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1、2023流感病毒继发肺部金黄色葡萄球菌的感染机制摘要近年来研究发现在确诊的流感病例中，金黄色葡菌球菌的检出率有所上升。研究表明流感病毒感染继发肺部金黄色葡萄球菌感染可导致患者病情严重化，增加死亡风险。且目前其治疗手段有限。本文针对流感患者易继发肺部金黄色葡萄球菌感染的研究机制进行总结，为流感继发肺部金黄色葡萄球菌感染的治疗提供更多解决思路，以便于据此寻求有效的预防或早期治疗方法从而降低病死率。流感病毒继发肺部金黄色葡萄球菌(StaphylococcusaureusfS.aureus,简称金葡菌)感染可导致患者病情严重化，增加死亡风险。本文针对流感病毒继发肺部金葡菌感染的机制进行总结，以期据此寻
2、求有效的预防或早期治疗方法，从而降低病死率。一、流感病毒与金葡菌感染关系的定义社区获得性金葡菌肺炎(community-acquiredStaphylococcusaureuspneumonia),定义为患者在医院外罹患金葡菌感染或入院后于潜伏期内发病，影像学证实存在肺炎，且在前1年内无住院或医疗机构接触史，无留置导管等医疗操作史等金葡菌定植风险因素1；院内获得性金葡菌肺炎(hospital-acquiredStaphylococcusaureuspneumonia),定义为入院时不存在金葡菌感染也不处于金葡菌感染的潜伏期，于48h后在医院内发生的金葡菌感染并出现了影像学支持的肺炎表现。合并感
3、染(co-infection),定义为入院时即同时存在流感病毒和金葡菌感染；继发感染(secondaryinfection),定义为患者入院时仅有流感病毒感染，且未处于金葡菌感染潜伏期，而后继发了金葡菌肺炎。二、流感继发肺部金葡菌感染的现状据统计，流感每年的发病率约为10%30%,具有突然暴发、传播迅速广泛等特点2o全球每年报告约300万500万例流感病例及29万65万例流感相关死亡病例3,4,继发细菌性肺炎是疾病恶化或死亡的主要原因之一，常见病原体为肺炎链球菌、化脓性链球菌及金葡菌5o近年来在确诊的流感病例中，金葡菌的检出率有所上升，其中甲氧西林耐药菌株约占60%6o国外一项研究7在148例
4、流感病毒阳性患者的鼻拭子标本中，共检测出金葡菌35例，约占24%;其中在72例收入ICU的流感患者中检出18例，占25%;在76例收入普通病房的流感患者中检出17例，占22%o近期国内一项研究8发现重症流感患者继发金葡菌肺炎约占11%继发金葡菌肺炎可导致严重的坏死性5市炎,病死率高达90%,是成人及儿童中流感相关病死率的独立危险因素9o社区获得性耐甲氧西林金葡菌菌株,包括USA300克隆型、ST398克隆株等已被证明与青壮年、无基础疾病的流感患者病死率增加有关10,其治疗同样非常棘手。有研究表明11,12,在流感病毒流行期间，继发金葡菌感染的临床病程多为暴发性，常表现为不同程度的发热、咳嗽、咳
5、痰及呼吸困难；实验室检查可有白细胞减低或升高，降钙素原、C反应蛋白升高。患者病程进展迅速、治疗疗程长、胸部CT早期表现为支气管肺炎表现，后可累积双肺多叶段,并逐渐进展为实变影、空洞等有相对提示作用的影像学表现130此类患者的治疗十分困难，危重患者死亡时间多7d,尸检常发现严重的肺水肿和肺泡出血14,这与金葡菌具有的酚溶性调节肽、白细胞消杀素、3容血素、B毒素、辅助基因调节系统等有关。因此，增加对流感病毒继发肺部金葡菌感染机制的认识，有助于为流感继发金葡菌感染的治疗甚至预防继发感染提供更多的解决思路。三、流感病毒感染继发肺部金葡菌感染的机制1.流感病毒感染为金葡菌提供通道与营养:流感病毒感染可致
6、宿主呼吸系统发生多种病理改变，为继发金葡菌感染提供入侵的通道与增殖的营养。流感病毒感染导致气道与肺泡上皮细胞屏障破坏15,易导致原定植于上气道或体外的金葡菌入侵；气道黏液纤毛清除系统的受损，有利于入侵的金葡菌在下呼吸道定植,同时可阻塞小气道,导致呼吸道功能障碍160此外，肺表面活性物质的破坏和内皮细胞的脱落，又为金葡菌的感染提供一个丰富的营养来源，导致定植的金葡菌快速生长繁殖。与此同时，因流感病毒感染产生的炎症反应也可改变体内多种蛋白质的调节状态和表达，如血小板活化因子受体17对上皮的黏附，协同促进金葡菌的入侵与生长。2 .流感病毒感染为金葡菌提供黏附位点并促进黏附:流感病毒被膜上含有一种可以
7、催化唾液酸水解的糖蛋白一一神经氨酸酶(neuraminidase,NA)18z其可协助成熟流感病毒脱离宿主细胞去感染新的细胞。NA在继发性细菌感染启动中发挥着重要作用，高活性NA菌株能更有效地裂解宿主唾液酸并破坏唾液酸与黏蛋白的结合19,从而暴露出供金葡菌黏附在宿主细胞上的隐受体，促进继发性金葡菌感染。除了切割唾液酸暴露金葡菌的黏附位点，流感病毒本身还可能作为配体介导及促进金葡菌黏附200当流感病毒在复制过程中从宿主细胞释放时,它可能作为一种重要的配体，增强金葡菌对受感染上皮组织的黏附性。流感病毒感染后受损的细胞或处于中间分化状态的细胞可能表达顶端受体，包括去唾液酸化聚糖(例如，n-乙酰半乳糖
8、胺01-4)或51整合素，使金葡菌可以附着在这些受体上21o在不完全愈合的组织区域，基膜元件如层黏连蛋白等暴露，或有纤维蛋白及纤维蛋白原沉积，也可能导致金葡菌在传统细菌黏附蛋白介导下更强烈地与宿主结合。因为金葡菌中含有丝氨酸-天冬氨酸二肽重复序列(serine-asparticaciddipeptiderepeats,Sdr)家族的非识别黏附基质分子的微生物表面组分(microbialsurfacecomponentrecognizingadhesivematrixmolecule,mscramm)成员，可用于黏附基膜或细胞外基质元素。因此，流感病毒感染可通过高活性NA暴露相关隐受体、自身充当
9、配体及表达相关受体等为金葡菌提供黏附位点并促进黏附。3 .流感病毒与金葡菌含共病基因：有研究22发现流感病毒继发金葡菌感染使病情严重化是因为两者之间存在共同导致疾病发生的基因群，例如血凝素的低糖基化、A型流感病毒PB1基因编码的PB1-F2蛋白和高神经氨酸酶活性等。血凝素球状头部的n链聚糖积累，以提供免疫逃避抗体的功能23o高度糖基化的病毒血凝素在被胶原凝集素等分子结合并中和后，可通过纤毛层被清除。而糖基化程度较低的病毒，如来自禽类宿主的大流行毒株，可逃避这些保护措施，引起更深部位的肺部感染。PB1-F2可驱动炎症反应24,使肺和气道的细胞因子浸润增加，有助于高致病性流感病毒毒力的发挥，并且已
10、经确定了C端中有助于增加细胞浸润和细胞因子释放的特定氨基酸25,这些氨基酸与增强继发性细菌感染有关。而金葡菌表达的溶血素可通过促进炎症信号与PB1-F2起到协同作用26,导致细胞因子风暴。有研究结果表明22,PB1-F2变异的表达与继发感染的严重程度相关,包括肺部细菌滴度和继发感染后的生存率。如1918年流感病毒株的一个66位氨基酸(N66S)突变26,抑制了炎症小体的激活和IFN反应的诱导，增强病毒毒力，进而造成流感大流行。故共病基因群不仅提高肺部金葡菌的易感性，还增加了继发感染的严重程度。4 .流感病毒感染致机体产生干扰素(interferonJFN):IFN是由机体识别病毒后产生的一种糖
11、蛋白，是抗病毒免疫的核心，能触发参与各种抗病毒功能的干扰素刺激基因转录。工型IFN(typeIinterferon,I-IFN)含IFN-西口IFN-且广泛表达,可导致病毒感染期间机体免疫损伤。In型干扰素(IFN-人)反应则主要局限于黏膜表面，主要在不引起破坏性促炎反应的前提下起到抗病毒作用。I型跨膜蛋白质Toll样受体识别病毒核酸后产生的I-IFN,可能通过抑制巨噬细胞和中性粒细胞的反应抑制肺部细菌清除27o由I-IFN促进的抗病毒反应通过破坏自然杀伤细胞反应直接抑制急性促炎细胞因子和趋化因子作用，抑制巨噬细胞和中性粒细胞的正常吞噬活性28Ol-IFN的显著升高还可导致辅助性T细胞-17(
12、Thelpercells-17zTh17)活性降低29,从而抑制细菌清除。当金葡菌感染后，气道上皮细胞高度依赖典型的促炎细胞因子和Th17细胞因子产生抗葡萄球菌因子30,如IL-17和IL-22,因此I-IFN显著升高导致Th17反应通路的缺失可提高金葡菌的易感性。同时有实验研究31显示，小鼠T细胞在流感感染的反应中产生的肺部IFN-,可驱动促炎细胞因子的过度产生；与单一病毒感染相比，继发感染可以产生更多的IFN-;此外，小鼠肺部树突状细胞分泌的IFN-入也会对肺泡上皮造成损伤；以上机制共同增加了金葡菌的易感性、加重肺损伤。同时，Major等32通过流感病毒感染的小鼠模型发现IFN信号(尤其是
13、IFN-A)通过诱导P53、抑制上皮细胞增殖和分化来阻碍肺修复。因此,流感病毒感染致机体产生的各种IFN可通过破坏多种抗感染途径并阻碍修复来促进与加重流感后的肺损伤，增强金葡菌的易感性。5 .肺部巨噬细胞耗尽：流感病毒在初次感染时迅速复制，感染后23d在肺部达到峰值载量161宿主防御能力的损害,包括最初3d肺泡巨噬细胞的迅速耗竭，可能使包括细菌在内的其他混合感染病原体迅速生长。呼吸道内的肺泡巨噬细胞在初始病原体清除中起着重要作用，当流感病毒耗尽这些巨噬细胞时导致机体对病原体的清除能力丧失，并使肺部抑制继发金葡菌致死性炎症发生的M2型肺泡巨噬细胞被其他类型的巨噬细胞增殖和分化取代33,导致金葡菌
14、易感性增强，继发金葡菌感染后的肺损伤程度远远超出了单纯流感病毒感染，造成以细胞因子风暴为特征的功能失调和异常过度的炎症反应，导致严重的急性肺损伤34o故肺部巨噬细胞的耗尽增强了金葡菌的易感性，并加重肺损伤。6.IL及其介导的免疫反应：IL是体内复杂的促炎细胞因子网络，其通过在白细胞和内皮细胞上整合素的表达，启动和控制炎症反应。IL-IB促进CD4+T细胞向TH17细胞极化zTH17细胞产生IL-17和IL-22,这是有效清除金葡菌所必需的细胞因子30,而流感病毒减弱了金葡菌诱导IL-IB的产生及其介导的17型免疫反应，增加了金葡菌的易感性。IL-邛也可通过多种机制如细胞因子的产生和中性粒细胞的
15、募集导致炎症反应亢进，从而导致严重的肺损伤，甚至死亡。此外，流感病毒感染可诱导IL-IO大量产生35,而IL-IO的表达可抑制TH17细胞因子的作用，减弱了17型免疫反应36,导致金葡菌易感。与此同时，流感病毒还可增强金葡菌所具有的细胞毒性酚溶性调节素肽(phenol-solublemodulins,PSM)诱导细胞分泌促炎因子及IL-837,共同导致严重的肺部炎症和损伤。因此，流感病毒感染后通过诱导IL-W产生、减弱金葡菌诱导IL-IB的产生及其介导的17型免疫反应等导致金葡菌易感，且与金葡菌共同诱导促炎因子分泌导致严重的肺损伤。综上，流感病毒可通过多种途径及机制造成继发金葡菌肺炎，包括：提
16、供金葡菌入侵的通道与营养、提供黏附位点与促进黏附、共病基因群、产生IFN.抑制细菌IL的产生及其介导的免疫反应。然而血凝素及神经氨酸酶亚型不同的流感病毒可能引起不同的免疫反应，通过各种机制与金葡菌共同导致不同程度的肺部损伤，未来的研究需更加深入了解不同亚型流感病毒的感染，以解决这些差异所带来的继发金葡菌感染差异问题。流感继发金葡菌感染的治疗手段有限，临床常使用抗生素预防及治疗肺部继发金葡菌感染，使金葡菌抗生素耐药性不断增高。近年来，不少研究开始在动物模型中尝试从金葡菌的毒力因子、共病基因等入手寻找诸如噬菌体鸡尾酒疗法38等替代抗生素治疗的方法，但均未应用于临床。且目前尚未有研发成功的金葡菌疫苗，个体在自然感染后也无法形成有效的保护性免疫39o未来，研发有效的金葡菌疫苗、选择性地增强肺泡内皮屏障或调节相关蛋白、研制高滴度的调理抗体以及验证噬菌体溶酶40L噬菌体鸡尾酒疗法可否应用于临床，可能是早期治疗和预防流感后继发金葡菌感染的潜在有效方法。
