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1、2023新生儿缺氧缺血性脑病亚低温治疗的争议问题摘要亚低温治疗可以显著改善缺氧缺血性脑病（HIE）患儿的远期预后，是目前最具循证医学证据的HIE治疗方法，但也存在争议。临床和实验研究使得学者对亚低温治疗的关键问题包括亚低温治疗开始的时间、深度和持续时间、低温治疗适宜人群如轻度HIEx早产儿H正以及伴有感染的HlE患儿有了更多了解，但仍有未解决的问题，仍需要开展更多的临床研究。在未有新的证据之前，目前的低温治疗方案是最推荐临床使用的。低温疗法（therapeutichypothermiaJH混指采用主动温控设备和（或）简易方法降温的疗法,使机体核心温度降低到33.034.（TC,并维持72h,然
2、后缓慢复温，以达到神经保护效果。TH作为中重度新生儿（36孕周）缺氧缺血性脑病（hypoxic-ischemicencephalopathyzHIE）标准治疗已经使用了10年。新生儿H正不良结局发生率由45%降低至29%,病死率由25%下降到10%11尽管TH治疗新生儿H正的疗效和安全性已得到验证，但临床医师在治疗新生儿HIE时仍经常面临TH随机对照试验或现行临床指南无法回答的问题，对这些问题进一步研究可能会优化新生儿HIE的TH治疗。1亚低温治疗晚期早产儿H正有研究统计，既往进行的试验曾纳入了少数早产儿（35孕周）HIE1o1.aura等2对1例346孕周的HIE早产儿实施全身亚低温治疗并随
3、访至18月龄时未发现异常，提示晚期早产儿HIE也可以实施THoWalsh3床用选择性头部降温来评估TH对3235孕周HIE早产儿的安全性和可行性，共纳入4例疑似HIE患儿，所有患儿均为重度HIE,尽管给予低温治疗，所有患儿发生死亡或严重伤残30最近一项观察性研究表明胎龄34周以上早产儿H正给予低温治疗，其中病死率为18.2%,伤残率为38.1%,不良事件的发生率主要为凝血功能异常、低血压、持续酸中毒，该研究表明，对于早产儿HIE应持谨慎态度，该胎龄段早产儿HIE进行低温治疗可能导致严重不良事件发生率增加，且临床疗效不明显4I）将早产儿H正低温治疗与足月儿进行比较，认为早产儿H正进行低温治疗是可
4、行的，同样认为应关注死亡和严重不良反应的发生。迄今为止已经发表大多数研究都是回顾性的，并没有描述TH治疗早产儿HIE的纳入标准。美国儿科学会认为目前除开展临床研究外,不建议对早产儿HIE给予低温治疗。未来研究的重点应聚焦于：（1）早产儿脑病的诊断标准，由于神经发育的变化，目前尚不清楚用于识别新生儿脑病（NE）足月儿的选择标准是否适用于早产儿，以及在足月儿中观察到的NE脑损伤模式是否也可在发育中的早产儿大脑中观察到；（2）早产儿H正是一种复杂的生理疾病，包括窒息和脑特异性成熟障碍。早产儿H正的真实发病率尚不清楚。按照5minApgar评分、胎儿酸中毒和相关的任何神经系统异常，胎龄在3236孕周的
5、婴儿围生期H正的发病率为0.5%0.9%,其中58.33%的患儿预后较差5;(3)TH治疗早产儿HIE安全性以及对不同神经成熟度保护作用是否存在差异；(4)早产儿H正是否可以根据胎龄采用不同的目标温度和持续时间。在没有进一步研究的情况下，低温疗法不能直接应用于胎龄35周的早产儿。2低温治疗轻度HlE荟萃分析提示生后6h内患有轻度HlE的婴儿随访到1824月龄时有不良结局，但目前无有效的治疗方法60关于TH的大型随机对照试验均排除出生后6h内有轻度HIE的婴儿，因此TH对这些婴儿的潜在益处尚不清楚。TH治疗轻度HIE的随机对照试验和观察队列临床数据很少。部分TH治疗中重度HIE的随机对照试验无意
6、纳入了轻度HIEo最新荟萃分析纳入了4项关于TH的随机对照试验共纳入91例轻度H正婴儿治疗组45例，对照组46例I7o治疗组和对照组分别有29%13/45加38%17/47)患儿发生转归异常，OR值为0.67(95%CI:0.28-1.61回顾性队列研究提示基于改良的Sarnat评分和aEEG监测评估为轻度HlE患儿给予TH治疗者脑损伤发生率为31%,未进行低温治疗者为40%80尽管缺乏证据表明TH可改善轻度HIE患儿的转归，但最近的队列研究报告，13%56%的TH治疗患J怀符合中-重度H正的随机对照试验标准，被诊断为轻度HIE7L在各种数据登记系统中，尽管缺乏关于安全性或有效性的证据，但高达
7、75%的轻度HIE新生儿正在接受TH治疗90TH治疗轻度HIE面临的主要争议:（1）围生期HI导致的脑损伤是一个动态过程,反映出生后几天大脑神经病理变化的演变，生后6h内很难进行明确的分度；（2）目前已经发表的文献对于脑病的分度缺乏统一标准，主要目的是识别中重度HlE的新生儿而未建立轻度HlE的特异性标准（3）如何早期识别可能发展为中重度HIE的轻度患儿，虽然有研究通过脑电监测、脑病评分系统等临床指标可以评估远期不良神经发育结局的高风险因素，但没有证据表明可以预测是否发展成中重度HIE;（4）缺乏TH治疗轻度HIE安全性和效价比的研究10o轻度H正的TH可能导致更多的医疗干预措施，包含新生JI
8、j与母亲分离，延迟开始肠道喂养和建立母乳喂养，以及更长的住院时间。目前还没有足够的系统证据表明TH会改善神经发育结局。3H正亚低温治疗时间窗已经发表的多中心研究均在生后6h内启动TH治疗,所以国际复苏联络委员会（ILCoR）于2010年建议,患有中重度HIE的婴儿应在出生后6h内开始接受72h的TH治疗,此后没有新的证据改变这一指南。但部分新生儿在出生6h后才表现出HIE或者才转运到TH治疗中心，为了使更多的HIE患儿受益，促使人们考虑延迟低温治疗是否同样有效。Li等11将出生10h之内的中重度H正患儿随机分为全身亚低温组（n=46）和对照组（n=47）,结果显示亚低温组能显著降低病死率或中重
9、度残疾率；进一步亚组分析表明生后6-10h之内实施亚低温治疗，患儿的病死率或18月龄时中重度残疾发生率与生后6h之内接受亚低温治疗并无差别,该研究结果提示延迟的亚低温治疗对HIE患儿同样有效，但仍需要进一步的临床研究结果支持。L叩took等122017年的研究显示，纳入低温治疗的患儿平均16h开始低温治疗,病死和严重伤残的发生率低温组和常温组分别为24%和27%o采用贝叶斯分析(bayesiananalysis),结果表明低温治疗组病死率和严重伤残的发生率较常温组降低1%、2%和3%的概率分别为71%、64%和56%该研究提示生后12h以后开展低温治疗仍可能有效。动物实验表明具有中度脑病表现，
10、未发生惊厥的患儿可能也是潜在的受益人群13o鉴于目前国内现状：早期识别HIE困难;转运距离可能较远；开展低温治疗的中心较少；HE发病率更多在基层。因此，如果符合其他低温治疗的条件，但错过最佳治疗时间窗，仍应给予低温治疗，有条件的医院可以开展相关的临床研究。4最佳目标温度和持续时间已经发表的TH的随机对照试验研究目标温度均为33.534.0。持续时间为72h。由于中期分析显示单独延长TH治疗时间、更低的目标温度或两者联合应用后，早期病死率明显增加，且无残疾生存率无改善，更长(3dvs5d)或更低(33.5oCvs32.0)的目标温度临床研究提前终止140更低的目标温度(32)导致需要吸入一氧化氮
11、和体外膜氧合干预的肺动脉高压发生率显著增加。此外，延长低温治疗时间，心律失常以及肾功能障碍风险较高，住院时间延长。没有随机对照试验比较较短的TH持续时间和标准的72h治疗疗效和安全性。回顾性研究发现因为TH治疗期间脑电图正常和缺乏脑影像学损害的证据的患儿故早期终止TH,但后期随访影像学检查提示缺血性改变，2岁后的发育评估显示发育迟缓。早期终止TH的婴儿中，24%有神经发育问题15o但并没有提及TH提前终止是否因为婴儿存在一定程度的临床不稳定（如发生心肺功能不稳定），所有不清楚停止TH的婴JL不良结局发生是因为早期停止TH还是因为婴儿自身脑病问题。仍需要更多的研究来明确最佳的降温时间。目前并没有
12、足够的证据改变低温治疗持续时间和目标温度，仍建议TH治疗期间目标温度为33.534.（C,持续72h05围生期感染与TH围生期感染是近足月新生儿神经系统不良结局的独立危险因素，并可改变足月儿TH或近足月新生儿HIE的神经保护作用。围生期感染病原体本身、炎症反应和缺氧缺血可单独或同时存在导致脑损伤。尽管在发达国家证实TH治疗中重度H正具有显著的脑保护作用，但在发展中国家开展的TH治疗新生儿H正疗效和安全性仍不能确定临床研究证实低资源环境下TH治疗新生儿HIE是可行的，但与常温治疗比较，低温治疗的新生儿病死率往往更高160最近印度的多中心研究同样证明TH在资源有限地区开展也是可行的，但未证实TH对
13、新生儿HIE具有保护作用170尽管导致疗效存在差别的因素较多，但已经证实资源匮乏的环境中，围生期感染和炎症是NE的独立危险因素。Hakobyan等18研究发现TH治疗的1084名新生儿队列中，42例确诊为早发型败血症。其中9例病死,5例损伤。目前尚无大型随机对照试验来确定TH对暴露于围生期感染的婴儿是否有益。TH已成为中重度新生儿H正的常规治疗方法，在临床应用过程中也提出了许多新的问题。其中一些问题仍需进行动物实验研究，有些问题需要设计良好的随机对照试验进行解决。对于晚期早产儿HlE和足月儿或近足月儿轻度HIE,TH可能是有益的。没有证据表明延迟低温治疗（出生6h后）是有益的。TH对炎症致敏的H正是否有效尚不清楚，可能与病原体有关。随着不断完成的随机对照试验研究结果出现，未来几年将会有更多证据，从而改善HIE婴儿的生存率和临床结局。参考文献（略）
