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1、2023老年女性子宫颈病变筛查及异常管理中国专家共识（完整版）2020年全球癌症统计报告显示，世界范围内子宫颈癌年新发病例604127例，年死亡病例341831例,其中我国子宫颈癌年新发病例109741例，年死亡病例59060例，发病率和病死率呈双上升趋势，严重威胁女性生命健康1o同时，人口老龄化已成为全球普遍现象，我国人口老龄化具有规模大、程度深、速度快等特点。现有数据显示，我国绝经后（60岁以上）女性子宫颈癌发病率占同期子宫颈癌发病的29.8%2o全球范围内，不同国家老年女性子宫颈癌发病率不同，但病死率均较高，60岁以上子宫颈癌的标化病死率为6.9/10万，70岁以上则高达28/10万。可
2、见随着年龄增大，子宫颈癌治疗效果和预后欠佳，其中9.91%的老年女性因为发现不及时而导致治疗延误,有鉴于此老年女性的子宫颈病变筛查工作不可忽视3o为此，中国老年医学学会妇科分会组织国内专家检索文献，结合现有循证医学资料，集体讨论并制订本共识，以期为我国老年女性子宫颈病变筛查及子宫颈异常的管理提供规范化策略。本共识推荐级别及其代表意义见表1o表1本共识推荐级别及其代表意义推荐级别代表意义一1类基于高级别临床研究证据,专家意见高度一致2A类基于低级别临床研究证据,专家意见高度致;或基于高级别临床研究证据,专家意见基本一致2B类基于低级别临床研究证据,专家意见基本一致3类不论基于何种级别临床证据,专
3、家意见明显分歧1老年女性子宫颈病变筛查的必要性世界卫生组织（WHO）将65岁以上定义的老年,我国定义则为60岁以上。自20世纪60年代初开始，我国出现了持续10余年的人口出生高峰，目前已有超过2亿女性进入围绝经期。由于人口老龄化，老年女性在总人群中所占的比例逐渐升高，据联合国数据预测，近10年由6.6%上升到9.3%o我国65岁以上老年女性占全球老年女性的24.5%,占我国总人口的14.2%,属于老龄化国家4。美国子宫颈癌预防筛查体系已建立50多年，筛查覆盖率达到85%以上，子宫颈癌发病率下降50%以上，有力的证明了子宫颈病变筛查的重要性。2015年Chen等5报道，中国国家癌症登记中心获得的
4、72个基于人群的癌症登记数据（20092011年）显示，子宫颈癌年龄标化发病率及病死率均有明显上升趋势，60岁以上年龄组占总发病率的23.5%o我国地域辽阔，经济、社会发展欠均衡，部分地区子宫颈病变筛查率低，尤其老年女性子宫颈病变筛查状况不容乐观。文献显示，2010年我国女性子宫颈病变筛查率不足1/5,老年女性的筛查率更低，其中6069岁者筛查率只占10.8%,而70岁者筛查率仅为5.8%o我国子宫颈癌患者发病年龄呈双峰状,主要集中在3539岁和6064岁两个年龄段6。老年女性子宫颈癌发病符合第2个高峰，主要原因有以下4个方面：（1）老年女性属于高危型人乳头瘤病毒（high-riskhuman
5、papillomavirus,HR-HPV）感染暴露人群。目前常见的HR-HPV有16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59共12个型别，其中HPVl6、18亚型致癌风险最大7o2006年HPV疫苗首次在欧美上市，2016年在我国上市，目前60岁以上老年女性没有HPV疫苗接种史。(2)老年女性随着年龄增加，绝经期后由于雌激素水平持续降低，导致阴道微生态平衡失调，机体免疫力逐渐下降8-9。尽管HPV感染在老年女性人群中感染率(16.7%)低于女性人群HPV总体感染率(30%40%),但一旦感染HR-HPV,自然转阴率低,容易导致持续感染，进展为子宫颈癌前病变的风险相对
6、较高，成为子宫颈癌的潜在高危人群10。(3)老年女性因生殖道萎缩、粘连，对妇科查体存在紧张、畏惧情绪，导致长期不体检或即便已知HR-HPV感染定期随访的依从性也较差。此外，老年妇女性生活频率减少，因接触性出血等症状就诊概率下降，发现子宫颈癌时多为中晚期。(4)老年女性子宫颈鳞柱交界上移，子宫颈癌及癌前病变好发部位退缩至子宫颈管内，导致子宫颈细胞学及阴道镜下活检或子宫颈管搔刮术(endocervicalcurettage,ECe)漏诊、误诊，延误病情。2老年女性终止子宫颈癌筛查的标准目前，国际上关于绝经后子宫颈病变筛查相关指南，主要来自欧洲I、美国和中国，均针对既往有规律筛查的老年女性，对于没有
7、筛查经历或不规律筛查的老年女性，尚无规范的筛查策略及终止筛查年龄作指引。欧洲子宫颈细胞学异常管理指南指出，先前细胞学检查为阴性的妇女，再次检查发现异常细胞学的概率极低。绝经后出血患者需要进行完整的妇科检查评估，同时行子宫颈细胞学检查，不能以绝经后出血作为阴道镜检查的指征11。美国癌症学会(AmericanCancerSociety,ACS)、美国阴道镜和子宫颈病理学会(AmericanSocietyforColposcopyandCervicalPathology,ASCCP)和美国临床病理学会(AmericanSocietyforClinicalPathology,ASCP)于2019年联合
8、发布的子宫颈病变筛查管理指南，对老年女性子宫颈病变筛查的建议包括：无论采取何种筛查方式，当既往有足够多次阴性筛查结果，且无子宫颈上皮内瘤变(cervicalintraepithelialneoplasia,CIN)2级或以上病史时，65岁可以终止筛查12。其中足够多的阴性筛查结果”是指：过去10年内，连续3次细胞学检查结果阴性或连续2次薄层液基细胞学检查(thinprepcytologictestzTCT)联合HR-HPV筛查结果阴性，并且最后1次筛查时间应在5年以内；既往有CIN2+病史者，不论年龄是否超过65岁，应该在上述病变消退或治疗后继续筛查达20年。2017年我国子宫颈癌综合防控指南
9、指出，65岁妇女,过去10年筛查结果阴性(在过去10年间，连续3次细胞学检查结果阴性或2次联合筛查结果阴性，最近1次检查在5年之内)，无ClN和子宫颈腺上皮内瘤变(cervicalglandularintraepithelialneoplasia,CGIN)病史，可终止子宫颈病变筛查13。我国子宫颈病变筛查起步较晚，现实情况下65岁以上女性过去10年接受子宫颈病变规范筛查率均低于其他年龄段。因此，制定适合我国国情的老年女性子宫颈病变筛查及异常管理共识，旨在进一步提高老年女性子宫颈病变筛查率，规范长期随诊管理，降低老年女性子宫颈癌的发病率和病死率，成为亟需解决的重大问题。尽管欧美指南和中国专家共
10、识均主张过去10年内多次子宫颈病变筛查结果为阴性的老年女性可终止筛查，但我国老年女性既往无HPV疫苗接种史，又未接受过规范的子宫颈病变筛查，对筛查结果异常者如何进行长期随诊管理，是降低老年女性子宫颈癌发生的必答题。因此，应确定有效的筛查方式和适宜技术、合适的筛查时间间隔，并且应与育龄期女性筛查策略有所不同。基于老年女性生殖系统生理性改变特点及子宫颈病变筛查现状，对近10年未接受子宫颈病变规范筛查或已知筛查结果异常的老年女性，建立子宫颈病变筛查及异常筛查结果的长期管理共识，对于完善子宫颈病变筛查策略，降低老年女性子宫颈癌发生率方面具有重要临床指导意义。推荐意见：老年女性属于HPV感染暴露人群，绝
11、经后雌激素水平降低，机体免疫功能下降，HPV自然清除率降低，HR-HPV持续感染机会增加，应重视老年女性子宫颈病变筛查。初次规范筛查后，总筛查时间为10年，且既往无CGIN和CIN2+以上病史时,连续3次细胞学结果阴性或连续2次HR-HPV和细胞学双阴性,末次筛查时间在5年以内，可终止筛查。若既往筛查不规范，推荐继续筛查直至达到终止筛查标准（推荐级别：2A类）。3老年女性子宫颈病变的筛查流程3.1 老年女性生殖系统的生理性改变我国女性平均绝经年龄在50岁左右，平均在绝经后10年（个别甚至20年以上）进入老年期，由于绝经后雌激素水平生理性低下，逐渐出现不同程度的阴道狭窄、穹隆部展平、子宫颈萎缩、
12、子宫颈外口细小甚至粘连。往往造成子宫颈细胞学取材不满意，表现为细胞数量不足或取不到异常细胞。绝经多年之后子宫颈组织学鳞-柱交界内移至子宫颈管内，鳞柱交界不可见；鳞状上皮成熟受限，细胞层数明显减少，基质血管减少，鳞状上皮菲薄，致使细胞学标本不满意率增加，容易出现假阴性结果。老年女性子宫颈上皮细胞以底层、旁基底层细胞为主，易受炎性细胞的干扰，更易增加细胞学判读的难度。子宫颈阴道部及阴道穹隆萎缩、粘连，子宫颈暴露不满意，容易导致阴道镜下观察子宫颈和活检取材不充分，漏诊率增加。3.2 老年女性子宫颈病变筛查方法子宫颈癌筛查的基本原则主要分为3阶梯筛查第1阶梯为HPV联合TCT筛查或单一HPV筛查；第2
13、阶梯为阴道镜检查；第3阶梯为阴道镜指导下的组织病理检查。HPV和TCT检测技术及方法已广泛应用于子宫颈病变的筛查。在我国部分地区仅使用TCT进行筛查，而多数地区联合使用HPV和TCT检测进行筛查。绝经后女性子宫颈萎缩且鳞柱交界区内移，TCT检查结果中意义未明的不典型鳞状细胞（atypicalsquamouscellsofundeterminedsignificance,ASC-US)的检出率相应增加。因此，对于老年女性需要在综合判断的情况下，选择以HPV检测为基础进行分流或相应放宽阴道镜检查指征12。文献报道,绝经后女性HR-HPV感染型别与子宫颈病变的严重程度差异无统计学意义，尤其是常规人群
14、高感染率的HPV16和18型，在老年女性子宫颈高级别鳞状上皮内病变(high-gradesquamousintraepitheliallesion,HSIL)中的检出率并不高14-15。有研究对HR-HPV分型检测、阴道镜下子宫颈组织病理检查结果进一步分层分析，结果发现TCT为ASC-US的绝经后女性，HR-HPV预测HSlL的敏感度为90.91%、特异度为78.35%、阴性预测值为99.6%,认为HR-HPV检测对TCT为ASC-US的绝经后妇女HSIL阴性预测价值较高16。老年女性子宫颈细胞学的特异度降低。文献报道，绝经后老年女性子宫颈细胞学低风险组占57.52%,其中TCT为ASC-US
15、检出率达到37.17%,TeT为HSIL仅占8.85%,但细胞学和组织学均为HSlL的准确度为100%8。有观点认为，除了借助HR-HPV检测，还可在子宫颈细胞形态学检查的基础上进行p16和Ki-67免疫细胞化学检查，可最大限度将萎缩的子宫颈细胞(p16-,Ki-67+)与异常子宫颈细胞(p16+,Ki-67+)区分开来。p16是一种抑癌基因，通过阻止细胞分裂从G1期进入S期，调控细胞周期;Ki-67是一种核抗原，反映细胞增殖活性。p16和Ki-67基因的过度表达(阳性)提示有高级别子宫颈病变或子宫颈癌发生可能17-18。ATHENA研究应用p16Ki-67双染色法和细胞学筛查分流所有HR-H
16、PV阳性或非16/18型HPV以外的12种HR-HPV阳性的女性,并比较了检出CIN2/3级的效能，结果发现p16Ki-67双染色法的筛查敏感度均高于细胞学筛查,即可用作HR-HPV阳性患者有效的分流方法19wPALMSw研究以5个欧洲国家18岁以上的27349例女性为研究对象，比较巴氏涂片法、Pl6Ki-67双染色法及HPV检测对QN2+级的检出效能，结果发现，p16Ki-67双染色法具有很高的敏感度(86.7%,95%CI81.1%90.9%)和特异度(95.2%,95%CI94.9%95.4%),可作为ASC-US.子宫颈低度鳞状上皮内病变(LSIL)、HPV检测初筛后HR-HPV阳性但
17、细胞学检查阴性患者的分流手段,p16Ki-67双染色法有望取代细胞学检查，用作非16/18型以外的其他12种HR-HPV阳性女性的一线分流方法20-212012年，ASCP和ASCCP联合发布了一项下生殖道HPV感染相关的鳞状上皮病变的命名标准化计划指南(theloweranogenitalsquamousterminologystandardizationprojectforHPV-associatedlesions,LAST)22l并于2019年再次进行更新23,更新前后对p16的价值和地位没有改变，即p16是惟一有足够临床研究数据可用于子宫颈癌前病变诊断的生物标志物。LAST指南推荐了补
18、充p16检测辅助形态学评估的4种情况：对CIN2/3级与诸如萎缩、不成熟鳞状上皮化生、修复性改变和锥切术后等其他病变进行鉴别诊断时；任何情况下病理学考虑为CIN2+诊断时；病理学医生诊断意见不一致时；细胞学检查判读结果和组织学检查结果不一致，即活组织检查诊断为QN1级,而细胞学检查结果为HSIL高级别鳞状上皮内病变ASC-H)、非典型腺细胞(AGUS)或ASC-US/HPV16、18型阳性时。2015年发布的Besthesda子宫颈细胞学报告系统(Besthesdasystemforreportingcervicalcytology)推荐，免疫细胞化学检查可辅助细胞学检查方法诊断子宫颈癌前病变
19、，并指出在HSlL检出方面，p16Ki-67双染色法与细胞学检查特异度相当，而且敏感度更高24o在使用的报告模板方面，推荐在细胞学检查报告中加入免疫细胞化学检查结果，并附加标注临床意义。因此，临床医生应重视和熟悉判读异常子宫颈细胞学以及免疫细胞化学检查结果，以便指导进一步检查，减少漏诊率。老年女性进行HPV和TCT筛查时，由于子宫颈鳞柱交界区内移，子宫颈暴露困难，不利于异常细胞的获取，子宫颈细胞学检查结果容易出现假阴性结果。因此，对于老年女性患者要充分认识其特殊性，需要与子宫颈细胞学结果和HPV结果综合进行分析判断,并应用HPV检测进行分流。推荐意见：结合病史和体征，推荐适当放宽转诊阻道镜检查
20、的指征。老年女性子宫颈病变筛查时，为提高CIN2+级筛查敏感度，具有以下情况时推荐应用p16Ki-67细胞双染色法分流细胞学ASC-US、LSIL;非16/18型HR-HPV阳性但TCT阴性;不同病理医生之间的诊断意见不一致；细胞学检查判读结果异常高于组织学检查结果异常(推荐级别：2A类)。4老年女性子宫颈病变筛查的管理4.1 HPV和TCT筛查异常管理参照中国宫颈癌筛查及异常管理相关问题专家共识（一）25和2019年版ASCCP指南中转诊阴道镜检查的指征121）HR-HPV阴性,TCTASC-USASC-H、子宫颈高度鳞状上皮内病变（HSIL）、非典型腺细胞（atypicalglandula
21、rcell,AGC）、原位腺癌（AIS）、子宫颈癌。（2）HPV16和（或）HPV18阳性,无论TCT结果如何。（3）HR-HPV16/18阳性，TCTASC-USLSIL、ASC-HxHSILxAGCxAIS或明确为癌。以下几种检查结果即时CIN3+的风险大于25%,可选择快速治疗，但需充分的阴道镜评估，也可接受阴道镜下活检26:（1）HR-HPV阳性，特别是HPV16/18阳性，细胞学HSILo（2）HR-HPV阳性,细胞学ASC-H。（3）HR-HPV阳性，细胞学AGC。（4）细胞学人。如果初次HR-HPV阴性,TCT为ASC-US,建议1年后复查；由于老年女性TCT筛查效力减低，本共识
22、建议适当补充p16Ki-67双染色法检测。若为阳性，推荐直接进行阻道镜检查及子宫颈活检；若TCT为阴性或p16Ki-67双染色法检测为阴性，排除其他妇科疾病后,仍有阴道流血或妇科检查提示子宫颈异常者，需行阴道镜检查及子宫颈活检。如果初次HR-HPV阳性（非HPV16/18阳性）而TCT无异常,建议1年复查（可适当缩短复查时间），也可补充进行p16Ki-67双染色法检测，若阳性可直接进行阴道镜检查、子宫颈活检及ECC;如果HR-HPV持续阳性，建议阴道镜检查、子宫颈活检及ECCo老年女性以HR-HPV为基础的子宫颈病变筛查及异常管理流程见图1;HR-HPV联合TCT为基础的子宫颈病变筛查及异常管
23、理流程见图2。图1老年女性以HRTlPY为基础的子宫颈病变筛宣及异常管理流程图2老年女性HR-UPV,联合TeT为基础的子宫颈病变筛态及异常管理流程推荐意见：老年女性HPV自然清除率低，要重视基于HR-HPV为主的筛查策略。常规筛查推荐HPV检测间隔为1年；若HR-HPV阳性者，筛查间隔时间可适度缩短并适当放宽转诊阴道镜检查及子宫颈活检（包括EcC）指征（推荐级别：2A类）。4.2 老年女性阴道镜检查的特殊性及处理措施老年女性子宫颈、阴道的生理特征性改变，如阴道萎缩、狭窄、粘连、弹性差或阴道壁膨出，使用窥阴器暴露不满意；阴道镜检查时醋酸白上皮表现不典型，子宫颈外口针尖样In型转化区，容易导致取
24、材困难或漏诊等。Yang等27研究发现,子宫颈鳞状上皮越薄，HSIL的特征越不明显，当子宫颈鳞状上皮厚度441m时阴道镜下检出HSlL的灵敏度为94.4%;当子宫颈鳞状上皮厚度为0139m时，阴道镜下检出HSlL的灵敏度仅为31.3%0因此，需要充分评估老年女性阴道镜检查的指征及特殊性，在检查前需进行充分有效的沟通。若合并老年性阴道炎，需要进行预处理，待阴道局部条件改善后，再行阴道镜检查及活检。操作时注意手法轻柔，利用一些小技巧充分暴露子宫颈，比如专用小号窥阴器、避孕套或橡胶手套套在窥阴器上帮助避开遮挡的阴道壁。患者体位采用双手垫于臀下，必要时可采用膝胸卧位，甚至可以选择在静脉麻醉下进行。阴道
25、镜检查前局部应用雌激素预处理能够提高检查的敏感度和特异度11。老年女性子宫颈和阴道上皮菲薄，往往可见上皮下毛细血管。阴道镜检查时，辅助醋酸或碘染色呈非特异性改变，影响检查的敏感度和特异度。若无雌激素局部应用禁忌，本共识推荐阴道局部使用雌激素制剂34周，改善子宫颈及阴道萎缩、狭窄和弹性，既能减轻患者阴道镜检查/活检操作过程中的不适感，还可有利于取材，提高阴道镜检查/活检取材准确率。4.3 阴道镜指导下子宫颈活检及ECC阴道镜指导下多点活检(colposcopy-directedbiopsies,CDB)是对筛查异常者明确病变程度的重要手段。绝经后子宫颈转化区多为In型，阴道镜检查/取材往往不满意
26、，诊断准确率降低，漏诊率高。文献报道年龄50岁、绝经后、W型转化区与CDB诊断不足有关，3次或3次以上活检能够提高CDB的准确性23oBOUlanger等28研究发现,绝经后子宫颈癌前病变累及子宫颈管的比例为44%,提示绝经后子宫颈管内子宫颈癌前病变或子宫颈癌的风险增加。因此，子宫颈活检时应同时关注子宫颈管。ECC作为子宫颈活检的补充手段，可用于评估子宫颈管内阴道镜难以直视的部位，明确是否存在子宫颈管内病变。4.4 关注阴道病变子宫颈转化区和子宫颈管均是阴道镜检查关注的重点部位，同时强调不能忽略阴道穹隆及阴道壁的全面检查，对可疑部位多点活检。He等29研究发现，CIN合并高级别阴道上皮内瘤变(
27、vaginalintraepithelialneoplasia,VaIN)的概率高达17.2%22.6%,也有文献报道5.5%的VaIN进展为阴道癌30o子宫颈病变和阴道病变之间存在一定相关性，尤其是50岁以上的患者29o据此，本共识推荐对于HSIL及以上的老年女性应同时注意观察阴道壁，并对可疑病变进行活检。推荐意见：阴道镜指导下子宫颈活组织检查是诊断老年女性子宫颈癌及癌前病变的重要手段。老年女性阴道镜检查及子宫颈活检难度增加，诊断准确率低，易漏诊，需重视子宫颈管内病变的评估。推荐老年女性阴道镜指导下子宫颈活检时行ECC检查，并注意观察阴道壁病变，必要时同时进行多点活检。子宫颈、阴道萎缩明显且
28、无雌激素使用禁忌者，推荐阴道局部应用雌激素制剂预处理，以提高阴道镜指导下活检的准确率，降低漏诊率(推荐级别：2A类)。5结语老年女性子宫颈病变筛查最佳策略标准依然是筛查益处的最大化及筛查潜在危害的最小化。理想的子宫颈病变筛查方法需要最大程度地筛查出子宫颈病变，其敏感度和特异度高，同时筛查费用低、操作简便。本共识旨在为老年女性子宫颈病变筛查及异常管理提出指导性意见，期望能对各级医疗机构和医师提供参考和帮助，在临床实践中需结合患者的情况综合考虑，避免漏诊和过度诊治，达到规范化管理。1ICO/IARCHPVInformationCentre.Worldhumanpapillomavirusandre
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