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1、2023肾细胞癌和上尿路尿路上皮癌的病因（全文）肾细胞癌占恶性肾癌的大部分，透明细胞癌是最常见的亚型。如今,腰痛、明显血尿和肾细胞癌可触及肿块的典型表现已较少见。医学成像，特别是腹部成像的进步，大大增加了偶然检测到的小肾脏肿块的数量。上尿路的尿路上皮衬里从肾盏开始，贯穿输尿管的整个长度，直到膀胱-输尿管交界处。尿路上皮癌是这种尿路上皮的恶性肿瘤。已确定的肾细胞癌危险因素，以及在一定程度上影响上尿路尿路上皮癌的危险因素，包括男性、吸烟、高血压、肥胖和终末期肾病。关键词：肾癌的病因，肾细胞癌的病因，上尿路尿路上皮癌的病因，上尿路尿路上皮癌病因的危险因素，肾细胞癌的危险因素介绍肾细胞癌（RCC）占大
2、多数恶性肾癌。RCC的亚型包括透明细胞（最常见乳头状、嫌色细胞、多房囊性、髓样和集合管RCCo随着医学成像和易于获得的腹部成像设备的进步，越来越多的小肾脏肿块被检测到，大多数患者在因其他非泌尿系统原因或症状进行成像时被偶然诊断。这无疑导致了肾癌检出率的提高，从而为局限性小肾癌提供了更早的干预和更好的治疗途径。这得到了最新的全球癌症统计报告的支持，因为仅在2020年，全球就诊断出431z288例新的肾癌。这个发病率占6.1/100,1).在早期发现偶发的小肾癌后，有效的治疗方案在过去几十年取得了成功。这些治疗选择范围从微创经皮腹腔镜冷冻消融术和射频消融术到开放式或机器人辅助的部分/全肾切除术。这
3、些治疗方式的成功改变并改善了患有这些偶然发现的早期小肾癌的患者的预后。上泌尿道尿路上皮是泌尿道的最内层，从肾盏开始向肾盂排列并贯穿输尿管的整个长度，直到其终止于膀胱-输尿管交界处。上尿路上皮癌(UTUC)是一种恶性变化,可发生在整个尿路上皮的任何位置。UTUC的典型临床表现包括血尿、腰痛和不太常见的可触及肿块。临床结果通常取决于就诊时的临床分期、分级和是否存在尿路上皮癌的肌肉浸润。UTUC影响老年人群，发病高峰年龄在70至90岁之间(2).大约40-50%的患者表现为非肌肉浸润性UTUJ50-60%表现为肌肉浸润性局部晚期,25%表现为转移(3)。本章简要介绍了RCC和UTUC的病因。肾细胞癌
4、2020年全球肾癌发病率的年龄标准化率为每100,000人4.6人，死亡率为每100,000人1.8人(4)。发病率因地区而异，主要是由于当地人口的医疗保健可及性和数据报告方面的数据获取。2020年肾癌发病率最高的地区是北美(ASR12.2/100,000),中非的发病率最低(ASR1/10OzOOO)(4).显然,与世界其他地区相比，在北美检测到的这种高发病率反映了由于在其医疗保健系统中易于使用放射学腹部成像设备以及强大的临床疾病报告而早期发现偶发肾癌。在欧洲，ASR为每WOzOOO人8.3-10.3,这取决于欧洲的不同地区,与澳大利亚和新西兰(ASR10.3)相当。在亚洲，ASR的范围是1
5、.4-4.1(4).当然,人口因素是全世界发病率的原因，这也反映了各国的人类发展指数(HDI),发病率和死亡率随着HDI状况的提高而增加。HDI反映了一个国家人口的生活水平、健康和知识水平，与癌症发病率呈正相关。尽管早期发现肾癌导致更早治疗选择的趋势不断增加，但死亡率仍然很高且稳定。事实上根据Globocan2020报告(1)l2020年有179,368人死亡，ASR为每IooQoo名男性中有2.5人死亡，每100,000名女性中有1.2人死亡。这是因为RCC在局部晚期诊断时仍然是一种致命疾病，不幸的是，很大一部分患者(17%)仍处于转移期晚期(5)。与亚洲(ASR0.8-1.8)相比,欧洲(
6、ASR范围2.4-3.4)的死亡率更高，而非洲地区(ASR0.7-1.2)的死亡率最低(4)o年龄和性SU患肾癌的风险随着年龄的增长而增加，发病高峰期为60-70岁，40岁以下人群的ASR为0.5,而75岁以上人群的ASR上升至35(5)o然而，随着公众意识的提高和更容易获得常规腹部影像学检查，年轻人群中偶发的小肾癌的检出率呈上升趋势。在最新的Globocan2020报告中，与ASR分别为6.1和3.2的女性相比，男性患肾癌的风险接近两倍(比率为1.9:1)(1).这一比率在所有年龄组都保持不变，表明男性占主导地位。事实上，男性更可能有更大的肿瘤、更具侵袭性的组织学类型和等级、出现在晚期晚期以
7、及更差的预后（6）o已经针对这种性别倾向提出了许多理论一雄激素激素促进癌症（7）和受炎症和免疫介导基因影响的生物分子途径（8）。遗传因素在过去的几十年中，已经广泛研究了RCC发展的遗传景观的改变。也许透明细胞RCC（ccRCC）中最具影响力的遗传畸变是肿瘤抑制基因vonHippelLindau（vHL）vHL基因的失活导致缺氧诱导因子的上调,从而导致肿瘤新血管生成和增殖（9）。在ccRCC的发展过程中,许多其他遗传改变也被证明与vHL基因失活有关。它们是多浸酚（PBRM1）、BRCA1相关蛋白1、SET结构域2（SETD2）和赖氨酸K特异性脱甲基酶6A（KDM6A）（10）.遗传性RCC综合征
8、也已得到充分证明。常见的家族性RCC综合征包括vonHippelLindau综合征（vHL基因受影响，具有嗜铭细胞瘤、胰腺肿瘤和中枢神经系统肿瘤风险的常染色体显性遗传病Birt-Hogg-Dube综合征（卵泡蛋白基因受影响、具有嫌色细胞风险的常染色体显性遗传病）RCC和乳头状ReC）和遗传性平滑肌瘤病肾细胞癌（受影响的基因富马酸水合酶,具有乳头状RCC风险的常染色体显性遗传病）（11）抽烟长期以来，阳性吸烟史与患RCC的风险有关。许多来自主动或被动吸烟的致癌物与包括肾癌在内的癌症的发展有关。这些致癌物包括多种化学类别，包括多环芳煌(PAH)xN-亚硝胺、芳香胺、醛、挥发性有机碳氢化合物和金属。
9、致癌途径始于从吸烟中吸入致癌物，导致致癌物和DNA之间形成共价键,导致关键癌基因和抑癌基因发生体细胞突变(12).肾癌的风险随着吸烟暴露的增加而增加，导致更严重的疾病，而戒烟导致相对风险降低。Cumberbatch等人的荟萃分析。证实所有吸烟者RCC发病率的汇总相对风险为1.31,当前吸烟者为1.36,戒烟者为1.16(13)0高血压肾癌发展的另一个可改变的危险因素包括高血压病史。先前的研究已经得出结论，高血压与肾癌的独立危险因素呈正相关(14J5)o对18项前瞻性研究的荟萃分析进一步证实了这种关联，这些研究表明，有高血压病史的风险增加67%,血压每升高10mmHg,患RCC的风险就会增加10
10、-22%(16)。这种关联的可能解释包括慢性肾缺氧和脂质过氧化导致缺氧诱导因子的发展，从而促进恶性血管生成和肿瘤细胞增殖。肥胖肥胖通常与患各种癌症(包括肾癌粕风险有关。Macleod等人对77z620名参与者进行的一项研究。在体重指数大于或等于35kg/m2的人群与体重指数小于25kg/m2的人群中，显示肥胖和RCC风险与1.7风险比(95%C11.06-2.79)显着相关(比).随着体重增加5公斤,RCC风险的相对风险增加男性为25%,女性为35%(19)。支持肥胖和RCC相关性的理论围绕着循环性激素、胰岛素样生长因子和脂肪因子（瘦素、脂联素）和与慢性炎症相关的细胞事件（19,20）.这导致
11、使用他汀类药物降低RCC风险的建议，但荟萃分析显示他汀类药物的使用与RCC风险之间没有关联（21）。然而,增加体力活动水平可能会通过减少肥胖和改善血压来降低RCC的风险。在同一项荟萃分析中,Zhang等人。表明RCC风险与体力活动呈负相关（相对风险088X饮食健康的饮食与积极的生活方式相结合可以预防肥胖并降低RCC的风险。由高水果和蔬菜摄入量组成的饮食，尤其是十字花科蔬菜，与降低患RCC的风险有关（22）。然而，对375,851名参与者进行的大型EPIC研究表明，水果和蔬菜摄入量与RCC风险之间没有显着关联（23）。在酒精摄入量和与RCC风险的关联方面，各种研究发现混合结果，一些研究显示酒精摄
12、入量降低风险，而其他研究表明没有关联。伴随疾病一项研究肾结石与RCC风险关联的荟萃分析表明，RCC和肾结石患者的合并相对风险为1.76（95%C11.24-2.491进一步的亚组分析指出，只有男性患RCC的风险显着增加，而女性肾结石患者则没有（25）。终末期肾衰竭常导致病理性退行性囊性改变，称为获得性囊性肾病。这些终末期肾脏疾病与RCC风险呈正相关，在其一生中发生RCC的风险至少增加W倍。镇痛用途长期使用镇痛剂,特别是非苗体类抗炎药(NSAIDS)与RCC风险的相关性一直在进行研究。一项荟萃分析显示，定期使用对乙酰氨基酚和非阿司匹林NSAIDS会增加RCC的风险)。上尿路尿路上皮癌UTUC的发
13、病率难以量化和验证，因为大多数出现在肾盏或肾盂的UTUC与其他肾癌一起整理。UTUC相对不常见，因为它仅占尿路上皮癌的5%,占肾肿瘤的不到10%(3)o来自西方国家的数据估计UTUC的发病率为每100,00人年2例新病例(2).在过去的几十年里，由于计算机断层扫描和磁共振尿路造影形式的更好成像模式以及更小的柔性输尿管镜允许更好的可视化和随后的组织活检机会，UTUC的检测有所改善。这导致了早期发现，从而影响了UTUC的发生率。此外，膀胱癌监测和治疗的进步也影响了UTUC的诊断和早期治疗。性别与女性相比，UTUC在男性中更为常见，研究表明男性受到的影响是女性的2-3倍(28,29)。男性UTUC的
14、这种较高风险与男性较高的膀胱癌风险有些相似。未显示UTUC的死亡率和存活率取决于性别。Shariat等人的一项研究。对因UTUC而接受根治性肾输尿管切除术的患者进行的一项研究并未显示患者的性别与病理特征、预后、疾病复发或癌症特异性死亡率之间存在任何关联(28)o抽烟吸烟是包括UTUC在内的尿路上皮癌的一个众所周知的危险因素。吸烟导致UTUC的估计相对风险为2.5至7倍（30）。另一项涉及864名因UTUC接受根治性肾输尿管切除术的患者的研究表明，当前和长期重度吸烟者患有更具侵袭性的疾病，出现在晚期晚期，易于疾病复发，并且具有更高的癌症特异性死亡率。同一项研究还表明，与仍在吸烟或手术前戒烟时间1
15、0年的患者相比，在UTUC手术前戒烟10年的患者具有更好的肿瘤学结果（31）其他风险UTUC发展的一个重要危险因素是遗传性非息肉病性结肠癌（林奇综合征这是一种以一系列恶性W瘤为特征的常染色体显性遗传病（结肠癌、子宫内膜癌、UTUC、卵巢癌、胃癌和肝胆癌，发生在较年轻的年龄组）0主要的遗传问题来自DNA错配修复基因（MMR基因）或hEPCAM基因的种系突变，这会导致DNA区域中的微卫星不稳定（32）。据报道,林奇综合征患者发生UTUC的终生风险在0.4%到20%之间,这意味着风险比普通人群高约22倍。巴尔干地方性肾病的风险是另一种注意到会增加患UTUC风险的疾病实体，这种疾病最初被发现在巴尔干半
16、岛附近的东南欧农村地区流行。它是一种肾小管间质性疾病，可导致慢性终末期肾病，并具有发生UTUC的高风险。这是由于马兜铃酸（AA）的植物毒素,马兜铃酸（AA）存在于与麦田一起生长的常见植物马兜铃铁线莲中，因此在自制面包中食用(35)。一项荟萃分析表明接触AA会导致尿路上皮癌和RCC的总体风险增加(OR6.085)(36)。肾盏和肾盂中的肾结石可导致慢性刺激，导致慢性炎症级联反应，并已证明与UTUC发展风险增加有关。荷兰队列研究表明，肾结石病史与UTUC风险增加显着相关(HR1.6)(37)。与膀胱癌的关系伴有UTUC的膀胱尿路上皮癌约占8-17%(2)o对于这种现象，三种流行的理论已被广泛认可单
17、克隆性、从上尿路肿瘤进入膀胱的管腔内播种(38)和区域癌化变化。在单克隆理论中，单个基因异常细胞已经扩散到整个尿路上皮；在场变化理论中，在尿路上皮的不同部位存在同步无关肿瘤的独立发展(39,40).出现血尿的患者通常需要进行上尿路成像以排除肾癌和UTUC,并进行灵活的膀胱镜检查以排除膀胱尿路上皮癌，这是一种广为接受的诊断流程。同样，膀胱尿路上皮癌或UTUC治疗后,有一个监测制度以排除复发和异时性尿路上皮癌。膀胱尿路上皮癌诊断后异时性UTUC的发生率为0.77.7%,中位时间为4.1年(41),而UTUC后异时性膀胱尿路上皮癌的发生率更高，约为15-50%通常为1-UTUC诊断后2年。结论RCC和UTUC是重要的上尿路癌症。这两种疾病实体仍然具有很高的死亡率，特别是如果出现在后期阶段。这两种癌症的发展存在一些共同的风险因素。在过去的几十年里，成像技术的改进、增强的活检技术和机器人仪器已经导致对此类肿瘤的更早检测和更早的治疗途径。进一步了解这些RCC.UTUC的病因和提高公众意识可以制定预防策略，以期减少这些癌症的发展。
