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1、2023单卵双胎发生机制及其危险因素的研究进展摘要单卵双胎是双胎妊娠中的一种特殊类型。与双卵双胎相比，单卵双胎发生流产、胎儿畸形、胎死宫内、宫内生长受限及早产等风险均明显增加。单卵双胎的发生机制目前尚不明确，目前存在两个模型和一个假说理论，即合子分裂模型胚胎膜融合模型和过度成熟配子假说。辅助生殖技术与单卵双胎的发生密切相关。辅助生殖技术中的母体年龄、促排卵药物的应用、移植周期类型、胚胎培养时间、透明带操作、培养方式和培养液、遗传等均与单卵双胎的发生有关。本文对于单卵双胎的发生机制及危险因素新进展进行综述，以期为临床工作提供指导。【关键词】单卵双胎；危险因素；生殖技术，辅助；发生机制单卵双胎(m
2、onozygoustwins,MZT)是指一个受精卵在发育过程中形成的双胎妊娠。MZT中约有2/3为单合子单绒毛膜双胎(monozygoticmonochorionictwins,MZMCT),1/3为单合子双绒毛膜双胎(monozygoticdichorionictwins,MZDCT在全球范围内,MZMCT在全部妊娠的发生率为0.3%0.5%1z而其并发症的发病率为15%20%,其中以双胎输血综合征(twin-twintransfusionsyndrome,TTTS沐口选择性胎儿生长受限selectivefetalgrowthrestriction,sFGR)最为多见，因此，MZT的不良妊
3、娠结局明显增加。辅助生殖技术(assistedreproductivetechnology,ART)后MZT的发生率为2.7%,较自发MZT率(0.4%)增加近6倍2,但ART后MZT的存活率低于自发MZT3o故研究ART后MZT发生的机制、避免MZT的发生和相关并发症的早期预测、干预具有重要的临床意义4-5o本文对于MZT的发生机制及危险因素新进展进行综述，以期为临床工作提供指导。-.MZT的发生机制双胎妊娠早期胚胎发育模型的建立对于明确MZT的发生机制可能具有重要的临床意义60目前，MZT的发生机制存在两个模型和一个假说理论。1.合子分裂模型：合子分裂模型是被广泛认可的经典模型，是指一个受
4、精卵在发育过程中发生异常分裂而形成MZT6o依据受精卵形成后发生分裂时限不同分为MZDCT和MZMCTo分裂的触发因素推测为合子后基因突变，细胞表面蛋白表达异常和透明带形成过程异常；而ART中MZT发生率高，考虑与人工操作、介质、显微注射或者导致不孕症的内在因素相关7o分裂时限上，按照该模型的理论，MZDCT应发生于受精后的3d之内。然而，临床工作中发现MZDCT也时常发生在单囊胚移植后8-9,其发生分裂时间是在受精72h后甚至更晚，而MZMCT发生的时限不清，推测应晚于MZDCTo此外，该模型也无法解释MZT中胎儿畸形发生率高等相关问题和在体外受精培养过程中从未见到胚胎分裂的问题。2.胚胎膜
5、融合模型：2013年Herranz10认为合子分裂模型缺乏科学依据，他认为引发卵裂的因素尚未不明确，于是提出胚胎膜融合模型理论。MZT发生在合子第一次分裂：随后的绒毛膜性和羊膜性是由透明带内胚胎膜的融合程度决定的，强调产生的是双受精卵而不是两个卵裂球。已有哺乳动物实验研究证实，次级卵母细胞的衰变可能涉及到第二个减数分裂纺锤体向细胞中心的移动，然后是一个对称的分裂，产生两个可受精的子细胞11-12o分裂发生在合子后的双细胞阶段，每个细胞形成一个不同的个体。如果双囊胚从透明带孵化,双绒毛膜双羊膜囊(dichorionicdiamniotic,DCDA)双胞胎就会出现。如果两个滋养层细胞在孵化前融合
6、，并且内细胞团在共享的滋养层细胞中分离，则会产生MCDA双胞胎。如果内细胞团融合并最终分离，MCMA双胞胎将产生6JoDenker13对此提出反对意见，他认为该模型缺乏实验胚胎学和发育生物学的相关数据，只是一种描述性或推测性研究。3.过度成熟配子假说:Hall14基于大量文献复习将MZT分为3类，包括自发MZTx家族性MZT和ART后MZTz认为不同类型的MZT可能会有不同的机制，或者有所交叉，但混在一起时就更难以阐明，并提出了过度成熟配子假说。(1)自发MZT:人类以外的其他哺乳类动物极少出现MZT15o世界各地自发或散发MZT的发生率基本相似，与年龄、种族、地理位置无关。基于人类独特的性行
7、为和对过度成熟卵的引人注目的早期动物工作16-17,Hall14提出了过度成熟配子是自发MZT的机制，即人类自发MZT的发生可能与人类不规律的性行为有关。人以外的哺乳动物的性交时间尤其是卵成熟与信息素(气味)或性交有关。因此，正常排卵以外时间的性交，导致过成熟/未成熟精子与未完全成熟/过成熟卵子的结合。也许精子和卵子中不成熟或退化的细胞器(如纺锤蛋白)导致早期胚胎发生中难以重新启动表观修饰180这似乎可以解释自发MZT的发生率低的原因。自发MZT在妊娠早期的流产率高存活胎儿先天性异常发生率约为10%o随着一些非遗传性疾病发病趋势的上升,MZT发生的畸形被描述为复发性胚胎畸形组(recurren
8、tconstellationofembryonicmalformations,RCEM)190动物研究和RCEM的研究表明血管和细胞分化失败等与人类自发MZT死亡和流产密切相关19oWitschi20研究认为卵子过度成熟导致MZT,组织畸形、甚至肿瘤的发生，在卵的衰老到死亡期间受精后会出现特征性的畸形，包括裂和轴平面发育异常。在过度成熟的受精卵中，细胞之间的黏附力减少，细胞分布异常，甚至失去正常的组织学分化可能。(2)家族性MZT:家族性MZT的报告在世界各地较罕见21o家族性MZT似乎具有孟德尔遗传倾向，目前并未鉴定到相关基因，有研究认为可能与透明带的一种异常蛋白质有关22；或者早期细胞黏附
9、聚合缺陷(母系，父系或两者都可能、囊胚腔空虚(可能是母系或父系因素)，从而使细胞在早期发生分裂23;或者其他一些机制，如过度成熟卵子。值得注意的是，在家族性MZT中，先天性异常或TTTS发病率较低140(3)ART后MZT:MZT与ART相关的许多可能的机制已被提出,这些因素包括透明带的操作、囊胚期移植、移植周期类型等等，我们称之为ART后MZT的危险因素，目前各国研究不一致。过度成熟的配子与ART后MZT的发生有关，因为配子会被冷冻储存，甚至取出后很长时间，而配子有多潜能状态。研究显示ART后MZT中先天性畸形的发生率较自发性MZT并未显著增加24oART后MZT中选择性胎儿生长受限发生率较
10、自发MZT有增高趋势(aOR=1.5,95%CI:0.822.72),TTTS发生率并未升高(aOR=0.77,95%CI:0.351.72)3o-MZT的危险因素ART后MZT的危险因素相关研究较多，但是结论不一致。基于目前的研究，ART后MZT的发生可能与母体年龄、促排卵药物的应用、移植周期类型、透明带的操作、胚胎培养的时间和培养液、遗传等危险因素相关，亦有可能为多因素协同作用的结果。其他一些因素与MZT的发生相关性不大，如授精方式25-261胚胎是否冻融2,271移植胚胎数26等。1 .母体年龄：母亲的年龄与MZT的发生率相关，近期两项meta分析均显示35岁的ART女性或年轻女性MZT
11、发生风险更高28-29,因其更健康、更年轻，具有更好的生殖潜能，形成胚胎后更容易发生分裂而出现MZTo2021年发表的一项对8459例选择性单胚胎移植(electivesingleembryotransfer,eSET)后获得临床妊娠者的研究也同样显示：分娩年龄大于36岁，且随着母体年龄增加，MZT率下降30,与meta分析结果一致。Knopman等31提出年轻孕妇高质量的囊胚可能以较高的速率表达胰岛素样生长因子-insulin-likegrowthfactor-IIJGF-II)及其影响的受体，这些因素可能导致胚胎中的信号转导、细胞质移位和/或极性改变,这些改变可能具有促有丝分裂作用，进而增
12、加MZT发生率。2 .促排卵药物应用：促排卵是ART助孕的一个环节，是MZT发生的危险因素。促排卵药物应用刺激卵巢可能会增加小部分具有特殊自我分裂能力的卵母细胞的数目，同时经历促排卵的卵细胞存在透明带局部坚硬，使得胚胎孵出时可能被切割而致MZTo一项2018年高质量的meta分析指出：控制性促排卵相关的ART提示应用促性腺激素释放激素(gonadotropin-releasinghormone,GnRH)激动剂抑制方案后MZT发生频率增加,高剂量卵泡刺激素follicle-stimulatinghormonezFSH)后MZT发生率降低28o由此可知，ART中促排卵药物的运用或许是增加MZT发
13、生率的高危因素之一。3 .移植周期类型(新鲜与冻融胚胎移植):冻融胚胎移植与MZT的关系目前存在争议。研究认为冻融胚胎移植会增加MZT发生率增加，可能是由于结构性现象（如人为的透明带破裂或硬化）或在胚胎发育过程中发生的内在变化冻融循环25-26,32o而Busnelli等29基于8项高质量队列（纽卡斯尔-渥太华量表评分7）和病例对照研究（随机效应模型，OR=UO,95%CI:0.721.69zP=0.66,12=79%）,进行的meta分析认为冻融胚胎移植与MZT无关联。在eSET中，新鲜胚胎移植周期较冻胚有更高的MZT发生率，考虑新鲜胚胎移植周期有性别一致妊娠的风险进而增加了MZT的风险具体
14、胚胎分裂的原因有待进一步研究3304 .透明带操作：ART中透明带的操作方法，包括卵胞质内单精子注射（intracytoplasmicsperminjection,ICSI）、辅助孵化（assistedhatching,AH）和胚胎植入前遗传学检测（preimplantationgenetictesting,PGT目前就透明带操作与MZT的关联意见不一，多数研究提示弱关联或无关联。ICSI与常规IVF相比并未增加MZT的发生率，可能原因是ICSI对透明带的损伤较小，不易引起内细胞团的嵌顿25-260有meta分析显示AH与MZT可能相关，考虑与胚胎的过早孵化与嵌顿有关26,29o但将16项与A
15、H相关的研究限制在高质量队列（纽卡斯尔-渥太华量表评分7）和病例对照研究（随机效应模型，OR=LOO,95%CI:0.81-1.24,P=0.99zI2=53%）后这种相关性未得到证匆290我们假设人工破坏透明带确实增加了MZT发病率，但随着越来越多的患者接受PGT,并未观察到MZT率增加。Busnelli等29和Vaughan翱2的研究亦均表明PGT胚胎活检与MZT妊娠无关。而SeIIerS等34研究显示，在囊胚期进行的PGT与MZT发生率的增加有关。5.胚胎移植时期的不同（囊胚期与卵裂期移植）:囊胚培养有助于淘汰卵裂期发育阻滞的胚胎，从而选择发育潜能更好的胚胎移植。目前多数高质量meta分
16、析均显示囊胚移植较卵裂期移植增加MZT的发生率,但就囊胚移植与MZT的发病机制需进一步研究26,29oHviid等28研究显示，与卵裂期移植相比，囊胚移植后MZT的发生率显著升高（固定效应meta分析:OR=2.18z95%CI:1.93-2.48;随机效应meta分析:OR=2.00,95%Cl:1.48-2.70X推测其原因可能与体外培养时间和应用冻融技术包括胚胎冻融液的成分有关。但FranaSiak等35的一项研究表明：当控制患者年龄、周期发生的时间、68-细胞胚胎的数量和比例以及多余胚胎的可用性时，囊胚移植和卵裂期移植的MZT发生率无差异。这似乎一定程度上提示胚胎队列质量或许也是囊胚移
17、植后高MZT的一个重要因素。与冻融单卵裂期胚胎移植的人群相比，冻融囊胚期胚胎移植所致MZT发生率未增加36oOtsuki等37使用延时成像技术来检查内部细胞团的等级和密度及其与MCT享生发育的关系，更高质量的内细胞团其MZT发生率下降。6.延长培养和培养介质：延长培养增加MZT的发生率。LiU等38一项3463例的回顾性研究表明：与第3天移植相比，第4、第5天进行胚胎移植MZT的发生率显著增加（第4天QR=2.73,95%CI:1.16-6.42;第5天，OR=3.68,95%CI:2.29-5.93胚胎的体外培养液与MZT的发生相关，囊胚的共同培养法较序贯培养法MZT发生率低。有研究报道在序
18、贯培养液中添加抗氧化剂，是预防MZT的有效方法39L考虑含有高浓度葡萄糖的囊胚序贯培养液会导致自由基增加，引起内细胞团凋亡,凋亡的细胞连接成一条线发生分割，最终导致内细胞团的分离，进而发生MZTo7.遗传因素：家族性MZT也可能与透明带的遗传异常或其他一些机制有关，导致细胞不能相互黏附22oMachin等40回顾了7个家系,包含19对MZT（2.7对/家系），通过胎盘组织或血液DNA中的低严格可变数量串联重复序列诊断，认为该表型应该是一种外显率不明的常染色体显性性状。Liu等21报道了一个四代谱系，其中记录了7对女性MZT并对此进行全基因组测序，以探索MZT的特征遗传因素。对于MZT特有的变异
19、，在X染色体中观察到五种新变异，此外，常染色体还包含多种变异，故考虑X染色体的新变化和常染色体间候选变异的存在也可能是MZT的原因。然而,目前还不清楚有多少染色体畸变导致了MZT的发生。综上所述,MZT的发生是一种复杂的多因素现象鉴于伦理学的审查限制，为了进一步阐明MZT的发生机制川缶床上我们需要重视MZT的胎盘和脐带异常的检查，完善一系列扩展的细胞遗传学分析，以帮助我们更好地掌握MZT早期的胚胎发育，对管理多胎妊娠特有的并发症及双胎新生儿随访模型的建立亦具有重要的意义6o重视MZT的高危因素，降低MZT的发生率，最大限度地改善母婴结局。MZT发生率或许可作为ART的一个质量控制指标2o早期一
20、经诊断MCT,则需要严密监测,对并发症进行干预治疗，从而达到改善母胎结局的目的。参考文献1GillRLendeMNrvanHookJW.TwinBirthsM.TreasureIsland:StatPearIsPublishing,2022.2VaughanDA,SeidlerEA,MurphyLA,etal.Doubletrouble?Clinic-specificriskfactorsformonozygotictwinningJ.FertilSteril,2020,114(3):587-594.DOI:10.1016j.fertnstert.2020.04.010.3CouckI,Van
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