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1、2023非酒精性脂肪性肝病导致肝细胞癌的特点和治疗策略(全文)原发性肝癌最常见的组织学病变是肝细胞癌(hepatocellularcarcinoma,HCC随着肥胖症和糖尿病(diabetesmellitus,DM)的患病率上升,以及病毒性肝炎特别是丙型肝炎的有效控制，非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholicfattyliverdisease,NAFLD)已成为全球最常见的慢性肝脏疾病。代谢综合征(metabolicsyndrome,MetS)是心血管危险因素的聚集体，表现为存在3项及以上代谢危险因素(腹型肥胖、高血压、高甘油三酯血症、低密度脂蛋白胆固醇血症、高血糖)，NAFLD是Met
2、S在肝脏的表现，故最新的国际共识建议更名为代谢性脂肪性肝病。NAFLD疾病谱包括单纯性非酒精性脂肪肝(non-alcoholicfattyliver,NAFL非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholicSteatohepatitis,NASH1肝硬化和HCCo一、流行病学全球NAFLD患病率为25.24%(95%CI:22.10%28.65%),中东和南美洲的流行率最高，非洲最低，而亚洲的患病率为27.37%(95%CI:23.29%31.88%工约10%30%NAFLD患者为NASH,预计未来10年NASH的发病率将增加56%,NASH患者中约有41%出现纤维化进展,而中晚期纤维化年发病率
3、为67.95/100095%CI:(46.84-98.59)/1OO0。NAFLD患者的HCC年发病率为0.44/100095%CI(0.290.66)/1Oo0,而NASH患者的HCC年发病率为5.29/100095%CI:(0.7537.56)/1000o一项关于HCC的回顾性研究发现，1562例HCC患者中，有225例(14.4%)为NAFLD相关HCCz其中83例(37%)无肝硬化。另据报道，NASH是导致隐匿性肝硬化(cryptogeniccirrhosis,CC)最常见的原因。因此，随着NAFLD持续增长及人口老龄化的加重,NAFLD/NASH相关HCC的发生率将继续增长，会加重H
4、CC肝移植的负担。二、危险因素与NAFLD相关的代谢合并症包括肥胖(51.34%;95%CI:41.38%61.20%),2型DM(22.51%;95%Q:17.92%27.89%),高脂血症(69.16%;95%CI:49.91%83.46%),高血压(39.34%;95%CI:33.15%45.88%)lMetS(42.54%;95%CI:30.06%56.05%大多数学者认为,从NASH进展到HCC最重要的危险因素为肝纤维化zDM和胰岛素抵抗程度,肥胖，年龄以及男性。DM是HCC的一个独立危险因素，使其风险增加一倍，并且在DM过程中因HCC导致的死亡风险增加1.56倍。同样，肥胖亦是HC
5、C的重要危险因素。NASH相关HCC患者的体质量指数(bodymassindex,BMI)(27kgm2)高于HCV相关HCC患者(24kgm2如果BMI超过30kgm2,患癌的风险则几乎翻倍；当BMI大于35kgm2,患癌的风险则提高了大约4倍。过多的脂肪积累和肥胖会导致肝脏和外周胰岛素抵抗，从而导致代偿性高胰岛素血症。有证据支持胰岛素和胰岛素样生长因子可能通过激活各种致癌途径来促进HCC的发展。HCC与MetS,DM,肥胖症和高胆固醇血症之间的联系非常明显。在NAFLD相关HCC患者中，DM和肥胖症患者占优势。与无MetS和DM的患者相比，患有MetS和DM的患者发生HCC的风险升高5倍。
6、但是,并非所有出现MetS的患者都是超重或肥胖的，约1/3BMI正常的NAFLD患者存在MetS,所以NAFLD比BMI所反映的总体肥胖及腰围所提示的腹型肥胖更能预测MetSe非肥胖NAFLD在肝穿刺病理学检查结果与肥胖型NAFLD没有明显的差异，均能进展为肝硬化和HCC,但预后可能比肥胖型稍好。与酒精性肝硬化和炎症后肝硬化相比，CC的代谢合并症发病率更高：DM为56%（对比17%和11%）,肥胖症为50%（对比17%和14%）和脂肪肝为61%（对比17%和19%1述结果提示CC在很大程度上是NAFLD背景下肝硬化的晚期形式。另有研究表明，肥胖的CC患者中有27%可能并发HCCo全世界约有3.
7、5亿4.0亿慢性乙型肝炎病毒（heoatitisBvirus,HBV）感染者,相关研究显示18%27%的慢性HBV感染者合并NAFLD,严重危害人类健康。MetS是慢性乙型肝炎（chronichepatitisB,CHB）患者肝硬化、HCC发病率增加的危险因素，但NAFLD是否增加CHB患者HCC的发病率暂无定论。新加坡的一项回顾性队列分析发现CHB患者并发肝脂肪变性不是HCC形成的危险因素。另一项回顾性队列研究显示NAFLD（脂肪变性5%）是使HBV相关HCC发展增加7.3倍的独立危险因素，载脂蛋白C3基因多态性增加了HBV相关HCC的风险。三、发病机制NAFLD中HCC的发生和发展很可能涉
8、及多种因素,发病机制如下:（1）与肥胖和代谢综合征相关的低度炎症状态，肿瘤坏死因子-璐口白细胞介素（IL）-6的释放增加，通过激活信号传导与转录激活因子家族（signaltransductionandactivatoroftranscription,STAT）3具有增殖和抗凋亡作用。肥胖与瘦素水平升高有关，瘦素是一种促炎、促血管生成和促纤维化细胞因子通过激活JanUS激酶通路具有促进生长的作用。相比之下，脂联素（一种抗炎细胞因子）的水平田巴胖者会降低。（2）2型DM引起外周和肝脏胰岛素抵抗，胰岛素和胰岛素样生长因子可能通过激活各种致癌途径来促进HCC的发展。（3）肝脏脂质储存导致活性氧产生、内
9、皮网状网应激增加，饱和游离脂肪酸和单不饱和脂肪酸产生脂毒性，游离脂肪酸干扰细胞信号机制和基因转录调控，促进基因转录改变。（4）肠道菌群失调，肠道灭菌和清除脂多糖可减弱肿瘤生长。（5）铁吸收增加、遗传基因TM6SF2和rs738409的多态性亦可能增加NASH发展为HCC的风险。四、临床特征在过去的二十年中，各种研究试图明确NAFLDNASHxCC和HCC之间的相互关系。NASH及与NASH相关的HCC的真实患病率可能被低估了，高达6.9%29%的HCC潜在病因尚不清楚，被认为是继发于CCo且越来越多的证据表明相当一部分的NAFLD相关HCC患者没有肝硬化的组织学证据。Kawada等对1168例
10、因HCC进行肝切除患者的研究中发现，8例与NASH相关的HCC患者中有6例没有肝硬化。这项研究表明，与HCV相关HCC相比,NASH相关HCC中肝硬化的发生率更低,HCC可能发生于无肝硬化NASHo日本一项针对NAFLD和酒精性肝病alcoholicliverdiseasezALD相关HCC(ALD-HCC)的多中心调查发现,ALD-HCC患者主要是男性，肝硬化的患病率明显更高，并且比NAFLD相关HCC患者年轻。2组在组织学、生存率和复发率上非常相似。但是,2组的复发风险因素有所不同：异常凝血酶原是NAFLD相关HCC的危险因素，而甲胎蛋白是ALD-HCC的危险因素。Paradis等发现，与
11、其他潜在慢性肝病患者相比，相当数量的NASH患者在无纤维化情况下发展为HCC(NASH相关HCC中FOF2患者占65%,慢性肝病相关HCC中FOF2患者占26%故上述研究表明，与其他肝病相比，NASH引起的肝硬化和HCC多隐匿、病因难溯源，部分NASH可跳过肝硬化阶段直接发展至HCCo一项针对169例NAFLD相关HCC的多中心回顾性研究发现，NAFLD和HCC诊断的中位年龄分别为64岁和67岁,男性占72.8%,大多数患者是肥账75%厢DM(59.8%)血脂异常的占32.3%,高血压的占53%,大多患者(98.6%)并发至少一种代谢紊乱。大多数(76%)HCC患者患有孤立性肿瘤结节,肿瘤直径
12、为0820cm(平均3.4cm大多数(61.1%)HCC为中度分化。57.7%的NAFLD相关HCC患者接受了肝切除术,14.6%接受了肝移植。对接受治疗的患者进行的平均25个月的随访，结果显示有32.4%的患者死亡。该研究提示NASH相关HCC的患者主要为男性，几乎所有患者并发至少一种代谢紊乱，且大多数HCC为孤立性M瘤结节。所以，NASH患者的HCC定期监测是必要的，特别是对于患有MetS的中老年男性。在NAFLD背景下，与肝硬化性(cirrhoticliver,CL)HCC(HCC-CL)患者相比，无肝硬化性(non-cirrhoticliver,NCL)HCC(HCC-NCL)患者年龄
13、更大，2型DM患病率较低，单个大结节性肿瘤更常见，进行肝移植率较低但二者的死亡率相当。另外,Mohamad等还发现与HCC-CL组相比，HCC-NCL组的患者接受局部区域治疗(22.3%对比61.7%)或原位肝移植(0对比72.3%)概率较低。此外,HCC-NCL组患者中有86%出现肿瘤复发,而HCC-CL组患者中只有14%(P40kgm2患者分别为78.8%和51.3%o50%BMI35的DM患者在肝移植后1年内死亡。此外，考虑到死亡风险高，部分严重肥胖患者不符合肝移植的条件。上述危险因素提示需要对符合手术治疗条件的NAFLD患者进行彻底的心脏病学分析。考虑70%发生在围手术期的心脏并发症是
14、近半数NAFLD相关HCC患者肝移植后死亡的原因,故推荐术前进行冠状动脉造影术。由于危险因素众多，NAFLD相关HeC患者是否适合手术治疗成为医疗团队面临的真正挑战，这必然需要跨领域的多学科协作研究。MetS是公认高危因素，增加了NASH患者癌症的发生风险，但这也为预防和降低NASH相关癌症提供防治思路。事实证明，进行大量体育锻炼可降低NAFLD患者发生HCC的风险。二甲双服治疗DM可将其癌症发生风险降低7%。同样,他汀类药物的使用可能对HCC的发展具有抑制作用，尤其是在具有HCC高风险的DM或肝硬化患者中。饮食控制或减肥手术降低的BMI通过减轻肝纤维化程度来降低DM的发生率以及HCC的发生风
15、险。一项纳入236646名研究对象的系统评价发现，每天摄入2杯以上的咖啡可使患HCC的风险降低27%o综上所述，NAFLD相关HCC越来越常见，其发生多与MetS、肝纤维化程度和年龄等因素相关。NASH相关HCc患者主要为男性，几乎所有患者并发至少一种代谢紊乱且大多数HCC为孤立性肿瘤结节。另外,NASH相关HCC中有相当一部分无肝硬化，其年龄更大，单个大结节性肿瘤更常见,但2型DM患病率和肝移植率较低,所以针对FOF2期的NAFLD相关HCC患者应该考虑手术治疗。控制NASH的危险因素可以降低HCC的发生风险，目前仍没有明确批准的药物用于治疗NASH,也需要更好的非侵入性检测方法和标志物用于评估NAFLD及其相关炎症和纤维化水平,用于早期筛查和诊断NAFLD相关HCCo
