切除性的转化，包括缩瘤、降期、减灭转移灶等；二是实现肿瘤学获益的转化，尽可能减少手术切除后的复发；三是实现肝功能及FLR的提升。笔者中心近期探讨肝静脉剥夺术Iivervenousdeprivation,LVD)同
4、期联合肝动脉化疗栓塞(trans-arterialchemoembolization,TACE)对原发性大肝癌转化治疗的效果，结果显示，术后同时实现较高的FLR增长率和原发肿瘤病灶的有效控制，展现出良好的应用前景20目前，转化治疗已在胰腺癌及结直肠癌肝转移中展现出良好潜力，其转化治疗理念已被明确写入指南中3-60转化治疗在肝癌中也展现出不俗潜力。据报道转化治疗后行手术切除的中晚期肝癌病人5年生存率与早期肝癌切除术后的5年生存率相近7-90在胆管癌中，转化治疗也使部分病人获得手术机会，其预后也达到可切除胆管癌病人水平10-11o近年来，随着进展期胆囊癌系统治疗方案的不断拓展，转化治疗能否为胆囊癌
5、病人带来生存获益也在不断研究探索中。2 进展期胆囊癌转化治疗方案的选择目前，进展期胆囊癌转化治疗方案主要来源于晚期胆囊癌药物治疗，包括化疗、靶向药物和免疫治疗。2.1 基于化疗的方案自HI期研究ABC-02公布后十余年内,吉西他滨联合顺钳（GC）方案一直作为一线治疗方案应用于不可切除胆道肿瘤领域12OGC方案相较于吉西他滨单药治疗,将晚期胆道肿瘤病人的中位PFS和中位OS分别从5.0个月和8.1个月延长至8.0个月和11.7个月,奠定了其一线治疗的标杆地位。经过十余年的临床应用，陆续有许多基于经典化疗方案的进展期胆囊癌病人转化成功后行手术切除的病例报道，部分病例甚至达到早期胆囊癌根治性切除的预
6、后水平13-18o2008年Chatni等19报道65例不可切除的胆囊癌病人经顺粕联合5-氟尿喀咤治疗后,中位PFS和中位OS分别为3.1个月和5.7个月，最终2例病人肿瘤缩小得以手术切除。2013年Kato等10报道22例局部进展期胆道肿瘤病人（7例胆囊癌）经吉西他滨单药治疗后，8例病人（4例胆囊癌）获得转化手术的机会。2015年Kato等20又报道39例局部进展期胆道肿瘤病人（7例胆囊癌）经GC方案治疗后，10例病人（2例胆囊癌）获得转化手术的机会，其中7例（18%）达到RO切除。2017年Creasy等21报道74例局部晚期或淋巴结转移的胆囊癌病例，经吉西他滨或粕类药物化疗后2。例30%
7、病人获得手术机会最终10例14%）行根治性切除，根治性切除病人中位OS显著高于非根治性切除者（50.1个月vs.10.8个月I2018年Chaudhari等22回顾性分析160例胆囊癌病人资料，经GC方案化疗后93例（58%）病人获得手术机会，其中63例（39.4%）完成RO切除，RO切除病人的中位OS获得显著提升（49.0个月vs.7.0个月2020年一项多中心回顾性临床研究纳入24例不可切除胆道恶性B中瘤病人（10例胆囊癌），经GC方案转化治疗后20例（83%）病人完成RO切除，其5年生存率为38.2%,中位OS为34.3个月231近年来，随着多项In期临床研究结果公布，吉西他滨联合替吉奥
8、、卡培他滨联合奥沙利粕等方案陆续被纳入晚期胆道肿瘤一线治疗行列中，并展现出不逊于GC方案的疗效24-250基于进展期胆道肿瘤一线治疗方案的拓宽，新兴方案的转化治疗潜力正逐步展现。一项11期、单臂、前瞻性的临床试验采用GC联合白蛋白紫杉醇治疗60例晚期胆道肿瘤病人（13例胆囊癌）,中位OS达到19.2个月，胆囊癌亚组的中位OS也达到15.7个月26o基于此该方案的随机、开放标签的In期研究SWOG1815随即开展。尽管该研究结果最终为阴性，但胆囊癌亚组中GC联合白蛋白紫杉醇方案的客观反应率（objectiveresponseratelORR）（50%vs.24%X中位PFS（17.0个月vs.9
9、.3个月）和中位OS（9.6个月vs.5.6个月）均优于GC方案，目前作为II级推荐纳入一线治疗指南中27-280龚伟团队也曾报道此方案对晚期胆囊癌病人的成功转化，其多中心II期临床研究（ChiCTR2000037103）的初步结果显示ORR为48%,转化后手术比例达到30%3,29。随后，2023年一项I期的回顾性研究报道142例局部晚期胆道肿瘤病人（52例胆囊癌）应用GC联合白蛋白紫杉醇方案后，ORR达到67.6%,17例胆囊癌病人（34%）完成根治性手术30o日本学者在2015、2023年分别报道了GC联合替吉奥方案一线治疗进展期胆囊癌的效能，最新的In期临床研究结果显示三联方案的中位P
10、FS（7.4个月vs.5.5个月）和中位OS（13.5个月vs.12.6个月）均优于GC方案,ORR（41.5%vs.15.0%）领先于GC方案，3例（2.4%vs.0）病人获得转化后手术的机会31-32o并且，在一项II期进展期胆道肿瘤研究的胆囊癌亚组分析结果中，奥沙利粕、伊立替康和替吉奥的三联方案的ORR为73%,中位PFS和中位OS分别为5.9个月和10.1个月330但是该方案阳性的ORR未能转化为OS获益,期待未来ORR的提升能够带来进展期胆囊癌转化率的提高。2021年刘颖斌团队对比伊立替康、5-氟尿嘴H定联合奥沙利钳（folfirinox）方案和吉西他滨联合奥沙利钳（GEMOX）方案
11、一线治疗44例进展期胆囊癌的疗效优劣，发现folfirinox方案的中位pfs（5.0个月vs.2.5个月）和中位os（9.5个月VS.7.0个月）均显著优于GEMOX方案34o并且，同时期一项纳入29例不可切除胆囊癌病人的II期临床研究也呈现相似结果，folfirinox方案的中位PFS和中位OS分别为8.4个月和10.3个月，ORR为48.2%,4例（13.7%）病人通过该方案降期后接受手术35o然而，2022年一项纳入191例晚期胆道肿瘤病人（33例胆囊癌）的11期研究对比folfirinox方案与GC方案疗效,结果提示folfirinox方案的ORR（25.0%VS.19.4%）较高，
12、但未能转化为PFS或OS（中位PFS6.2个月vs.7.4个月，中位OS6.7个月vs.13.8个月）延长36综上，胆囊癌转化治疗报道多以单中心、回顾性研究为主，具体而言：部分基础化疗方案混杂了多种化疗药物；部分研究者对于转化治疗及新辅助治疗定义存在混淆；部分研究缺少胆囊癌的亚组分析；部分方案全身毒副反应较大；同时部分新兴化疗方案已经获得ORR的显著提升，而PFS及OS获益则是未来需要努力的方向。2.2 基于靶向治疗的方案近年来,随着肿瘤基因组学及高通量测序技术的飞速发展，针对胆囊癌的常见突变靶点及激活通路的靶向治疗正积极开展中。2014年刘颖斌团队对胆囊癌及配对样本进行全基因组测序，发现胆囊
13、癌中存在包括TP53、KRAS以及ERBB3等几十种高频突变基因37o此外，研究者已在胆囊癌测序结果中陆续发现HER-2、EGFRxVEGFRxERBB3、MEKxFGFR、AKT等高频突变靶点，针对这些靶点开发的靶向药物可能为进展期胆囊癌治疗带来潜在助力38-400测序中发现胆囊癌突变靶点的高度异质性可能是临床实践中单靶点靶向治疗效果不佳的原因。胆囊癌的靶向治疗未来需要针对特定靶点突变的病人选择针对性的治疗方案，若靶向治疗方案与病人突变靶点不匹配，则可能得到阴性的研究结果。因此，简单地将肝癌中常用的酪氨酸激酶抑制剂（tyrosinekinaseinhibitor,TKI）与化疗方案组合可能并
14、不会为进展期胆囊癌带来预期疗效。例如，索拉非尼联合厄洛替尼治疗晚期胆道肿瘤并没有明显效果；索拉非尼联合GC方案并未带来预后改善41-420一项随机、双盲、多中心、11期研究使用雷莫芦单抗（抗VEGFR抗体）或梅沙替尼（抗MET抗体）联合GC方案一线治疗未经分子靶点筛选的进展期胆道肿瘤病人，发现其并不能改善病人预后43o在司美替尼（抗MEK单抗）联合GC方案的临床研究中也发现类似的结果44o针对性地对某类病人进行特定靶向治疗可能是进展期胆囊癌靶向治疗未来的趋势。例如，有研究报道帕尼单抗联合GEMOX方案一线治疗31例KRAS里性型胆道肿瘤病人（3例胆囊癌），ORR和疾病控制率（diseaseco
15、ntrolrate,DCR）分别为45%和90%,中位PFS和中位OS分别为10.6个月和20.3个月45此外，约20%30%的胆囊癌中存在HER-2突变或激活,针对该靶点的I期临床研究初步结果较好46-47o随后,Mypathway研究采用帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗治疗39例HER-2高表达的晚期胆道肿瘤病人（16例胆囊癌），ORR达到23%480一项来自日本的研究结果也显示,采用T-DXd治疗HER-2阳性的胆道肿瘤病人效果良好，纳入的22例病人（11例胆囊癌）经治疗后ORR和DCR分别为36.4%和81.8%,中位PFS和中位OS分别为4.4个月和7.1个月49o2023年美国临床肿瘤学会
16、（americansocietyofclinicaloncology,ASCo）会议上报道的一项全球多中心、11b期、单臂研究Herizon-BTC-OI中，在病人入组时即将her-2高表达的so例晚期胆道肿瘤病人（约半数为胆囊癌）纳入同一队列中。该研究使用双HER-2靶点的泽尼达妥单抗作为治疗药物，在中位随访12.4个月后,ORR为41.3%,中位PFS为5.5个月，约68.4%的病人肿瘤缩小50综上，面对众多的治疗方案和不同的病人个体，如何通过分层对不同病人提供最佳治疗方案，并进一步提高进展期胆囊癌病人转化成功率，是当前学术界亟待解决的问题。2.3 免疫联合化疗方案实体肿瘤免疫治疗近年来进
17、展迅速,阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗的靶向联合免疫治疗方案已经成为晚期肝癌的一线治疗选择51o目前，也有多个免疫联合化疗方案成为进展期胆道肿瘤的一线治疗选择。近年来，已有多项In期临床研究验证了抗程序性死亡因子（PD-1弹抗联合GC方案的效果。许多改变指南的研究均是基于此方案,例如ToPAZ-1、Keynote-966sImbraVe151研究等。ToPAZ-I研究是一项多中心、随机对照的11I期临床研究，该研究改变了晚期胆道肿瘤治疗的现状，标志着晚期胆道肿瘤免疫治疗时代的到来。该研究纳入了685例胆道肿瘤病人（其中包含171例胆囊癌），结果显示度伐利尤单抗联合GC方案将ORR和中位OS分别从1
18、8.7%和11.5个月提升至26.7%和12.8个月52oKeynote-966研究是一项多中心、随机双盲的11I期临床研究，旨在验证帕博利珠联合GC方案较传统双化疗方案是否能带来生存获益。该研究纳入1069例不可切除的胆道肿瘤病人（203例胆囊癌）f结果显示帕博利珠联合GC方案的中位OS从10.9个月延长至12.7个月,而ORR没有改变53免疫联合GEMOX方案也常有报道。一项临床研究报道卡瑞利珠单抗联合GEMOX方案治疗27例胆道肿瘤病人（11例胆囊癌），其ORR高达63.64%540另一项纳入38例晚期胆道肿瘤病人（15例胆囊癌）的临床研究结果显示,该方案的ORR、中位PFS和中位OS分
19、别为54%、6.1个月和11.8个月550目前，卡瑞利珠单抗联合GEMOX方案已经作为11级推荐纳入晚期胆道恶性肿瘤的一线治疗中。樊嘉团队利用GEMOX方案联合特瑞普利单抗和仑伐替尼一线治疗晚期肝内胆管癌，ORR和中位OS达到80%和22.5个月560期待该治疗方案可以在进展期胆囊癌中达到类似疗效。值得注意的是，晚期胆道肿瘤的靶向联合免疫方案在没有化疗药物的辅助下也能展现出较好疗效。2023年的一项回顾性研究结果显示，卡瑞利珠单抗联合仑伐替尼治疗52例晚期胆囊癌病人的ORR为46.2%,中位PFS和中位OS分别为7.0个月和12.0个月，为不能耐受化疗的晚期胆囊癌病人提供了替代方案57o另外一
20、项使用靶向联合免疫方案治疗进展期胆囊癌的回顾性研究也表明,特瑞普利单抗联合仑伐替尼的ORR和DCR分别为32.3%和83.9%,中位PFS和中位OS分别为5.0个月和11.3个月，并有3例(9.6%)病人转化后成功实施手术4,58o综上，免疫治疗联合经典的化疗方案目前已经展现出良好潜力，期待未来可以探索出转化成功率更高的方案。3 进展期胆囊癌转化治疗的挑战与机遇目前，胆囊癌仍是早期难以发现、恶性程度高、预后差的恶性肿瘤。对于无法手术切除的胆囊癌病人，转化治疗成功后的根治性手术切除是病人获得长期生存的唯一希望。虽然转化治疗在胰腺癌、结直肠癌肝转移中展现出良好潜力，但进展期胆囊癌的转化治疗现状仍然
21、不容乐观。尽管陆续有进展期胆囊癌转化成功的报道，但由于胆囊癌的突变靶点异质性较高，不对治疗病人进行筛选的单靶点靶向治疗往往成效甚微。因此，为提高胆囊癌转化成功率，需要建立以肝胆外科医生为核心的多学科诊疗团队，针对性对于进展期胆囊癌病人进行转化治疗，讨论形成最佳的综合治疗方案，以及准确评估转化治疗效果和手术时机。值得注意的是，即便转化手术实施后，术后辅助治疗也是十分重要的环节，定期监测、预防肿瘤的复发转移也是必要的。随着技术的不断进步和转化策略的不断演化，胆囊癌的早期诊断、早期治疗可能在人工智能结合影像学、三维可视化技术、血液循环CtDNA筛查的帮助下得以实现。其次，训练、建立预测进展期胆囊癌转
22、化治疗效果的人工智能模型可能是提高转化成功率的关键。最后，目前胆囊癌转化治疗还处于起步阶段，转化成果的报道多以病例报道和少数回顾性研究的形式呈现，仍然缺乏大型、前瞻性、随机、多中心临床研究。随着近些年进展期胆囊癌系统治疗药物的快速发展，相信进展期胆囊癌转化治疗手段将会更加丰富、成熟，将进一步提升进展期胆囊癌病人转化成功率。参考文献1HiguchiR,OtaT,AraidaT,etal.Surgicalapproachestoadvancedgallbladdercancer:a40-yearsingle-institutionstudyofprognosticfactorsandresecta
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