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1、2023哮喘的气道重构机制研究进展摘要哮喘是以慢性气道炎症性改变和可逆性气流受限为主要特征的全球性呼吸道疾病，典型临床症状为呼吸困难、咳嗽、胸闷和喘息等。哮喘患者的气道重构及持续性气流受限可发生在患病早期，并与哮喘患者的症状加重及用药息息相关。因此，早期识别干预可能成为哮喘患者治疗的重要方式。高分辨率计算机断层扫描作为一种非侵入性技术，越来越多地用于检查哮喘气道重构的不同方面。笔者针对高分辨率计算机断层扫描对哮喘患者的气道重构的诊断，以及近些年气道重构机制研究进展进行综述。关键词：气道阻塞；哮喘；体层摄影术，X线计算机支气管哮喘（简称哮喘）是一种以喘息、呼吸急促、胸闷和咳嗽等呼吸道症状，以可变
2、的呼吸气流受限为主要特点的异质性疾病。哮喘可发病于从儿童到老人各个年龄段的人群，流行病学研究表明：有近10%的人群受到哮喘的影响，而近30年中，哮喘人群正在逐年增多。哮喘的主要临床表现为气喘、呼吸急促、胸闷和咳嗽等呼吸道症状，并伴有可变的呼气气流受限，随着时间的推移，患者可能会出现持续性气流受限。哮喘患者的可变气流受限是由支气管收缩、呼吸道水肿、黏液分泌、气道高反应性和气道重构共同作用的结果。哮喘可根据临床特点和发病人群特点等进行分类，目前公认的哮喘表型为：过敏性哮喘；(2)T2高型哮喘；嗜酸性粒细胞性哮喘；气流持续受限(PAL)型哮喘等。尽管已经有众多分类方式，但哮喘患者的治疗仍存在很多问题
3、，许多科研机构正依托大数据及人工智能对哮喘患者进行新的分类。近些年,有学者提出PAL型哮喘与较频繁的加重次数及呼吸道症状相关,并指出这可能与气道重构相关。值得注意的是，Kole等通过对760例患者的前瞻性研究发现，PAL型哮喘不仅存在于重度哮喘患者中，而且在相当一部分轻度患者中也存在,在轻度哮喘患者中,PAL与嗜酸性炎症和更高的恶化风险有关。同时有研究表明，哮喘患者的气道重构及持续性气流受限可发生在患病早期。因此，针对哮喘患者气道重构的相关研究已经成为当务之急。已有研究表明，治疗气道重构是预防哮喘发生和发展的一种有前途的策略。哮喘气道重构是指哮喘患者由于气道炎症和组织损伤，以及随后的过度修复过
4、程而导致的气道壁细胞结构、成分和功能的改变。气道重构可以是病理性的，也可以是生理性的，它可发生在大小呼吸道。哮喘的气道重构病理变化包括杯状细胞化生、细胞外基质蛋白沉积和纤维化、血管生成因子的过度表达，以及气道平滑肌细胞的增殖和(或)肥大。气道重构的检测手段一、高分辨率计算机断层扫描对哮喘患者气道重构的评估呼吸道重塑的金标准要求支气管活检和直接评估肺组织，然而支气管活检和直接评估肺组织局限于大气道的评估，且不具备可重复性。近10年，高分辨率计算机断层扫描(HRCT)作为一种非侵入性技术,越来越多地用于检查哮喘气道重构的不同方面。Gorska等发现哮喘患者HRCT评估的气道壁较健康人群明显增厚，并
5、通过支气管内超声评估验证了支气管壁厚度较健康对照组增加。Hartley等发现，哮喘患者的近端气道壁面积较对照组增加。测量哮喘患者CT扫描的总肺血管体积和横截面面积小于5mm2的血管和小于IOmm2的血管，发现肺外周血管与哮喘的严重程度、控制和加重有关。Kole等则通过胸部CT发现PAL分型哮喘患者较非PAL分型哮喘患者的管壁面积、气道管腔面积及呼气/吸气肺面积比都较小，这表明PAL分型患者总体上呼吸道较小。然而,Kim等通过对91例重症哮喘患者的肺部CT影像进行支气管壁增厚、黏液堵塞和支气管扩张观测，发现在26%的重度哮喘患者中未观察到明显的气道重构。Kraft等收集773例缓解期哮喘患者的胸
6、部CT与哮喘加重、哮喘控制和生活质量之间的关系,发现CT参数(平均肺密度比:呼气与吸气CT扫描的平均肺密度之比；CT肺容积比：吸气与呼气扫描CT肺容积之比)与哮喘控制、病情加重或生活质量无明显相关性。Bourdin等对31例哮喘患者在乙酰甲胆碱激发时行胸部CT扫描，评估了肥胖型哮喘患者的呼气/吸气平均肺密度比的变化，证明患有哮喘的肥胖女性小气道反应性更大。目前，尽管有关哮喘患者胸部CT对哮喘预后包括加重频率及用药剂量等影响尚存争议，但不可否认的是，胸部HRCT的使用在哮喘的鉴别诊断，以及气道重构的严重程度有着难以替代的优势。在大多数情况下，气道重构似乎表现为哮喘严重程度和慢性炎症的一个重要指标
7、。同时,由于相关研究往往针对不同的哮喘表型患者，可能也是结果尚存争议的原因。二、其他呼吸道重构检测方式胸部CT和MRl都能检出哮喘患者呼吸道和肺血管的一些结构和功能变化,但无法区分可逆和潜在的不可逆变化。部分呼出气一氧化氮(FeNO)被建议用来评估哮喘患者的气道结构变化,特别是在远端气道，FeNO与远段支气管壁增厚有关。有研究指出，FeNO诊断的T2高表型的重症哮喘，可能与患者呼吸道平滑肌质量持续增加、腺体增生、黏液产生增加和肥大细胞激活有关。虽然有研究指出支气管内超声对气道重构的诊断较HRCT更加准确，然而其局限于大气道的检查及侵入性检查的方式限制了其使用。哮喘气道重构的机制气道重构可同时影
8、响大小气道，其特征是气道结构改变，病理变化包括杯状细胞化生、细胞外基质蛋白沉积和纤维化、血管生成因子的过度表达及气道平滑肌细胞的增殖和(或)肥大。细胞外基质蛋白在网状基底膜、固有层和黏膜下层的沉积增加是哮喘的特征，并导致气道壁增厚和气流障碍。在过敏性哮喘中，呼吸道上皮细胞的识别受体有助于分泌趋化因子和细胞因子来招募免疫细胞，因此上皮细胞被称为气道重构启动者。免疫细胞释放白细胞介素QL)-13、血小板衍生生长因子和转化生长因子-(TGF-),通过激活黏膜下层的成纤维细胞和平滑肌细胞，调节哮喘的气道重构，因此免疫细胞也被称为呼吸道重塑调节器。而哮喘气道重构的关键细胞是间充质细胞通过气道平滑肌细胞和
9、成纤维细胞驱动的，特别是气道平滑肌细胞质量的增加和基质下的纤维化。一、气道重构的基本改变细胞外基质蛋白沉积细胞外基质蛋白在网状基底膜区、固有层和黏膜下层的沉积增加可以在哮喘发病早期发生，是重症哮喘的一种特征性变化，是导致气道重构的原因之一。细胞外基质由多种蛋白质和糖蛋白组成，包括结构蛋白（胶原纤维蛋白和弹性蛋白）、黏附蛋白（纤维连接蛋白和肌腱蛋白等）、糖胺聚糖和蛋白多聚糖等。胶原纤维是肺细胞外基质中含量最丰富的成分。纤维性胶原具有很高的抗拉强度，但弹性较低，而弹性纤维具有很高的弹性，为肺脏提供顺应性和弹性回弹。细胞外基质黏附蛋白，如纤维连接蛋白，为包括整合素在内的细胞黏附受体提供结合部位。上皮
10、下网状基底膜增厚是由于大量细胞外基质蛋白的沉积所致，包括胶原蛋白工、11I和V,纤连蛋白（FN）和固生蛋白，以及蛋白多糖如光蛋白聚糖和双糖链蛋白聚糖，而层粘连蛋白和IV型胶原蛋白水平正常，从而导致组织结构和功能的变化及气道重构。成纤维细胞在这个过程中扮演着重要的角色，除了成纤维细胞外，哮喘呼吸道中的平滑肌细胞也会产生更多的细胞外基质，包括胶原和纤维连接蛋白。微生物、化学和物理等环境风险因素，能刺激呼吸道上皮细胞、气道平滑肌和成纤维细胞产生细胞外基质蛋白，包括胶原和纤维连接蛋白。二、气道重建的启动因素呼吸道上皮细胞呼吸道上皮细胞是机体的第一道防线，是哮喘患者先天免疫系统的关键组成部分，也是哮喘气
11、道重建的启动因素。微生物、化学和物理等损伤可以激活呼吸道上皮细胞释放多种细胞因子，包括胸腺基质淋巴细胞生成素(TSLP)JL-33JL-25IL-17E、TGF-和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子等，从而招募或激活树突状细胞(DC)、2型固有淋巴细胞、肥大细胞、嗜酸性粒细胞和其他免疫细胞，启动免疫级联反应。TSLP由人支气管上皮细胞分泌，在多种炎症刺激的作用下，可在细胞损伤后迅速释放。TSLP也可由DC、肥大细胞、肺巨噬细胞和成纤维细胞释放。TSLP通过与IL-7R组成高亲和力异二聚体受体复合体发挥作用。哮喘患者呼吸道上皮细胞TSLP免疫染色增强，支气管肺泡灌洗液中TSLP免疫染色浓度升高。重度哮
12、喘患者呼吸道高表达TSLPz哮喘患者支气管变应原攻击可增加上皮和黏膜下层TSLP+细胞的表达。IL-33是由呼吸道上皮细胞和内皮细胞释放的IL-I家族蛋白，其在呼吸道上皮细胞的表达增加与哮喘的严重程度密切相关。IL-33可激活天然免疫和获得性免疫的几个细胞上的ST2下游的信号分子,包括MyD88、NFkBp65和MAPKo研究表明,肺上皮-间充质细胞转化在气道重构中可能受IL-33/CD146轴的调节。IL-33和超抗原激活肥大细胞诱导血管生成因子和淋巴管生成因子的释放，促进肺血管及淋巴管的生成，从而协助气道重构。三、气道重构关键驱动因素免疫细胞免疫系统的异常激活和长时间的免疫反应是哮喘的关键
13、驱动因素，对呼吸道有不利影响。值得注意的是2型固有淋巴细胞、2型辅助性T细胞(TH2)及其相关细胞因子(如IL-4、IL-5、IL-13等)在哮喘的病理变化和临床症状中起主要作用，抗IL-5、抗IL-5Rc和抗IL-4Rc治疗日益受到重视。Th2通过分泌细胞因子，如IL-4和IL-13,可促进基质纤维化、黏液增生和胶原蛋白沉积。DC和Thl7分泌的细胞因子通过协同作用促进了与TGF-B表达相关的肺基质成分的积累。有研究证明，过敏性哮喘的呼吸道重构较非过敏性哮喘更严重，IgE对呼吸道重塑的作用可能直接发生在表达IgE受体的气道平滑肌细胞上。在没有过敏原的情况下JgE也可以激活呼吸道平滑肌细胞。非
14、过敏原IgE通过激活丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)和转录激活因子3(STAT3),在人的气道平滑肌细胞中诱导促炎症细胞因子的增殖和分泌。IgE受体激活磷脂酰肌醇-3激酶(IP3K),通过Akt-mTOR-p70S6激酶-过氧化物酶体增殖物激活受体-Y(PPAR-Y)及其共激活物-Ia(PGC-Ia)通路,从而影响线粒体功能,支持气道重构，而这种信号级联可以被丝氨酸/苏氨酸激酶(Akt)抑制蛋白磷酸酶和紧张素同源蛋白(PTEN)阻断。同时，免疫球蛋白可刺激气道平滑肌细胞分化，增加其收缩。肺泡巨噬细胞(AM)与许多其他巨噬细胞一样,在维持肺组织动态平衡及加强宿主防御方面具有保护性作用。AM通过吞噬
15、凋亡小体和清除固有免疫细胞浸润来抑制呼吸道的炎症反应。但在哮喘患者中，这些机制受到了损害，导致呼吸道中存在放大和持续的炎症。AM还通过TGF-的激活和基质金属蛋白酶的释放,改变细胞外基质和呼吸道结构,促进气道重构。TGF-主要由炎症部位的嗜酸性粒细胞释放，其与呼吸道重塑密切相关。TGF-B可以促进金属蛋白酶(MMP)-9的产生。MMP-9是一种存在于哮喘患者肺泡灌洗液和血浆中的MMPz可由中性粒细胞产生，有研究证明，血液中中性粒细胞升高与肺泡灌洗液中MMP-9升高相关。MMP-9被肥大细胞分泌的类胰蛋白酶激活，与过敏性炎症反应有关，它通过诱导成纤维细胞、内皮细胞和上皮细胞的增殖，进一步刺激哮喘
16、患者的呼吸道重塑。中性粒细胞性哮喘小鼠中DEKxMMP-2和MMP-9的过表达,miR-181b-5p可以通过调节人正常肺上皮细胞(BEAS-2B)和人支气管上皮样细胞(16HBE)中的Wnt配体抑制DEK/p-GSK-3Ser9-catenin/MMP-9和DEKWntDRPI/MMP-9通路的激活，抑制中性粒细胞胞外陷阱(NET)释放及线粒体功能，可能成为中性粒细胞哮喘治疗靶点之一。而去乙酰化酶-I(SirtUin-I)通过核因子OB(NF-OB)途径调节巨噬细胞和下调肿瘤坏死因子O(TNF-C()的表达，从而抑制呼吸道炎症。Th2细胞、肥大细胞、嗜酸性粒细胞和巨噬细胞共同促进了呼吸道炎症
17、。这些免疫细胞的募集通过免疫细胞和上皮细胞释放TGF-xIL-13和血小板衍生生长因子，帮助成纤维细胞到肌成纤维细胞的分化和MMP的产生，从而推动哮喘患者呼吸道结构的变化。四、气道重构的关键细胞间充质细胞哮喘气道重构的关键细胞和结构特征是由驻留的气道平滑肌细胞和成纤维细胞驱动的，气道平滑肌细胞的增殖与哮喘的严重程度呈正相关，哮喘患者气道平滑肌细胞过度增殖和肥大直接参与气道壁增厚，气道平滑肌的肥大和(或)增生是哮喘气道重构的特征性改变之一。同时，间充质细胞也产生大量的胶原和纤维连接蛋白，从而导致支气管阻塞和肺功能丧失。气道平滑肌细胞数量的增加可能是由于气道平滑肌中的平滑肌细胞的原位增殖，来自上皮
18、下成纤维细胞和循环成纤维细胞的聚集和分化，或者是由于骨髓分化簇34+(CD34+)造血祖细胞从循环和肺的其他部分迁移到肌束。有研究表明,肺上皮-间充质转化在气道重构中可能受IL-33/CD146轴的调节。从鞘氨醇-I-磷酸(SPhingOSine-I-PhoSPhate,S1P)处理小鼠获得的哮喘，与间充质和纤维化标记物的过表达和上皮细胞的减少相关,TGF-受体拮抗剂可以抑制哮喘小鼠肺上皮-间充质细胞转化，提示S1PTGF-轴在肺上皮-间充质转化的过程中扮演了重要的角色。同时,TGF-诱导的活性氧生成酶,还原型烟酰胺腺瞟吟二核甘酸磷酸(NADPH)氧化酶4(NOX4)的激活,诱导肌成纤维细胞分
19、化与哮喘的气道平滑肌增殖和高度收缩有关。哮喘气道重构的另一个明显特征是皮下纤维化，它主要由黏膜下驻留的成纤维细胞增殖和分化为肌成纤维细胞介导，来自上皮细胞和免疫细胞的旁分泌信号可以维持气道壁中间充质细胞、成纤维细胞和平滑肌细胞的激活。总结与展望气道重构是哮喘的一个基本特征，是导致哮喘患者呼吸道和肺实质结构发生改变的主要原因。目前多采用HRCT评估气道重构，通常将气道壁的厚度称为气道重构的严重程度,而这种方法不能准确反映气道组成和实现定量。因此，我们迫切需要一种可行的、高准确度、高敏感度的无创气道重构评估工具，气道重构的外周血液生物标志物可能是一个良好的选择。近些年，有研究指出IL-10.IL-
20、22水平与气道重构程度有关，然而相关研究依旧较少。上皮屏障受损，细胞外基质蛋白和胶原沉积，炎症细胞的浸润和激活，杯状细胞化生，炎性血管生成的过度表达和气道平滑肌细胞的增殖和肥大是哮喘气道重构的主要特征。针对IgE、几种细胞因子或它们的受体的单克隆抗体的免疫治疗已经彻底改变了重症哮喘患者的治疗格局。针对IgE、IL-4RTSLP和IL-33/ST2等靶点的生物疗法不仅可以改善气道重构，还可以改善哮喘患者的临床症状，并可以在大多数重症哮喘患者中产生持久的反应。然而，在一个有限的时间窗口中，停止炎症可以避免纤维化，超过这个时间窗口，药物并不能逆转气道重构。因此，深入了解在不同哮喘表型中形成不同形式的呼吸道组织重塑的免疫学机制是当前哮喘研究的重点。而日新月异的基因检测技术包括单细胞测序等技术的快速进展，也可能为哮喘气道重构提供新的思路。
