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1、肿瘤化疗的毒副作用及其处理（一）骨髓抑制大多数抗癌药物均有不同程度的骨髓抑制，且常为剂量限制性毒性。由于血细胞半衰期不同，后通常粒细胞减少发生较快,血小板减少次之，而发生较晚。1 .粒细胞减少除长春新碱、博莱霉素、左旋门冬酰胺酶外，大多数抗癌药对白细胞影响较大，并且出现的早晚和持续的时间不同，如氮芥、环磷酰胺等表现为近期毒性作用，大剂量冲击治疗时停药后34天白细胞开始下降。有些药物如长春花碱、甲氨喋吟、羟基腺等，则多在用药后1014天白细胞开始下降，第20天开始回升，表现为中期毒性作用。而丝裂霉素、卡氮芥、环己亚硝眼、甲基羊肿、6-疏基嘿吟及马利兰等在用药后3周才出现白细胞下降,46周后有所回
2、升，表现为延期毒性作用。粒细胞减少的主要后果为严重，严重与粒细胞减少的程度和持续时间有关。所以，在临床用药时要注意尽量不要对造血系统近期、中期和延期毒性反应的抗癌药物联合应用。每次疗程前及治疗中定期复查血象，并据此调整药量。当粒细胞降低于LOX109l,并且持续7天以上，发生严重感染的机会明显啬，此时病人无论有无发热，均可予预防性抗菌素治疗，新鲜血输注。如病人出现发热，应及时做血培养和可疑感染部位的培养，并尽快联合使用有效的广谱抗菌药物。近年来，临床开始应用基因重组的集落刺激因子配合肿瘤化疗，取得了很好的效果。G-CSF和GM-CSF刺激粒细胞/单核细胞的形成和向外周血释放，能显著减轻化疗药物
3、引起的骨髓抑制，加快外周血象的恢复。2 .血小板减少临床上化疗后血小板减少而导致严重出血的并发症并不常见，当血小板低于2万，内脏出血的危险性加大；当血小板低于1万时，容易出现中枢神经系统出血、胃肠道大出血，对于化疗引起的血小板显著减少，可使用低剂量糖皮质激素（例如强的松IOmg,每日12次），并给予血小板悬液输注。最新研究发现了一些能促进血小板生长的细胞因子，例如TP0、白介素-III和白介素-XI。（二）消化系统毒性1 .恶心呕吐其是抗肿瘤治疗中的一个重要而常见的并发症,几乎所有的化疗药有致吐潜能。严重的呕吐可导致脱水、电解质失调、衰弱，甚至使患者拒绝再次治疗，呕吐的机理为：化疗药物直接刺激
4、胃肠道引起呕吐；化疗药物可引起肠壁嗜格细胞释放5-HT,后者作用于小肠的5-HT受体，通过迷走神经传至位于第四脑室的化学感受诱发区（CTZ）（5-HT也可直接激活CTZ的5-HT3受体），CTZ再将神经冲动传至呕吐中枢引发呕吐。化疗引起的呕吐通常有三种表现形式：立即呕吐：使用化疗后24小时以内发生的呕吐；延迟呕吐：是指化疗24小时以后至第57天所发生的呕吐；先期呕吐：是指病人在第一个治疗周期经历了难受的急性呕吐之后，在下一次化疗给药之前所发生的条件反射性呕吐。控制呕吐的药物按其机制可分为：多巴胺受体拮抗剂：如胃复安、氟哌唳醇、氯丙嗪；5-HT3受体拮抗剂：如司琼类；抗组胺药：如苯海拉明；糖皮质
5、激素：如地塞米松；抗焦虑药：如安定、氯羟安定。此外，甲孕酮或甲地孕酮对预防化疗引起的恶心和食欲不振有较好的效果。值得提出的是，频繁的恶心、呕吐可使病人出现脱水、电解质失调、衰弱。极个别的剧烈呕吐还可引起胃贲门部粘膜撕裂出血，使病人出现呕血，进而导致出血性，此外长时间剧烈呕吐降低了患者对化疗的耐受力，并对化疗产生恐惧心理甚至中断治疗。因此，呕吐的治疗需要综合治疗，正确的护理、心理治疗与药物治疗具有同等的价值，控制呕吐的药物通常需要联合应用，其原则是：联合药物通常需要联合应用，其原则是：联合的药物应用不同的作用机理，疗效能相加而不是毒性重叠。如地塞米松和胃复安、5-HT3受体拮抗剂联合应用能增加疗
6、效；安定和胃复安联用，既可减少病人的焦虑，又能减少胃复安的锥体外系症状。2 .粘膜炎化疗药物容易引起口腔炎、唇舌损害、食道炎。最常引起粘膜炎的药物是甲氨喋吟、抗生素类和氟腺嗑哽，治疗上以对症为主，如可用局麻药止痛等等。化疗药物还常引起腹泻。化疗药物所致腹泻程度，世界卫生组织规定轻度为发生在两天以内的暂时性腹泻；中度为虽然腹泻已超过两天，但病人仍能耐受，不需要治疗；重度为病人由于腹泻已不能耐受，需要立即给予治疗；严重度腹泻为发生血性腹泻。最常引起腹泻的化疗药物有5-氟尿嗑咤类（包括优福咤，喀福哽，氟铁龙和希罗达），氨甲喋吟，阿霉素，阿糖胞昔和顺柏等，尤其是当药物剂量提高时，更容易发生严重腹泻；氟
7、腺啥咤大剂量或连续用药可导致严重腹泻甚至血性腹泻。因此，病人在化疗期间发生腹泻应及时与经治医师联系。医师应该根据腹泻程度,大便性质，尤其注意是否为血性或肠粘膜排出，所应用的化疗药物种类，剂量，化疗所进行的阶段以及病人的具体情况等综合考虑，做出是否需要停止化疗以及给予对症支持治疗等决定。无论如何，在化疗期间出现中度以上腹泻者，应考虑为药物不良反应，是暂停化疗的指征。对接受氟尿喀咤类静脉注射化疗期间，特别是剂量较大时，应严防严重腹泻发生。当腹泻伴有，或血性腹泻或肠粘膜排出者，应立即停止化疗。治疗上以对症为主，明显腹泻可给予易蒙停、思密达等肠道粘膜保护剂；补充足够的液体达到满足机体需要和加速药物排出
8、目的，补充足够营养和电解质，必要时暂时禁食和应用抗生素防治肠道感染，以利肠粘膜恢复正常。长春碱类可影响肠道运动而产生便秘，症状于用药后3天内发生，不一定伴有周围神经损害。便秘可适当给予轻泻剂。3 .肝脏毒性许多抗肿瘤药物在肝内代谢转换，可导致不同程度的肝损害。多数以ALT(SGPT)升高为主，一般情况下为一过性，发生于化疗后714天，停药给予保肝治疗后很快恢复。关键在于及时发现，因此在化疗前、中、后应定期作肝功能检查，肝功能异常病人应慎用或禁用肝损大的药物，并根据损伤情况调整用药剂量。化疗药物引起的肝损害主要有三个方面：中毒性：由于药物或代谢物直接引起急性肝细胞功能障碍，表现为SGPT升高，可
9、产生胆汁淤积和脂肪浸润，常见的药物有氨甲喋吟、左旋门冬酰胺酶、阿糖胞昔、足叶乙忒等；静脉闭塞性：由于肝静脉内皮细胞受损，血栓形成和肝细胞坏死，造成肝小叶小血管闭塞、静脉回流障碍，表现为SGPT升高、腹水、肝肿大和肝性脑病，常见的药物有氮烯咪胺、6-疏基喋吟、放线菌素等；肝纤维化：甲氨喋吟如长期应用可导致纤维化，尤其是牛皮患者和人多见，这种纤维化可导致，长期小剂量给药较大剂量脉冲治疗更易发生。化疗中尤其应注意饮食，合理营养、充足营养，以期提高机体对化疗的耐受力，保证化疗顺利完成，促进康复。化疗病人多口渴心烦，宜多吃水果，西瓜等清凉健胃、消渴除烦的食品，不宜过食辛辣及油腻之物。食物以清淡些为佳，此
10、时不适于食生冷食物及水果。一般而言，癌症病人以高蛋白、高热量、高维生素饮食为主，主张食谱的多样化，以补充化疗对身体的消耗。(三)、泌尿系统毒性1.肾毒性许多抗肿瘤药物及其代谢物以肾脏排出体外，所以肾脏容易受到损害，可在用药时即刻发生，也可在长期应用中或停药后延迟发生。容易发生肾毒性的药物有顺柏、大剂量甲氨喋吟和链腺霉素。长期应用容易发生肾毒性的有丝裂霉素、亚硝腺类。顺箱的肾毒性最为突出，肾脏毒性是此药的剂量限制性毒性,主要表现为肾小管上皮细胞的变性、坏死、间质水肿，临床表现为用药后314天血肌酎升高，剂量低于IOomg/晚通常很少引起肾损害，但是超过此剂量则需要水化。常规剂量的甲氨喋吟很少引起
11、肾毒性，在大剂量用药时，其原形及代谢物可沉积于肾小管而产生急性肾毒性，故在用药期间应给予碱化尿液用水化。丝裂霉素的肾毒性低于顺箱，临床上可表现为缓慢发展的血肌酎升高或暴发性微血管病(MAHA),其发生与药物的累积剂量有关，有报告丝裂霉素的累积量超过70mg2时，MAHA的发生率可高达25%30%MAHA临床表现为严重的溶血性，12周后出现肾功能障碍，输血可促发或加重MAHA,所以丝裂霉素给药时应避免或尽量减少输血。2.引起的主要药物是环磷酰胺和异环磷酸胺，这二种药物在体内代谢产物丙烯醛是引起膀胱上皮损伤的主要致病因素，通常在静脉给药，尤其是大剂量的给药后早期发生。表现为出血性坏死性膀胱炎。故在
12、大剂量应用环磷酰胺和异环磷酰胺时，除大量饮水和碱化尿液外，还需给予泌尿道保护剂，常用药物为疏乙磺酸钠，其能与丙烯醛形成无毒性化合物硫酸，一般在给予环磷酰胺和异环磷酰胺的O时、4时、8时分别给予上述药物剂量的20%的疏乙磺酸钠。另外，膀胱炎还可出现在膀胱内灌注化疗或生物调节剂、预处理时。（四）心脏毒性懑:环类药物是引起心脏损害的最主要药物，尤其是阿霉素。引起的心脏毒性有急性、慢性两种。11%的病人接受阿霉素后可出现急性毒性，表现为非特异性心电图变化如T波平坦、ST-T段压低和偶发室早，这种急性毒性与阿霉素的总剂量无关，而且时间短暂，一般不影响继续用药。连续应用阿霉素达到一定剂量时可出现慢性严重的
13、损害，表现为可导致的心，有报告阿霉素总剂量400mgm2时,发生率为3%；550mg时为11%；剂量800mgm2发生率可达18%o故临床上推荐的阿霉素累积总剂量不超过500mgm2,但在年老体弱、有史、纵隔后的病人，总剂量不应超过350mgm2o关于阿霉素的心脏毒性发生机理，一般认为主要是自由基的作用。动物试验和体外试验也显示VitE和辅酶QlO等药物可降低阿霉素的心脏毒性，故目前临床上在阿霉素治疗时给予上述药物保护心脏。近年来，意:环类的抗癌药物不断更新，表阿霉素、咄喃阿霉素、阿克拉霉素相继问世，这三种药物在致心脏毒性方面明显低于阿霉素。另外，除;环类药物外，在使用大剂量环磷酰胺、氟服啥唳
14、、米托意酸、高三尖杉酯碱、羟基喜树碱等时也可引起心脏毒性。（五）呼吸系统毒性引起肺损伤的抗癌药物种类繁多，目前已涉及每一类化疗药物，如博莱霉素、丝裂霉素、马利兰、甲氨喋吟等等。抗癌药物引起的肺损害按病变性质主要可分为以下二类：1 .肺嗜酸细胞浸润综合征（PIE）表现为弥漫性间质性，末梢血嗜酸细胞增多的急性损害。临床常见于博莱霉素、甲氨喋吟和甲基羊肺。患者在用药数小时至数日内出现急性发作，一般表现为急性呼吸困难、不明原因的干咳和发热。化验检查可见周围血嗜酸细胞增多，X线表现为两肺间质浸润，大多数表现为双侧弥漫性斑点状病变，呈外向性分布。一般预后尚可，停止化疗和给予糖皮质激素及抗药后可迅速消退。2
15、 .进行性活动后呼吸困难、干咳、疲劳和不适。预后较差,且停药后症状呈进行性不可逆者较多。临床上多见，几乎见于所有导致肺损害的抗癌药物。(1)博莱霉素是引起慢性肺损害的主要药物，发生率2%40%,其发生率与下列因素密切相关：A.剂量超过450500mg以上者肺损害发生率明显上升；B.年龄70岁；C.6个月内曾用过博莱霉素，再次给药；D.、氧疗、可加重本药的肺损伤。临床表现上可分为急性型和慢性型。慢性型多在停药后36月发病，主要表现为间质性、。诊断本病后应立即停用博莱霉素。治疗包括肾上腺糖皮质激素和氯喳等纤维母细胞抑制剂、中药活血化瘀和软坚化结药。(2)甲氨喋吟引起肺损害的发生率可达38%,多属于
16、过敏性。其发生与剂量、年龄、治疗持续时间和基础并无明显关系。治疗包括停用该药和应用糖皮质激素，预后较好，死亡率达l%o(3)马利兰平均4%发生肺损害()，即“马利兰肺马利兰与放疗或其它药物合并可增加肺毒性的发生率和加重肺毒性表现，一般发生在治疗期6周120个月不等，发病隐袭，表现为干咳、体重减轻和呼吸困难。预后差，诊断后平均存活期5个月。(六)皮肤损害1.其多种药物的常见副作用，如阿霉素、鬼臼乙叉或等，它会给病人的心理（特别是年轻女性）带来不良影响。正常人体的头发包括二部分，其一是位于头皮表面以上的部分叫毛干，其二是位于头皮内的部分叫毛根。毛银的下端膨大称为毛囊，毛囊是毛发生长、发育、营养的部
17、分。正常人的头发是呈周期性的生长和停止生长的。生长期34年，在这期间，头发从毛囊长出，增长并从中得到营养。之后，大约经历3个月的停止生长期后，头发自然脱落。只不过人体全部头发或互相邻近的头发并不处在同一个生长周期，所以，人的头发随时有脱落和生长，但脱落的头发数量并不多，这是生理现象。多数化疗药物在治疗肿瘤的同时，往往对头皮内的毛囊细胞有损伤作用，在病人身上表现为不同程度的头发脱落。世界卫生组织规定最轻的脱发为只有少量头发脱落；比较重的脱发指头发全部脱落，停止化疗一定时间后，头发重新长出；中度脱发则介于上述二种之间；有些药物（如紫杉醇）或长期化疗时可以引起严重脱发，即头发全部脱落；有时停止化疗以
18、后也不能重新长出，这种情况在化疗过程中极少见到。一般情况下，脱发常在用药后12周发生，在2月内达到最显著，化疗后脱发为可逆性，通常在停止化疗后13月毛发开始再生。有时重新长出的头发会比原有头发更黑或发生卷曲等变化。并非所有的化疗药物都会引起脱发，脱发程度也不完全一样。最常引起脱发的药物有阿霉素，表阿霉素，柔红霉素、环磷酰胺，异环磷酰胺、氮芥、氨甲喋吟、足叶乙或、威猛、氟尿啥咤，长春花碱，长春花碱酰胺、丝裂霉素等，这些药物常可引起部分头发或全部头发脱落。其次有顺理白、长春新碱、更生霉素、博来霉素、疏喋吟等药物，可引起少量或部分头发脱落。化疗药物所致脱发的程度不仅与药物种类有关，还与药物的剂量有关
19、,每次给药剂量越大，脱发越重。联合几种药物化疗比单用一种药物治疗的脱发重。化疗药物所致脱发常开始于给药后的24周,先发生在头顶部的头发，逐渐向四周发展。在上了年纪的病人,原有的白发并不一定脱落。一般在病人停止化疗13个月头发能完全重新长出。为了预防脱发，有人在注射化疗药物同时给病人头戴冰帽，使头皮冷却，局部血管收缩，以减少药物到达毛囊而减轻脱发。但效果并不很明显。化疗药物所致脱发对病人的身体并没有不良影响。主要问题是由于脱发产生的自身形像改变。这对那些关心自己形像的病人来说可能会有一定的心理压力和思想负担。因为停止化疗后，头发能重新长出，即使是在化疗期间也可以通过配带假发矫正，所以，即将要接受
20、化疗或正在化疗的病人，对化疗药物所致脱发一定要有正确认识，避免由于认识不够所带来的恐惧心理，以坦然、愉快的心理接受治疗，有利于康复。2 .药物局部反应(1)栓塞性有些药物由表脉给药时，常可引起，表现为静脉部位、发红，沿静脉皮肤色素沉着和静脉栓塞。预防方法最好通过莫菲氏滴管将煞费苦心物冲入，然后滴入大量液体以减少药物对静脉刺激。（2）局部组织坏死当刺激性强的药物外渗入皮下，可表现训轻度红斑、局部不适或疼痛、组织坏死和皮肤溃疡等。药物外渗的预防最为重要，注射此类药物要由经过训练的人员操作，应选择暴露的大静脉，必要时可行静脉插管。一旦外渗，应及时给予局部封闭，有些药物可适当选择其解毒剂，如;环类药物
21、可二甲亚碉外敷，丝裂霉素外渗可用VitB6局部注射等等。3 .色素沉着BUS（马利兰）、CTX、DTIC.ADM.5FU、PYM、BLM易引起色素沉着和，其中5FU可引起全身性皮肤色素加重和注药血管外皮肤色素明显加重或见红斑，CTX和BLM可引起甲床色素沉着和指甲变形，化疗后冲洗血管可以减轻对局部血管的刺激，减少血管外皮肤色素加重的发生率。（七）、神经毒性抗癌的神性毒性较为常见，主要表现为周围神经病变及急、慢性脑病。1 .长春新碱（VCR）VCR的抗癌作用是抑制有丝分裂锤的形成，它直接作用于微管蛋白使之不能聚合成微管，微管是神经元的重要细胞骨架，维持神经元的形态及有丝分裂，与轴索的轴浆运输关系
22、密切。VCR的神经毒性均基于对微管蛋白的作用。典型表现为：最早发生跟腱反射消失，随后发展为全反射消失，肢端对称性感觉异常，肌无力、垂足和肌萎缩。自主神经病变可发生便秘、麻痹性、尿潴留和体位性低血压。颅神经受累可出现变、复视等，1%2%病人可出现。毒性通常是可逆性，单纯腱反射消失或肢端麻木，停药后13月即有可能恢复。足下垂、步态不稳、颅神经麻痹等需减药或停药后数月才能逐渐好转，并有部分不能完全恢复，目前尚无有效的治疗方法。2 .顺箱顺箱的神经毒性表现为末梢、自主性神经病变、大发作、脑病等，发生率可达50%,其发生与累积剂量有关，但也存在个体差异，累积剂量达300500mgm2时，发生率蛤显增加，
23、其发生机制可能与无机箱要神经元的累积有关。神经毒性的恢复较慢，有时需要几个月的时间，并且治疗效果差。3 .氨甲喋吟（MTX）引起神经毒性主要发生在鞘内用药时,可出现脑膜刺激症，甚至可出现急性横贯性脊髓炎，出现肢体瘫痪等。反复鞘内给药，尤其昌经脑室给药，可引起进展性坏死性白质脑病，出现神经错乱和，伴有、震颤等。MTX静脉给药也可引起脑病，尤其是同时脑部放疗和在剂量用药时，表现与鞘内给药时相似。另外，如5-Fu、左旋门冬酰胺酶、紫杉醇等也可引起神经系统毒性。（八）、过敏反应许多药物可引超敏反应，有时情况发生突然，甚至危及生命,临床上常见的引起过敏反应并成为限制性毒性的药物为左旋门冬酰胺酶、泰素。左旋门冬酰胺酶可引起威胁生命的抗原抗体过敏反应，临床表现为喘鸣、皮疹、血管水肿性肢体疼痛、低血压等。高危因素有既往其他药物过敏史、重复用药、连续应用超过15次或停药2周后第二次应用时，剂量超过6000IUm2以上。静脉用药较肌肉注射发生率高。紫杉醇是目前认为较有效的抗癌新药，但应用时可以引起过敏反应。临床表现为I型过敏反应，表现为、血管水肿、低血压。发生过敏的原因是由于药物的溶解剂一一菌麻油引起。故临床应用前应预先给予皮质类固醇（如地塞米松）、苯海拉明和H2受体拮抗剂（如西米替丁或雷尼替丁），已成为常规治疗前给药。
