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1、哮喘治疗进展,以哮喘气道炎症为靶向：目前和未来的治疗方法,支气管哮喘,哮喘是一种气道慢性炎症性疾病许多细胞和细胞组分起重要作用气道反应性增加，从而导致反复发作的喘鸣、呼吸困难、胸闷和咳嗽，特别是夜间和清晨出现。有广泛的但可变的气道阻塞，可以自行或经治疗后缓解,气道炎症是所有类型的哮喘的共同病理基础 气道炎症存在于哮喘的所有时段 炎症是症状和气道高反应性的基础 哮喘将通过抑制炎症而得到控制,哮喘是一种炎症性疾病,哮喘患者的气道炎症涉及到多个成分，并由许多细胞类型所引发，尤其是肥大细胞、嗜酸细胞、CD4+淋巴细胞。这些细胞的活化导致促炎介质和细胞因子的释放，反过来引起血管渗出、气道平滑肌收缩、炎性
2、细胞浸润、黏液高分泌、气道高反应性（AHR），最终引起气道重塑。,IgE 介导的变态反应发病机制,抗炎治疗是长期哮喘管理的中心,100%,年,改善的比例,天,周,月,无夜间症状,清晨PEF,FEV1,Woolcock.ERS 2000,SRD-2008-SS-04-0069,抗炎治疗是长期哮喘管理的中心,抗炎治疗是长期哮喘管理的中心，与基于症状，肺功能的常规策略相比，使气道炎症标志物正常化（如痰液嗜酸细胞、AHR）的治疗策略具有较好的效果。临床实践指南推荐吸入皮质类固醇激素（ICS）作为患有持续哮喘的儿童和成人患者首选的抗炎治疗。然而仍有部分患者不能通过单用ICS治疗而获得哮喘症状和气道炎症控
3、制，这就必须采用联合治疗通常是长效2激动剂（LABA）或白三烯调节剂。但是，25%以上的采用联合治疗的患者仍然控制不充分，并有急性加重的高危性。,目前哮喘治疗药物：关注抗炎效应,中心,基于哮喘临床控制的哮喘治疗,为达到哮喘控制的治疗方案,2006 GINA,推荐治疗方案,糖皮质激素治疗哮喘作用机制,干扰花生四烯酸代谢；减少白三烯和前列腺素的合成；抑制嗜酸性粒细胞的趋化与活化；抑制细胞因子的合成；减少微血管渗漏；增加细胞膜上2受体的合成。,正常人,哮喘,ICS是持续哮喘患者治疗的基石，在细胞核内，糖皮质激素受体作为转录调节因子发挥着抑制炎性基因表达的作用.对于哮喘患者，ICS降低气道炎症标志物的
4、水平，但是治疗一旦中断这些效应就可消失。ICS减少气管内炎性细胞的渗入。ICS也可减少上皮下胶原沉积和基底膜厚度，表明其可以控制气道重塑的程度。,指南推荐对中重度哮喘患者采用ICS治疗联合LABA。LABA主要作用是舒张支气管，也能抑制肥大细胞的介质释放和血浆渗出。LABA加强糖皮质激素受体的核转移，且有力抑制炎性介质的释放。ICS增加2肾上腺受体表达以拮抗长期LABA治疗相关的潜在受体下调机制。通常ICS治疗联合LABA比增加ICS剂量更有疗效：可是目前围绕LABA的安全性存在争论。,2-受体,Barnes 2001,激素与2受体激动剂之间的相互作用,Johnson.Curr Allergy
5、 Clin Immunol 2002,协同互补机制：吸入糖皮质激素对2受体的作用,吸入糖皮质激素进入细胞后在细胞液中结合没有活性的糖皮质激素受体活化的糖皮质激素受体复合物移位(translocation)进入细胞核，通过与DNA的作用或与细胞内的转录因子的交互作用产生抗炎作用，同时也诱导2受体的转录，对抗炎症诱导的2受体水平下调和解偶联等所致敏感性降低,Johnson.Curr Allergy Clin Immunol 2002,协同互补机制：2受体激动剂对糖皮质激素受体的作用,绝大多数无活性的糖皮质激素受体存在于细胞液中长效2受体激动剂通过依赖MAPK磷酸化机制使糖皮质激素受体预激活长效2受
6、体激动剂增加糖皮质激素受体核位长效2受体激动剂延长糖皮质激素受体核内停留时间,ICS治疗联合白三烯调节剂可代替ICS治疗联合LABA。阻断白三烯（即脂质促炎介质)，可促进气道平滑肌收缩、血管渗出、炎症细胞聚集、黏液分泌、AHR,白三烯调节剂有轻度舒张支气管和抗炎效应。,基于临床资料，孟鲁司特被推荐代替低剂量ICS用于年龄 1岁轻度持续哮喘患者。虽然白三烯调节剂在许多患者中有效，但相当一部分人群几乎无效并需要其他的抗炎药物。作为辅助治疗，孟鲁司特或低剂量茶碱两者都不能有助于降低哮喘控制不良的比率。,茶碱在过去60年中一直用于哮喘的治疗。对于控制不良的轻中度哮喘患者，茶碱可以缓解其症状。对于重度哮
7、喘患者，茶碱治疗能够改善即使高剂量ICS治疗也未能控制症状的患者的临床结果，即使继续应用高剂量ICS或口服激素，茶碱的突然撤药能够使症状恶化。对于哮喘控制欠佳的患者,考虑到药效和药物相关不良事件,指南推荐增加ICS剂量并联合LABA优于采用茶碱作为联合辅助治疗。,问题,以气道炎症为靶向：未能满足的需求,即便采用大剂量的吸入激素和联合其他药物，并不是所有的哮喘患者都能通过ICS治疗获得哮喘良好控制。有些患者吸入中等至大量的ICS，其肺功能和AHR却几乎没有改善：而有些患者对此反应良好。基因因素可能影响着对ICS的反应。,治疗抵抗型哮喘有如下两种炎性亚型：,(1)嗜酸细胞型，与增加的T淋巴细胞、肥
8、大细胞、巨噬细胞、中性粒细胞有关；(2)中性粒细胞型，嗜酸细胞极少，其他炎性细胞水平正常。治疗抵抗型哮喘与组织损伤加重和组织重塑的证据有关。嗜酸细胞型有明显的基底膜增厚，基底膜厚度与嗜酸型细胞计数相关；两种亚型之间在肺功能方面稍有差异。,治疗,抵抗型哮喘:对于尽管大剂量ICS或口服泼尼松，仍然痰中持续嗜酸细胞的重度哮喘患者，应用大剂量曲安奈德肌内注射，可导致痰中嗜酸细胞近乎完全消失和FEV1改善，表明短期系统性使用激素可能会重新调节激素受体的功能，并克服相对的激素抵抗。,替代治疗,替代治疗对抵抗性哮喘患者的疗效，包括甲氨蝶呤、环孢素、金制剂和醋竹桃霉素。尽管这些药物可能改善部分患者的症状、减少
9、激素需求，但是由于疗效有限或担心严重的毒副作用，这些药物还没有得到广泛使用。,新的抗炎药物,以哮喘发病机制中IgE为靶向,多数哮喘患者被认为是由IgE介导并以过敏原为基础的疾病。血清总IgE水平和哮喘症状、AHR具有很强的相关性。升高的IgE水平也与对常见过敏原的早期皮肤试验反应性具有相关性，表明发育免疫系统的一个常见缺陷，导致IgE产生、早期过敏原致敏、以及最终的哮喘。,Omalizumab是一个重组的人源化单克隆抗体，推荐用于治疗有皮肤试验阳性或对长年气体过敏原体外反应阳性、ICS治疗症状控制不良的中重度持续哮喘患者。,Omalizumab在临床随机对照研究中用于虽然接受ICS治疗但仍有症
10、状的中重度哮喘患者，与联合安慰剂相比，ICS治疗联合Omalizumab明显减少急性加重次数，并较大程度减少ICS需求量，症状改善并维持在较低ICS剂量水平。,对于接受大剂量ICS治疗的经常哮喘急性加重的患者和肺功能极差的患者，联合Omalizumab的益处特别明显。与安慰剂相比，联合Omalizumab明显减少50%的重度急性加重，提高肺功能，改善哮喘症状和哮喘相关生活质量。,临床研究中的药物,中和Th2细胞因子Th2淋巴细胞通过释放几种关键细胞因子（即IL-4、IL-5、IL-13）促进哮喘患者的气道炎症。中和Th2细胞因子代表着一种合理的抗炎治疗方法。重组人可溶性IL-4受体人源化IL-
11、5单克隆抗体可以失活IL-5,降低未接受ICS治疗的轻度哮喘患者的血液、骨髓、痰和气管组织中嗜酸细胞水平。甲磺司特 Th2细胞因子抑制剂，可以抑制IL-4、IL-5的合成，用于重度哮喘患者，可明显提高FEV1和晨间呼气峰流速（PEF）值，改善日间哮喘症状。,阻断TNF-,TNF-参与Th1依赖的慢性炎症性疾病但也可能在哮喘患者中上调，尤其是重度、激素依赖型哮喘患者。TNF-促进中性粒细胞、嗜酸细胞在气道的浸润，可能在重度哮喘的两种表型中有重要作用。依那西普 用于治疗抵抗型哮喘患者可显著而有意义地改善哮喘控制。,慢性抗原暴露可导致气道TNF-的产生,抗TNF-药物 治疗可使难治性哮喘患者的肺功能
12、、气道高反应性得到改善，并提高哮喘相关的生活质量，哮喘急性发作的次数显著减少。因此TNF-可作为重症难治性哮喘的新治疗靶位。现有的研究资料还显示，抗TNF-治疗哮喘的效果不一致，考虑与哮喘患者的基因多态性有关。,PDE-4抑制剂,PDE-4抑制剂可使环磷酸腺苷失活，选择性抑制这种酶具有抗炎效应。罗氟司特，PDE-4抑制剂，在轻度哮喘患者中，具有剂量相关性抑制过敏原激发后的气管痉挛作用。,大环内酯和酮内酯,大环内酯和酮内酯具有抗炎效应，且与其抗微生物效应不同。激素依赖型老年患者长期采用克拉霉素(500mg 一天两次)可减少激素需求。减少激素用量，肺功能保持稳定甚至有所提高。,新的ICS和ICS加
13、LABA联合治疗,福莫特罗/布地奈德联合（Symbicort）应用这种联合作为维持治疗和急救治疗与肺功能改善、日间、夜间症状改善相关。环索奈德 一种目前正处于临床研究中的新型ICS,它通过肺内酯酶活化而具有局部抗炎活性，使得肺内抗炎的目标得以实现，仅引起最小局部和系统不良反应。,实验方法,腺苷A2B拮抗剂趋化因子/趋化因子受体拮抗剂激酶抑制剂,其他策略,其他调节气道炎症的策略正在探索之中，包括前列腺素和F2-异构前列腺素拮抗剂、过氧化物酶增殖体激活受体激动剂、一氧化氮供体、可溶性一氧化氮合酶抑制剂、Toll样受体调节剂。均具有调节炎性细胞功能和(或)降低气道炎症。,小结(1),气道炎症是哮喘的
14、一个显著特征，为了达到哮喘控制，需要采用有效治疗来针对气道炎症。虽然对于ICS治疗反应不佳的患者需要其他的抗炎治疗方法，ICS治疗在气道抗炎治疗中仍起着核心作用。联合一种LABA或白三烯调节剂是一个有效的治疗选择方法；一部分患者仍有症状则需要其他的治疗干预措施；针对该疾病的不同途径来采用抗炎治疗，从而提高哮喘控制。,小结(2),目前处于临床研究中的许多其他方法在针对特定的细胞因子、炎性细胞或炎性机制方面显示出希望，并可能在未来的临床中得到应用。,抗感染：治疗哮喘新结果,生物病原体对哮喘具有重要的影响。非典型病原体在病毒感染时的共患现象已引起人们的注意。肺炎衣原体是主要的哮喘相关性病原体，一项哮
15、喘急性发作的研究显示，75%的患者具有病毒感染的证据，血清学检查显示40%患者同时有肺炎衣原体感染，3/4患者的衣原体IgA升高，提示这些患者处于持续的衣原体感染状态。因此应重新审视抗感染在哮喘治疗中的作用。,泰利霉素是一种强效抗衣原体和支原体的新一代酮内酯类抗生素，其在哮喘治疗中作用机制不明，可能与其抗非典型病原体和免疫调节作用有关。,支气管热整形术：哮喘治疗新手段,支气管热整形术(1),哮喘的许多症状与支气管平滑肌收缩导致的气道狭窄有关，而哮喘持续炎症导致气道重构的主要变化是气道壁平滑肌增生。如能减少气道的平滑肌，则有望减轻支气管的收缩，进而改善哮喘症状。支气管热整形术（thermopla
16、sty）通过支气管镜导入控温的探头，减少气道平滑肌，从而改善哮喘症状。,支气管热整形术(2),操作时，射频探头的导线由支气管镜导入直径为3mm的支气管，张开网壁使探头尽可能地触及支气管壁，局部释放460khz的低能单极射频能量，时间维持10秒钟，温度控制在5565，使局部支气管壁组织发生凝固，然后逐渐回撤导管至近端支气管重复释放射频能量，对直径为3 10mm的支气管进行连续射频治疗。一般进行3次治疗，每2次治疗的间隔时间为3周。,支气管热整形术(3),支气管热整形术显著改善哮喘患者的呼气峰流速（PEF），治疗后无哮喘症状的天数增加，轻度哮喘发作减少，哮喘相关的生活质量得到明显改善。,哮喘治疗的
17、挑战性观点,1.如何更好的完成降级治疗?在数项大型临床试验结果表明,对轻中度哮喘的治疗方案,每日一次给药成为将来ICS减药的目标最小剂量。,2.LTRA可作为哮喘备选药物,而非首选。在类固醇激素之外的治疗药物中,希望能发现白三烯调节剂在治疗中的重要地位,但未成功,大部分临床研究验证了ICS标准方案的优越性。LTRA虽然可以作为急性发作控制药物中类固醇激素之外的备选药物,但仅能作为辅助治疗而不能替代哮喘急性发作初期类固醇激素的治疗。,3.由于长效受体激动剂(LABA)的潜在不良反应及危险性,小剂量吸入ICS/LABA联合制剂效果优于双倍剂量ICS而被首选这个观点,需要收回再行评定。但2006年GINA基于大量文献显示了小剂量ICS/LABA治疗的临床优越性,因此目前继续支持小剂量ICS/LABA联合吸入治疗。,
