2023CSCO免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南要点解读.docx

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1、2023CSCO免疫检蛰点抑制剂相关的毒性管理指南要点解读本文就最新发布的2023CSCo免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南的具体毒性治疗流程和方案进行归纳整理，同时，回溯免疫检查点抑制剂产生毒性的具体机制，夯实基础，启迪未来。免疫检查点抑制剂相关的毒性概念免疫检查点抑制剂（immunecheckpointinhibitors,ICIs）相关的毒性包括免疫相关的不良事件（immune-relatedadverseeffects,irAEs）和输液反应，也包括可能发生的脱靶反应。由于某些特殊人群存在潜在的IQS相关毒性或其他非预期毒性风险，针对这部分人群，临床医师必须在治疗前与患者及家属充分沟通

2、，权衡利弊，告知潜在的毒性风险，谨慎选择IaS治疗。特殊人群在免疫治疗前一定做好基线检查。特殊人群篇查与基线检查I级推荐Il级推荐Nl级推荐一般情况.体格检查（包括神经系统检 查）全面询问患者的自身免疫性 疾病、内分泌疾病、肺纤维化 及感染性疾病（HBV、HCV. 结核、新型冠状病毒或HIV 等）病史吸烟史、家族史、妊娠状况、 既往接受抗肿瘤治疗的情况 和基线用药情况排便习惯（频率、形状）特定肿瘤类型的基因突变状态 （如 NSCLC ） b基线检查脑磁共振（MRl）、全身骨扫描影像学检查C胸、腹和盆腔电子计算机断层特定部位的CT检查 扫描（CT）检查基线检查（续）检查项目aI级推荐肾EJKL氯

3、“ 阡h:早晨8点% 促肾解皮质激索（ACnn等垂体：TFTsj,;静息或活动时血氧饱和度 常规部影像学检秀心血管 心肌篇谱 心电图（ECC） 心脏彩超（射血分数）类风湿性/骨骼肌注：上述证据类别全部为2A类，箕他：黄体生成索（LH ）、卯泡弼激素（FSH ）和睾酮等既往有肺部疾病L如慢性阻塞性肺疾病（CoPD ）、间质性肺病、结方病或肺奸维化等的患者.行肺功能检杳和6分钟步行试验（6MW）心肌梗死标志物（如肌钙蛋白I 24小时动态ECG检 或T等）、脑钠肽（BNP）或氨基隹末端B型脑钠肽前体（尸用W）对既往有相关疾病的患者酌根据临床情况考虑 情行关节检表/功能评估C反应蛋白（CRP）、血沉（

4、ESR）或朋做 硝酸激醉（CPK）免疫检查点抑制剂相关的毒性产生机制目前肿瘤免疫治疗领域进展迅速且成熟的免疫检查点分子,PD-1PD-LLCTLA-4z已经有多款针对这些靶点的单克隆抗体药物在临床得到广泛应用。然而，ICIs（免疫检查点抑制剂）激活免疫系统可诱导免疫相关不良事件（irAE）的发生。最常见的irAE是皮肤性疾病。大多数irAE可被归类为由ICIs激活的CD8T细胞介导的自身免疫性疾病，其中，还有一些irAE与激活的B细胞和致病性抗体的产生有关。不同免疫检查点抑制剂的作用机制是不同的：阻断CTLA-4主要诱导T细胞活化和Treg细胞抑制；抗PD-1PD-L1ICI诱导irAE的机制

5、更为复杂。PD-1是T细胞和B细胞上表达的受体，不仅与PD-L1结合，还与PD-L2结合。PD-L1在Thl和Thl7免疫中起主导作用，而PD-L2主要在Th2免疫中起作用。更好地理解irAE的潜在机制将有助于更好地管理irAE,并改善癌症患者的预后和生活质量。ICI机制回顾在TCR识别抗原后，通过T细胞上的CD28和APC上的CD80/86相互作用介导的共刺激是一个关键事件，也就是所谓的T细胞激活的第二信号通路。此外，在活化的T细胞和CD25CD4Treg细胞亚群上，也会表达CTLA-4o由于CTLA-4与CD28的同源性约为30%,因此CTLA-4以更高的亲和力结合CD80/86,并干扰C

6、D28与CD80/86的结合，进而减少IL-2和IL-2受体的表达，导致T细胞介导的免疫反应减少。此外，Treg细胞上的CTLA-4表达也介导免疫抑制作用。PD-1,免疫球蛋白表基因家族成员，作为抑制性受体，在激活的T细胞和B细胞表面表达以维持外周耐受性。PD-1与两种配体PD-L1和PD-L2相互作用，这两种配体不仅在APC上表达，而且在外周组织中表达。虽然PD-L1和PD-L2有38%相同，但它们的表达模式不同。PDL1组成性存在于各种造血细胞和非造血细胞上，具表达因激活刺激而增强。相反，PD-L2主要在APC表面诱导包括巨噬细胞、树突状细胞和某些B细胞。PD-L1和PD-L2不同时与PD

7、-1结合。据报道,相较于PD-L1,PD-L2对PD-1的亲和力高出2到6倍。此外，PD-L2对T细胞既有刺激作用又有抑制作用，这可能取决于两种功能不同的受体，共刺激受体RGMb47和共抑制受体PD-1。树突状细胞上的PD-L2与原始CD4T细胞上表达的RGMb相互作用，促进Thl分化。与PD-1一样，PD-L1也是癌症免疫治疗的靶点旦是，没有可用的试剂标记PD-L2oThl Th2 Thl7Th1、Th2和Th17型反应中的PD-1/PD-L1轴在所有类型的免疫中，抗原提呈细胞（APC）上的PD-L1表达始终上调，PD-L2表达仅由Th2免疫诱导不能通过Thl或Thl7免疫诱导。Thl免疫和

8、Thl7免疫由PD-1-PD-L1轴调节，该轴被当前的免疫检查点抑制剂阻断。另一方面，Th2免疫主要受PD-1-PD-L2轴调节。CTLA-4和PD-1细胞内信号转导的比较PD-1和CTLA-4都抑制Akt激活，但它们针对不同的信号分子。CTLA-4通过其配体CD80和CD86的结合激活丝氨酸/苏氨酸磷酸酶PP2A,该磷酸酶直接抑制TCR/CD28介导的Akt激活，但保留PI3K活性，因此保留BCl-XL的表达。PD-L1或PD-L2与PD-1结合，导致ITSM的磷酸化，导致酪氨酸磷酸酶SHP-1和SHP-2的募集和PI3K的抑制从而降低Bcl-xL的表达。PD-1连接也抑制PLCgI和下游R

9、aS-MEK-ERK信号传导，并导致促凋亡分子BIM上调。与PD-1相反，CTLA-4不抑制RaSMEK-ERK和PLCgI信号抗CTLA-4抗体被归类为免疫熠强剂，而抗PD-1/PD-L1抗体被认为是免疫正常化剂。这些术语表明抗CTLA-4ICIs诱导更严重的毒性几率可能高于抗PD-I抗体。irAE流行病学irAE的发病时间通常为ICIs开始首次治疗后数周至数月；然而，在首次给药ICIs后的几天内可能会出现这种情况。此外，即使在IQ停止后,也可能出现迟发毒性。常见的irAE涉及的器官包括：皮肤、胃肠道、肝脏、内分泌器官、肺等。根据ICI治疗的抗体类型不同,每个器官中irAE发生的频率不同。既

10、往的试验系统性回顾研究表明CTLA-4抗体,任何级别irAE的发生率53.8%）,远高于高于靶向PD-1抗体（26.5%）或PD-L1抗体（17.1%）;并且，3/4级（严重到危及生命）irAE,CTLA-4抗体（31%）也要远高于PD-1抗体（10%）。MusculoskeletalCardiovascularNervous systemMyocarditis pericarditissyndfomedc epMPulmonary AE PneumonitisDermatologic AE Moajtooaputer rash (bchenoid dcmatt.OcuIarAE Uveiti

11、s EpiscterttisEndocrine AE Autoimmune diabetes Thyroiditis (hypohypertyr oidsm) HypophystlisMytnthento graws Gu4knaaGastrointestinal /Hepatic /Pancreatic AE Colitis Hepatitis PancreatitisInflammatory arthritis MyositisRenal AE Kidney injuryPedpbecai neuropathy AsopOc mongj8 EnoepaM Transverse myMtH多

12、器官免疫相关不良事件（来源于NCCN）具体而言，CTLA-4阻断治疗后，所有级别的结肠炎、垂体炎和皮疹更为常见；而PD-1/PD-L1阻断治疗，肺炎.甲状腺功能减退、关节痛和白痛风更常见。在非小细胞肺癌患者中，与阿替利珠单抗和帕博珠单抗相比，度伐利尤单抗的irAE发生率更高。一项包括非小细胞肺癌和尿路上皮癌试验在内的荟萃分析表明：与PD-Ll抑制剂（阿替利珠单抗、阿维鲁单抗和度伐利尤单抗）相比，PD-1抑制剂（纳武利尤单抗、帕博利珠单抗和Cemiplimab）的所有级别结肠炎的发病率更高。这种差异性，可能与涉及的器官不同有关。此外，同时双重阻断CTLA-4和PD-1/PD-L1的临床试验表明i

13、rAE的发生率明显熠加。然而，联合治疗显示出的协同抗肿瘤作用，已被推荐为癌症治疗的有效策略。在抗PD-1抗体的试验中，对研究最多的三种肿瘤类型（黑色素瘤、非小细胞肺癌和肾细胞癌）的irAE进行比较，结果表明，黑色素瘤患者胃肠道和皮肤IRAE的发生率较高，肺炎的发生率较低。白瘢风是一种皮肤自身免疫性疾病，在黑色素瘤患者中优先发展为皮肤IREo这可能是由于黑色素瘤癌细胞和健康黑色素细胞上自身抗原的共同表达所致。有趣的是，在接受帕博利珠单抗治疗的黑色素瘤患者中JrAE的发生与更长的无复发生存期相关。皮肤irAE是最常见的irAE,在一项分析皮肤irAE严重程度的研究中，尽管75%的患者在治疗中出现抗

14、肿瘤反应，但三分之二的皮肤irAE患者需要系统性皮质类固醇治疗，19%的患者因irAE而停止癌症免疫治疗。在轻度至中度皮肤炎症中，瘙痒、非特异性斑丘疹（MPR）、苔葬样/扁平苔葬样疹、银屑病样皮炎和湿疹疹最常见，其次是白瘢风和脱发。也有严重的皮肤炎症，包括大疱性类天疱疮（BP）,Stevens-Johnson综合征（SJS）,中毒性表皮坏死松解症:TEN）以及药物诱导超敏综合征:DIHS）/具有嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药物反应（DRESS）。当然，这些报道的皮肤不良反应，也不能全都怪罪于ICIs,也可能由其他合并用药引起。事实上,在抗PD-1/PD-L1治疗下出现的苔辞样疹患者中，80%的

15、患者同时服用了导致苔葬样药疹的药物，IQs可能加速癌症患者皮肤不良反应的过程。附录2免疫检查点抑制剂的毒性特征毒性发生率ah1177/K:总体毒性中位发生率及范围/%IG3以上毒性中位发生率及范围/%CTLAY抑制剂i90.5(60-96)38.8(10-42)PD-I抑制剂j75.7(58-82)17.6(720)PD-Ll抑制剂k66.6(66-84)15.7(5-17)CTLA-4抑制剂联合94.2(75-95)57.7(19-59)PD-IZPD-Ll抑制剂IIelS联合化疗m84.5(69-99.8)43.7(22.9-73.2)毒性发生时间I中位发生时间/周最晚发生时间/周皮肤47

16、155胃肠道3-6145肝脏518145内分泌8-12165肺15-3185神经系统11-13121肾脏7-1121I对于任何irAE的处理,首先要做好毒性分级管理才能更有针对性的处理。临床处理毒性是按照分级原则进行的。美国国立卫生研究院癌症研究所制定的常见不良反应术语评定标准(CTCAE_5.0)对不良反应的术语和严重程度进行了分级。然而,使用CTCAE来分级毒性存在一定的局限性，有时会低估或高估毒性出现的概率和严重程度。2023CSCO指南将毒性氛围五个级别：G1,轻度毒性；G2,中度毒性;G3,重度毒性；G4,危及生命的毒性；G5,与毒性相关的死亡；基本对应于CTCAE_5.0的不良反应

17、分级。毒性分级管理原则分级a，b住院级别糖皮质激素C其他免疫抑制剂ICIs治疗G3G4无须住院不推荐不推荐继续使用快停使用全身糖皮质激素治疗,口服泼尼松对精皮质激素治疔或静脉使用2mg（kgd）甲泼25天后症状未能缓尼龙，后逐步减量解的患者，可考虑在 专科医师指导下使用住院治疗停用，基于患 者的风险/获 益比讨论是否 恢复ICk治疗无须住院局部使用糖皮质激素 1 或全身使不推荐 用糖皮质激素,口服泼尼松,05住院治疗,全身糖皮质激家治打，肝怀四丁外二X维 考虑收入与泼尼龙，l2mgd）连续3天,25天号症吩臂 症加强护理若症状缓解逐渐减频Mkgd）.鬻 病房3）维持.后逐步减量,周停药*专科医

18、师指导卜使用 治疗永久停用毒性管理在很大程度上依赖于使用糖皮质激素。临床上应该根据毒性分级、毒性对生命威胁的严重程度来判断是否使用糖皮质激素，包括剂量和剂型。如对于瘙痒等对生命威胁不大的毒性，G2时也可暂不使用糖皮质激素，在G3时才使用0.51mg（kg.d）的泼尼松。而对于心肌炎等对生命产生严重威胁的毒性，则强调激素的足量使用。使用糖皮质激素要及时，延迟使用（5天）会影响部分ICIs相关毒性的最终处理效果，例如腹泻/结肠炎。为防止毒性复发，糖皮质激素减量应逐步进行（4周，有时需要68周或更长时间），特别是在治疗免疫相关的市炎和肝炎之时。需要注意的是，甲状腺功能减退或其他内分泌毒性（如糖尿病）

19、，不需要糖皮质激素治疗，但推荐替代性激素治疗。在糖皮质激素无效的情况下可以考虑使用其他免疫抑制剂，包括TNFa抑制剂（如英夫利西单抗）、麦考酚酯、他克莫司及生物性免疫制剂如抗胸腺细胞球蛋白等。值得注意的是，上述免疫抑制剂也有相应的不良反应,推荐在专科医师的指导下使用。NCCN也发布了更新的IRAE管理指南，对于严重（3-4级）irAEf主要建议停止IQ治疗和大剂量类固醇治疗（静脉注射甲基强的松龙，12mgkg天）。尽管最近的系统综述和荟萃分析发现，用于治疗IRAE的类固醇不会对癌症患者的生存率产生负面影响。但高剂量类固醇治疗可能会产生类固醇特异性副作用且削弱ICIs的抗肿瘤作用。另一项最近的研

20、究表明，在ICI治疗的早期阶段给予大剂量糖皮质激素（相当于每天一次60mg强的松龙），在黑色素瘤患者中,与较差的post-irAEPFS和OS有关。因此，需要更有效和更安全的治疗方案来管理irAEo为了避免长期大量使用类固醇，建议使用其他免疫抑制剂来治疗类固醇难治性IRAEo基于指南推荐的治疗方案，可使用多种药物/疗法,包括硫嗖瞟岭、环磷酰胺、环抱素和霉酚酸酯。此外,与其他irAE不同，炎症性关节炎有时会持续发作。因此，对于类风湿性关节炎患者，类固醇治疗就不合适长期使用，应该换用抗风湿药物。NCCN指南概述了几种生物制剂治疗irAE英夫利昔单抗是一种靶向TNF-Q的单克隆抗体,已成为一种替代治

21、疗剂，成功地用于治疗包括结肠炎和心肌炎在内的几种irAE。然而，英夫利昔单抗因为其肝毒性，不应用于肝炎的irAE处理；利妥昔单抗是一种消耗CD20的单克隆抗体，建议用于治疗某些病毒性肺炎，尤其是脑炎和重症肌无力；阿仑单抗（一种引起T细胞耗竭的抗CD52单克隆抗体）和阿巴西普（一种CTLA-4激动剂）最近已成功用于治疗类固醇难治性ICI诱导的致命性心肌炎；维多珠单抗是一种肠道特异性抗整合素47抗体用于治疗炎症性肠病,已被作为ICI诱导的结肠炎患者的潜在治疗选择。静脉注射免疫球蛋白治疗重症肝炎心肌炎、大疱性皮炎和Stevens-Johnson综合征/中毒性表皮坏死松解症、肌炎、神经系统炎症和严重肺

22、炎。接下来，具体来看2023CSCO指南中对于常见毒性的管理。常见毒性管理皮肤毒性g描述I级推荐hIl级推荐；Ul级推荐斑丘疹/皮疫iGl斑疹/丘辨区域10%全身体表继续ICh治疗必要时进行晞酸Aiiai（BSA）.伴或不伴症状（例局部使用润肤剂性粒细胞计数、如：瘙痒、灼痛或策蝴）11R抗组胺药物外周曲涂片、肝使用中等强度的糖皮肾功能检香质激烹（局部外用）（；2斑疹/丘疹区域占10%30%全局部使用涧肤剂考虑哲毋IC卜治疗必要时进行嗜身BSA.伴或不伴症状（例如：口服抗组胺药酸性粒细胞计瘙痒、灼痛或量绷）；日常使用使用强效的精皮质激数、外周IL涂工具受限素外用和/或泼尼松.片、肝肾功能0.5-

23、lmg/（kg*30%全身BSA.伴或不伴症状（例：红斑、紫费或表皮脱落）,日常生活自理受限甘停IC卜治疗使用强效的糖皮质激素外用,泼尼松,0.5lmg（kgd）如无改善,剂量可增加至2mg（kg1）c俄皮质徽素抵抗时可考虑英夫利西单抗、托珠单抗治疗考虑住院治疗请皮肤科急会诊皮肤组织活检必要时进行嗜敏性粒细胞计数、外冏ItI涂片、肝仔功能检行瘙痒iGl轻微或局限 继续ICh治疗 【1服抗组胺药 使用中效的精皮质激素外用必饕时进行面常规、肝肾功能检查皮肤毒性（续）皮肤毒性（续）描述II级推荐hIIi级推荐Im级推存（；2强烈或广泛；间歇性：抓挠致皮在加强止痒治疗下可请皮肤科会诊.考必要时进行血常

24、肤受损（如：水肿.丘疹、脱屑.继续ICl.治疗虑转诊至皮肤科规、肝肾功能检苔癣化、渗出/结痴）；日常使使用强效的循皮质激S用工具受限索外用 口服抗组胺药 号虑加巴喷丁类似物（加巴Ie丁、普瑞巴林） 对难治性病例.考虑窄带UVB光疗C3强烈或广泛；持续性；日常生雷停IClS治疗活自理明显受限或影响眠泼尼松/甲波尼龙.0.5-lmg（kg*i）11皮肤科息会理必要时进行血杳机清E和组常规、肝肾功胺能检查难治性虐痒可考必要时取活检考虑加巴小丁类似物（ftDEr.度普利尤单抗入奥q珠单杭或窄带UvB光疗（如血财:水平升高）皮肤毒性（续）描逑II级推特tlIIi级推4IK级推开9S3大疱性皮炎/Strv

25、rn1-Johnson标合征（SJS）/中毒性表皮坏死松解痛（TEN）iGl无症状,水疱区域10%全身皆停ICl.治疗皮肤科怎会渗卜使用逑效循皮质激索常规、肝肾功外用能、电解质、C反应蛋白（CRP）检查（；2水相BSA占10%30%伴惜停ICls治疗,直皮肤科勺痛痛；日常使用工具受限至毒性30%;日常生永久停用ICIs治疗必要时皮肤活检活自理明显受限泼尼松/甲泼尼龙，SJS或者TENl2mg(kgd)G4水疱覆盖BSA30%；合并水、考虑使用免疫球蛋白电解质紊乱(lVIG)lg(kg 10Jnl）,补充用工具受限甲状腺索G3 严用:症状：个人H理能力受限；需要住院治疗G4 危及生命；需要:紧急

26、干预监测TSH及游离T 每4-6周1次请内分泌科会诊如确诊为中枢性甲状 腺功能减退，参照垂体 炎治疗内分泌毒性（续）描述 II级推荐H级推荐Ri级推荐甲状腺功能亢进。GlG2G3无症状：只需临床或怜 断性观察；哲无须治疗有相状：需鬟行甲状腺 激素抑制治疗；影晌使* 用工具性日常生活活动 严阪症状：个人自理能 力受限；需要住院治疗 危及生命；需要紧急干继续IQ*治疗，如果有症状. 普察洛尔、美托洛尔或者阿 普洛尔口服缓解症状4-6周后复森Tn:如果已 经缓解,不需要进步治疗： 如果TSH仍然低于正常值. 游离17总T,升高,建议行 摄事率以明确是否有甲状腺 功能亢进ICIs相关甲状除功能亢进 通

27、常会发展为甲状腺功能 MiU.检测血清TSH水 平,如果TSH IOIUAbI, 则开始扑充甲状腺崇垂体炎f暂停1，1N性症状缓解如果症状并担心垂体占位效应,可予以甲波 尼龙/淡尼松.l2mg（ lcg-d）代剂址请内分泌科会诊针对爆发性肾1.腺功 能不全或中枢性甲状 腺功能减退.应给F皮 质类固界/甲状腺索普 代治疗激素治疗 期间旅视 向忠界宣 ft,创 伤等知识G4IrrW理EHIK9iI级推芥IIl级推养Ill级推荐原发性肾上腺功能减退8忸停ICk治疔在给予其他激素替代治疗之 前,首先给予皮质类固醉以 0免肾上腺危象类固解替代治疗：乳化可的 松，20mg M. IOmgPM.然 坛根据症

28、状缓慢滴定给药剂 IS;或泼尼松初始剂贵7.5mg KlOmg.然后酌情减少至 5mg. I次铝；氟氯可的松以 0.1Ing的剂盘开始给药隔 日1次；然后根据皿压、症 状、F股水肿和实验室检杳 结果进行增量或液度如果血流动力学不税定住 院治疗.并开始给予高利融/ 应激剂量的类固酹症状严IR （低加压）的患者 可能需要大盘补液（例如: 生理注水的fit通常需要2L）请内分泌科会诊动态评估血皮质醉、生 化（包含电解质：）、血 清肾索水平激素治疗 期间,应 应视向患 若宣教感 染、创伤等知识内分泌毒性（续）描述 II级推荐 I Ii级推荐 m级推彳内分泌毒性（续）高血糖（首选空腹血糖）卜（；1空腹H

29、lf8.9mmolL新发育精（lLlmmolL）如果患者育症状和/或mG2空腹血辘&973.9mmM.和/或2型精母病病史且不伴糖持续无法控制,考虑靖鼠病酮症酸中毒（DKA）,请内分泌科会诊建议：爆续ICk治疗,治疗期间应动态监测血脩,调整饮Q和生活方式,按相应指南给予药物治疗,新发空腹血熊ll.1mmclL或随机血情I3.9mmoll.或2型械尿病病史伴空腹/随机血糖l3.9mmnlI.建议：完善血pH、基础代谢组合检盘.尿或血浆用体、B邑川丁酸等；如果原或血制体/阴离子间隙阳性.查C-脓.抗谷氨酸脱蔑瞬抗体（GAD）、抗腆岛细用抗体；内分泌毒性(续)分级 描述I级推荐Il级推荐Ill级推荐

30、03空腹血糖13.9*27.8unolL,需要住院治疗G4 空腹血糖 27.8mmol/L;危及生命DKA检查阴性，处理同 “新发高JMtTLhnlnol/L”; DKA检查阳性：暂停IClS 治疗，住院治疗，请内分泌科 会诊，并按机构指南行DKA 管理，在住院治疗团队和/ 或内分泌专家的指导下使用 胰岛素注：上述证据类别全部为2A类.肝脏毒性。善管理描述bI级推荐CIl级推荐Ill级推荐GlAST或ALT3倍正常值上限(ULN)总胆红索1.5倍ULN继续ICIs治疗每周监测1次肝功能如肝功能稳定，适当减少监测频率C2AST或ALT35倍ULN总胆红素L53倍ULN暂停ICk治疗05lmgkg

31、泼尼松口服,如肝功能好转,缓慢减量.总疗程至少4周每3天检测I次肝功能可选择进行肝脏活检e泼尼松剂量减至WlOmM,且肝脏毒性Wl级,可重新ICfa治疗20倍ULN总胆红素10倍ULNSL总疗程至少4周 3天后如肝功能无好转，考虑加用麦考酚隙（50MoOomg2次d） 不推荐使用英夫利西单抗, 考虑住院治疗 每12天检测1次肝功能 如麦考酚酯效果仍不佳.应考虑联合免疫抑制治疗.如托珠单抗、他克莫司、硫哩嚓吟、环抱素或ATG等 请肝病专家会诊 进行肝脏CT、MRCP或超苴管理声检查g考虑肝脏活检注：上述证据级别全部为2A类证据胃肠毒性包括结肠炎、胃炎、小肠结肠炎，主要为结肠炎，是ICIs治疗最常

32、见的毒性之一,G34免疫相关胃肠道毒性是导致ICIs治疗中断的常见原因。胃肠毒性（腹泻/结肠炎）0分级描述bdI级推荐efIl级推荐Ill级推荐Gl无症状；只需临床实验室检表：血常规、肝肾功能、电解质、症状持续时间或诊断性观察（1级甲状腺功能较长的患者考腹泻这4次d）粪便检查：镜检白细胞、虫卵、寄生虫、虑结肠镜检查培养、病毒、艰难梭菌毒素、隐胞子虫和和活检培养耐药病原体.以排除感染 一般可继续ICk治疗,或者暂停ICk治疗.如症状未加重继续ICls治疗 密切随访 必要时口服补液、使用止泻药物对症处理 避免高纤维/乳糖饮食胃肠毒性（腹泻/结肠炎）（续）分级I 描述bdI级推荐e（；2腹痛；粪便黏

33、液或 带血（2级腹泻频率46 次 /d） 实验室检杳和类便检查同上，以排除感染 有结肠炎体征行丹肠X线检杳 急诊结肠镜检查和活检 暂停ICIs治疗 补液、使用止泻药物对症处理 节待结肠镜检查即可开始激素; 口服泼尼松Imgz （kgd）. 周如4872小时激素治疗无改善或加重：增 加剂量至2W（kgd）;根据肠镜检查结 果考虑加用英夫利西单抗或维多珠单抗（使 用单抗时.带皮质激素使用时间可缩短）如果降低至Gl,第皮质激素减慨已完成, 肠镜检能和组织学检无炎症明显消退（也 可检件炎钙Il蛋白）.可考虑用：启ICkUl级推荐毒性管理胃肠毒性（腹国/结肠炎）（续）分级I 描述bdI级推荐ZIl级推荐

34、IH级推荐C3G4G3：剧烈腹痛；推 便习惯改变；需要 药物预治疗；腹 腴刺激征（3级腹 泻频率注7次/（0 G4：症状危及生 命；需要紧急干 预治疔 实验室检查和粪便检会同匕以排除感染 行结IK炎体征推荐腹盆腔增强CT Jg约结肠镜检行和活检 每天包杳血常规、肝肝功能和电解质、CRP 饮食指导（禁食、流食、全肠外营养） C3区住ICk治疗；G4永久停用ICL治疗补液、使用止污药物对症处理 岸脉甲泼尼龙2mg（kgd） 无须等待结肠镜检杳即可开始激素治疗 如48小时激素治疗无改善或加币：.在继续应用激素的同时考虑尽早加用英夫利西染抗或维多珠单抗（使用单抗时.犍皮质激素使用时间可缩短）注：上述证

35、据类别全部为2A类不幸的是JCI诱导的irAE在罕见情况下可能致命运取决于ICI的靶点。包括613例致命ICI毒性事件的荟萃分析显示，PD1抗体的发生率为0.36%PD-Ll抗体的发生率为0.38%,CTLAY抗体的发生率为1.08%,PD-1/PD-L1抗体联合CTLA-4抗体组合方案的发生率为1.23%。结肠炎是一种胃肠道病毒怅市炎，是抗-CTLA-4单一疗法和联合疗法最常见的致死原因，而肺炎、肝炎和神经毒性作用引起的死亡在PD-1/PD-L1抑制剂治疗的患者中很常见。心脏并发症罕见，但在联合治疗的病例中最致命。具体来说，心肌炎（一种心脏并发症）的病死率为39.7%,而结肠炎和内分泌事件的

36、病死率明显较低（分别为5%和2%）o免疫相关的胰腺毒性发病率不高，症状从急性胰腺炎到慢性胰腺炎均可发生。胰腺毒性描述I级推荐I Il级推荐无症状性淀粉旃/脂肪酶升高dGl无急性胰腺炎相关症状评估：淀粉酶W3倍正常上限有无急性胰腺炎（包括临床症状评估、膜（ULN）和/或腺薄层增强CT扫描、胰腺MRCP扫描0）脂肪醉W3倍ULN排除其他原因引起的淀粉醉/脂肪降升高,如炎性肠病、肠易激综合征、肠梗阻、胃轻摊、恶心/呕吐、懦尿病等治疗：无急性胰腺炎证据,继续免疫治疗有急性胰腺炎证据，按照胰腺炎诊治原则处理胰腺毒性（续）描述II级推荐IH级推荐IIll级推荐G2无急性胰腺炎相关症状评估：淀粉酶升高35倍

37、ULN有无急性胰腺炎（包括临床症状评估.和/或持续性中重度淀粉酶和/或脂肪酶升高，脂肪酶升高35倍ULN需行胰腺薄层增强CT扫描或胰腺MRCP扫描） 排除诊断同Gl治疗： 无急性胰腺炎证据，继续免疫治疔 有急性胰腺炎证据.按照胰腺炎诊治原则处理静脉补液水化f04无急性胰腺炎相关症状同G2淀粉酶5倍ULN和/或脂肪解5倍ULN描述I级推荐IH级推荐IIll级推荐I急性胰腺炎gGl出现下列症状/体征之一：按照无症状性淀粉酶/脂肪防升高处理.淀粉IW/脂肪酶3倍同时密切监测急性胰朦炎症状ULN;静脉补液水化临床表现考虑胰腺炎；若淀粉醒/脂肪醉3倍ULN,或CT持CT影像学结果提示有胰续阳性，考虑哲停

38、IQS腺炎请消化内科会诊或转至专科诊治G2出现下列症状/体征中的暂停IeL治疗两种：泼尼松/甲泼尼龙0.5lmg/（kg-i）h 淀粉碑/腑肪薛3倍IJLN可考虑联合吗替麦考酚酯治疗 临床表现考虑胰腺炎；静脉补液水化 CT影像学结果提示有胰请消化内科会诊或转至专科诊治腺炎胰腺毒性（续）II级推荐Il级推荐IIll级推荐G3Y淀粉酶/脂肪酶升高永久停用ICIs治疗 影像学诊断急性胰腺炎泼尼松/甲泼尼龙，l2mg（kgd）h 严重的腹痛、恶心/呕吐可考虑联合吗替麦考酚酯治疗 血流动力学不稳定静脉补液水化请消化内科/ICU会诊，转至专科诊治注：上述证据类别全部为2A类。心血管毒性。心肌炎bcI分级I

39、描述I级推荐Il级推荐Ill级 推荐Gl仅有心脏损伤生物标志主动监测策略”（亚临 物升高，无心血管症心血管专科/肿瘤心脏病床心状、心电图（ECG）、超 肌损声心动图（UCG ）改变 伤）团队会诊完善心脏损伤生物标志物、脑钠肽（BNP或NT-proBNP）、D-二聚体、炎性标志物（红细胞沉降率、C反应蛋白、白细胞计数）、病毒效价、ECGf.UCCg等检查，有条件行心脏磁共振（CMR）检查h如果心脏损伤生物标志物轻度异常且保持稳定,可以继续ICIS治疗；如果心脏损伤生物标志物进行性升高，应暂缓ICIS治疗若无症状性心肌炎i诊断成立,立即给予甲泼尼龙治疗初始剂量l-4ng（kgd）,持续35d,后逐

40、渐减依,心脏损伤生物标志物恢复基线水平后继续激素治疗27周如果心脏损伤生物标志物恢复至基线水平,全面评估收益/风险比后，可以继续IQS治疗，但是需要加强监测描述I级推荐Il级推荐Ill级推荐轻微心血管症状,伴心脏损伤生物标志物和/立即停用ICIs卧床休息如果对糖皮质激素治疗不敏感,酌情加予其他心肌炎（续）分级G2或EeG异常心血管专科/肿瘤心脏病免疫抑制剂团队会诊恢第基线水平后酌情 心电监护慎重再次使用ICIs 完善心脏损伤生物标志物、脑钠肽、ECG、UCC检杳.有条件行CMR检查,必要时进行心内膜心肌活检j 立即给予甲泼尼龙初始剂量l4mg（kgd）,连续35天.后逐渐减员.恢复基线水平后继

41、续激素治疗2-4周G3G4休息或轻微活动后症状 明心脏生物标志物 明显异常.ECG和/或 UCG明显异常症状严重,由流动力学 不稳定,危及生命.需 紧急治疗 永久停用ICIs 卧床休息 多学科团队（心机管科、 危重症医学科等）会诊 ICl级别监护*脑钠脓、ECG、I eG、CMR 检我.必要时行心内腹心 肌活检立即给于甲泼尼龙冲击治 1r k. 5O-l OOOmgZd, 持 线3-5天.后逐渐减t. 待心功能恢发基线水平后. 继续激素治疗4周左石心律失常患者.应给广抗 心律失常治疗,必要时安 装心脏起搏器对于危重痂患应及时 给循环、呼吸功能支持能皮质激素治疗24小时无 改拜,应该加于其他免疫 抑制剂血浆置换等措 施生命支持描述I级推荐Il级推荐1口级推荐心肌炎（