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1、重症肝病凝血-抗凝系统变化的研究进展李应波何毅怀(综述)肖雪(审校)(遵义医科大学附属医院全科医学遵义563003)【摘要】重症肝病在我国较常见，常由多种病因持续作用，其特征是体内生物合成与转化、解毒与代谢等功能严重障碍。其中未经肝移植治疗的患者病死率超过50%重症肝病患者常出现凝血与抗凝系统失衡。在肝硬化失代偿期及慢加急性肝衰竭常出现门静脉血栓、微循环障碍，它的形成与血液高凝状态明确相关，其中Vnl因子升高、抗凝血酶In(AT-III)和蛋白C减低是其门静脉血栓形成的独立危险因素。本文就重症肝病凝血-抗凝系统变化、门静脉血栓形成作一综述。【关键词】重症肝病；凝血系统；抗凝系统；门静脉血栓；微
2、循环障碍Researchprogressonchangesofcoagulation-anticoagulationsysteminsevereacuteexacerbationofliverdisease1.lYirlg-bo,HEYi-Itui,XIAOXue,(GeneralPracticeDepartment,AffiliatedHospitalofZunyiMedicalUniversity,Zunyi563003,China)AbstractSevereacuteexacerbationofliverdiseaseismorecommoninmycountry,anditisoft
3、encausedbymultiplecauses.Itischaracterizedbyseverefunctionaldisorderssuchasbiosynthesisandtransformation,detoxificationandmetabolisminthebody.Amongthem,themortalityrateofpatientswithoutlivertransplantationismorethan50%.Patientswithsevereacuteexacerbationofliverdiseaseoftenhaveanimbalancebetweentheco
4、agulationandanticoagulationsystems.Portalveinthrombosisandmicrocirculationdisordersoftenoccurinthedecompensatedphaseofcirrhosisandchronicacuteliverfailure.Itsformationisclearlyrelatedtothestateofbloodhypercoagulability,includingelevatedfactorVIII,antithrombinIII(AT-III)andDecreasedproteinCisanindepe
5、ndentriskfactorforportalveinthrombosis.Thisarticlereviewsthechangesinthecoagulation-anticoagulationsystemandportalveinthrombosisinsevereacuteexacerbationofliverdisease.KeywordSevereacuteexacerbationofliverdisease；Coagulationsystem；Anticoagulantsystem；Portalveinthrombosis；Microcirculationdisorders1重症
6、肝病定义及分型重症肝病(SeVereacuteexacerbationofliverdisease)是指由各种原因引起的严重肝脏损伤，导致肝脏体内生物合成与转化、解毒与代谢功能严重障碍,出现以黄疸、凝血功能障碍、肝肾综合征、肝性脑病、腹水等为主要表现的一组临床症候群，在我国重症肝病的病因主要是肝炎病毒(尤其是乙型肝炎病毒，其次是酒精、药物及肝毒性物质(如乙醇、化学制剂等)。其类型主要包括急性肝衰竭(acuteliverfailure,ALF)、亚急性肝衰竭(subacuteliverfailure)、慢力口急性肝衰竭(acute-on-chronicliverfailure,ACLF)、慢性肝
7、衰竭(ChrOniCliverfailure,CLF)及失代偿期肝硬化。重症肝病患者常出现凝血与抗凝系统失衡。2正常凝血.抗凝血系统2.1 正常的生理性止血当正常机体的血管受到损伤，体内多种因子迅速作出反应，引发一系列止血机制，即生理性止血。作为重要的保护机制，生理性止血在体内的过程为：血管收缩、血小板止血栓的形成及血液凝固，能够有效而精准地确保体内出血与止血平衡。当血管发生损伤时，须迅速形成止血栓堵住损伤的血管内皮，减少血液的流出；与此同时，也要保证止血栓形成发生在局部血管，从而不阻碍全身血液循环。生理性止血功能下降可表现为出血倾向，反之则是血管中血栓形成。许多因素可引起血管收缩，主要有以下
8、三类：1、刺激引起血管反射性收缩；2、内皮细胞损伤所致血管肌源性收缩；3、血小板释放的缩血管物质，引起血管收缩。血管内皮细胞参与调解血栓形成或血栓溶解常依赖表面的血栓调节蛋白、组织凝血活酶和组织纤溶酶原激活物的表达，同时内皮细胞光滑面上的糖萼层可排斥凝血因子和血小板的接触，防止内源性凝血系统的激活。其中血栓调节蛋白可通过灭活凝血酶和激活蛋白C(proteinC,PC)发挥抗凝作用。血小板止血栓形成：首先血小板黏附于内皮细胞受损后暴露的胶原蛋白；其次，血小板活化和募集，局部红细胞释放的ADP、凝血过程中的凝血酶以及己活化的血小板释放的ADP和TXA2,可进一步激活其他血小板，募集更多血小板往受损
9、血管内皮处聚集，从而发生不可逆聚集，达到一期止血。血液凝固：血管损伤在引发止血机制时，也会触发凝血机制，可溶性纤维蛋白原转变成不溶性纤维蛋白，相互交织，使血液在局部迅速而稳定地凝固，达到二期止血。这三个过程有序启动但又相互重叠，密切相关。2.2 凝血因子的生成及凝血过程大部分凝血因子(factor,F；如FVn和纤维蛋白原等)、抗凝物质如蛋白C(PrOteinC,PC)、蛋白S(ProteES,PS)、抗凝血酶-HI(antithrombinI11,AT-In)等以及纤溶相关的蛋白酶类(如纤溶酶原等)均在肝脏中合成；同时很多凝血因子和纤溶酶原激活物等也在肝脏中清除。各种原因导致的肝损伤或肝脏疾
10、病可使体内凝血与抗凝系统平衡失调，因此肝脏对人体凝血.抗凝系统平衡的重要性不言而喻。血液凝固，即凝血因子在凝血系统启动后相继有序激活并生成凝血酶，最终使纤维蛋白原生成纤维蛋白，其过程可以分为凝血酶原酶复合物的形成、凝血酶的激活和纤维蛋白生成三个基本步骤。纤维蛋白原(Fl),由3对不同亚基组成(a、p、)oFl在肝脏合成，可以直接反应肝细胞合成功能，表达过低使血凝块形成不良，易引发出血或出血倾向。Fl血浆水平在急性肝炎病程初期升高，慢性肝病正常或升高，肝硬化晚期与肝衰竭则降低阴，提示肝脏合成功能障碍，有出血倾向。Fn又称凝血酶原(Prolhrombin),是凝血酶(thrombin)的前体，与F
11、VI1、FIX、FX同属于维生素K依赖性凝血因子，在肝细胞中合成与分泌，半衰期50-80h,其血浆含量在所有凝血因子中仅次于Fl，在机体内凝血过程中起着重要作用。一开始，凝血过程十分缓慢,但当少量凝血酶形成，多种正反馈迅速建立，高效加快凝血过程，有效促进纤维蛋白原转变为纤维蛋白，激活凝血因子FV、FVIILFXLFXnI和血小板等，与凝血酶调节蛋白(内皮细胞表面)结合，激活PC发挥抗凝作用，还可激活纤溶抑制物(TAFl)抑制纤溶。FIn又称组织因子，是FVna的辅因子，启动外源性凝血过程。FVIl又称前转变素稳定因子，FVIL肝细胞合成，半衰期约为4-6h,为半衰期最短的维生素K依赖性凝血因子
12、，但却最为重要。当维生素K缺乏时，FVIl因子因其半衰期最短首先下降，可表现为凝血酶原时间延长。FVil在重度的肝炎、肝内胆汁淤积时均可下降，少数急性肝炎亦可下降，其下降程度与慢性肝病的严重程度呈正相关，对判断肝脏功能损害程度和预后均有意义。FVn与组织因子形成FVna-组织因子复合物，激活FX和FlXoFVln又称抗血友病因子，作为辅因子加速FlXa对FX的激活；FVln蛋白主要在肝脏内合成，是最关键的凝血因子，与其它因子作用后，可促进凝血酶的生成。在肝细胞中，FVnl的单链形式合成以后被加工成80kD的轻链（包括A3,Cl,C2区）和200KD的重链（包括Al,A2区及长度不等的B区）组成
13、的二聚体。FVnl由此种形式分泌入血。FVln敏感且不稳定，易被蛋白水解酶降解。VWF因子以非共价键与之结合形成复合物才能保持FVnl在血液中不被降解、稳定存在。两者的占比并不等同，VWF占99%,FVII占1%,此种比例结合可使FVIn不被活化PC（activeproteinC,APC）灭活，并且也可防止FVnI参与活化FX复合物的形成。FVnl蛋白活化时，其200KD重链中有一个较大的片段（B区）将被切除，因此形成由9（）KD重链及80KD轻链组成的复合体，凝血酶或FXa对该复合体进一步剪切，形成FVnla。FVnIa是因子FlXa的辅因子。因酶解以及亚单位的解离，FVlIl被活化后很快又
14、会失活。FIX又称血浆凝血活酶，FIXa与VIIIa形成FX酶复合物激活FX为FXa0FX是一种维生素K依赖的丝氨酸蛋白酶原。FXn又称接触因子或Hageman因子，激活FXl为FXIa、激活纤溶酶原以及激活前激肽释放酶网。FXIII,又称纤维蛋白稳定因子，可使纤维蛋白单体交联、聚合而形成纤维蛋白网。这些凝血因子，大多数都在肝脏中合成，其中FII、FVIkFIX、FX为依赖维生素K的凝血因子。维生素K依赖性凝血因子均含有-羟氨基谷氨酸，和Ca2+结合后会发生变构反应，暴露出与磷脂结合的部位而参与凝血。内外源性凝血途径均可生成凝血酶原酶复合物，目前认为在生理性止血过程中起关键性启动作用的是外源性
15、凝血途径叫生理条件下，人体由于各种机制而使凝血抗凝系统处于动态平衡。在凝血系统中，FVnl是最关键的凝血因子，正常情况下FVIll与VWF以非共价的方式结合形成复合物，该复合物可避免FVnl被活化的PC降解，提高其稳定性。FVlll与其他凝血因子相互作用后，最终促进凝血酶的生成。2.3 正常的抗凝系统在抗凝系统中，生理性抗凝物质主要分为丝氨酸蛋白酶抑制物、PC系统和组织因子途径抑制物三类。丝氨酸蛋白酶抑制物主要包括抗凝血酶、肝素辅因子11等“】。抗凝血酶(AT)是为其主要的血浆糖蛋白，可调节内外源性途径中促凝血蛋白酶的活性WL在肝脏中合成为单链糖蛋白，具有432个氨基酸，三个二硫键，它在血浆中
16、以2.5molLO.125mgmL的浓度循环，其循环中的主要形式称为-AT,在所有四个糖基化位点携带碳水化学键参与AT调节功能的两个重要结构特征包括一个可移动的反应中心环，以无活性的共价复合物的形式与凝血蛋白酸的活性位点结合，连接治疗性肝素和肝素结合的基本D螺旋血管内皮细胞上的硫酸乙酰肝素蛋白多糖(HSPGS)I。通过丝氨酸蛋白酶抑制剂的构象激活和模板(桥接)机制，治疗性肝素对AT的D螺旋的结合将丝氨酸蛋白酶抑制剂与凝血蛋白酶的反应性提高了儿个数量级【。除了其基本的抗凝功能外，当AT与不同的血管内皮细胞HSPG结合时，会引发有效的抗炎信号反应，从而诱导前列环素合成。多配体聚糖-4是内皮细胞上的
17、一种特异性膜结合HSPG受体，可将AT的信号效应传递到细胞内信号转导通路中的相关第二信使分子。然而，在被凝血蛋白酶切割和/或通过自发转化为隐藏形式后，AT失去了其抗炎活性以及与肝素和HSPG的高亲和力相互作用。然而，AT的这些低亲和力肝素构象异构体还通过未知机制与特定的HSPG结合，从而引发有效的促凋亡和抗血管生成活性。肝素辅因子II(heparincofactor,HCID,人HCn合成的主要部位是肝脏，其他组织中表达水平非常低。正常人血浆HCn浓度为1.2M,半衰期为23天闻。不同于AT具有的血栓独特的反应特性，HCll在肝素加速的反应中抑制凝血酶的蛋白水解活性，但在抑制凝血酶的丝氨酸蛋白
18、酶抑制剂中发现它是独特的，因为它的活性也被不同的糖胺聚糖(glycosaminoglycan,GAG)加速，如硫酸皮肤素【。HCn也被称为其他名称，如抗凝血酶BM(因为它与肝素“适度”结合)，硫酸皮肤素辅助因子，以及人LeUSerPin-2(由于丝氨酸家族中反应位点Pl亮氨酸的独特性)。与其他丝氨酸蛋白酶抑制物一样，都是由九个螺旋(A-I)、三个b-折叠(A-C)和一个反应中心环(RCL)组成的。基本的丝氨酸蛋白酶抑制剂结构包含约400个氨基酸，但某些丝氨酸蛋白酶抑制剂可能包含其他N末端，C末端或内部插入环。丝氨酸蛋白酶抑制剂抑制功能的一般机制来自结构排列，因此其天然构象，丝氨酸蛋白酶抑制剂不
19、是热力学上最有利的构象。在遇到其靶蛋白酶时，丝氨酸蛋白酶抑制剂的RCL中的易断裂键被切割并与蛋白酶形成共价键。然后将蛋白酶转移到相反的极，将丝氨酸蛋白酶抑制剂转化为最低的热力学状态，使其和目标蛋白酶失活。尽管HCn包含所有标准丝氨酸蛋白酶抑制剂结构域，并如上所述抑制蛋白酶，但它含有几个独特的特征，区别于其他丝氨酸蛋白酶抑制剂，并影响其辅因子结合的特异性和活性。HCILAT和其他几种抑制凝血酶的丝氨酸蛋白酶抑制物需要辅因子才能达到生理上相关的抑制率。HCIkAT和一些其他丝氨酸蛋白酶抑制物使用GAG,即由重复的二糖单元组成的未支化的硫酸化多糖链，以提高蛋白酶抑制率。虽然HCn和AT都能被GAG肝
20、素和硫酸乙酰肝素激活，但HCII在丝氨酸蛋白酶抑制物的独特之处在于它能利用GAG皮肤素硫酸盐作为辅因子。除肝素、硫酸乙酰肝素和硫酸皮肤素外，其它几种聚阴离子，如聚硫酸盐、多磷酸、和多竣酸盐，都可以加速HCn抑制凝血酶的作用。体外GAG可以促进AT和HCll的抑制。第二类PC系统，它在抗凝系统中起着关键性作用，PC系统包括PC、PC的抑制物、凝血酶调节蛋白和PS网。PC在维生素K的辅助下由肝细胞合成，分泌入血并以酶原的形式存在。凝血酶离开受损部位后会与正常内皮细胞上的凝血酶调节蛋白结合，可激活PC,后者可水解灭活FVnla和FVa,抑制FX和凝血酶原的激活，从而将凝血过程局限化，避免向正常部位扩
21、散。PC在其他凝血因子辅助下，从而抑制凝血酶的产生；此外，在凝血过程中VIIIa和FVa是FX和凝血酶原激活的限速因子，PC可使FVIHa和FVa灭活从而起到抗凝的作用。PS是活化PC的辅因子，可使活化的PC对FVlna和FVa灭活的作用大大增强U叫PS在因子Va(FVa)和因子VnIa(FVIIIa)的调节中充当活化PC(APC)的辅因子。FVa和FVIna是组装在带负电荷的磷脂膜表面上的凝血酶原酶(PTase)和tenase(Xase)复合物中的重要辅因子。PTaSe由酶因子Xa(FXA)和辅因子FVA组成，而Xase由酶因子IXa及其辅因子FVIIIa组成。FVA和FVlIIa均含有对A
22、PC.Arg306Arg506和Arg679敏感的位点，FVlIa含有对Arg336和Arg562敏感的位点。特别是在FVA中，Arg306裂解需要PS的存在，而Arg5O6位点本身也在没有PS的情况下对APC高度敏感。Xase复合物中FVIIIa的有效调控需要同时存在PS和完整的FV作为APC的辅助因子3】。第三类是组织因子途径抑制物(tissuefactorpathwayinhibitor,TFPI)O作为内源性天然抗凝剂，TFPl能抑制外源性凝血起始复合物(TF-FVIIa-Xa)和凝血酶原酶(FXAFVA和钙离子)如。另外，剪接的TFPl异构体(a,band)由血管和血管外细胞表达，通
23、过蛋白酶激活受体(PARS)调节血栓形成和止血，以及TF复合物的细胞信号功能。TFPl的蛋白水解在调节TF途径对宿主防御和止血的生理作用中起着重要作用。人TFPI由三个Kunitz型结构域的肽段组成。序列顺序为N端酸性区域，其后是三个串联的KUnitZ型蛋白酶抑制域，即KUnitZ域I(K1)、KUnitZ域2(K2)、KlmitZ域3(K3)和一个高度碱性的C末端区域，这三个结构域分别是：Kl(Kl)K2(K2)K3(K3)oTFPl家族包含两个成员，TFPI-IWTFPI-2o新的证据表明，TFPU和TFPI-2除了在凝血中发挥作用外，还参与血管生成、癌症进展、宿主对病原体的防御和先天免疫
24、。尽管TFPI2和TFPU在结构上有相似之处，但与TFPI相比，TFPI2作为组织因子/因子Vna(TFFV11a)复合物的弱抑制剂发挥作用。TFPl在TF凝血途径的初始阶段的独特功能已得到很好的证实。尽管TFPl在止血方面的作用存在争议，但TFPl在下调凝血方面发挥着核心和高度有效的作用。首先，作为对血管损伤的反应，TF在钙离子的存在下与FVIl(I：1化学计量复合体)结合，这促使FVn在复合体(FV11VIla/Tf)内自动裂解为FVIIa。然后，FVIIaZTF复合物分别激活FIX和FX为FIXA和FXAoTFPI以FXA依赖的方式使FVIIFVIIaTF复合物失活，从而阻碍血浆凝血级联
25、反应的早期阶段1221。外源性凝血启动复合物的创新作用，即新生的FXA与TF-FVna联合直接激活FVIH,抵抗TFPl控制的抑制剂。因此，TFPl介导的对FVIIafTF复合物的抑制保证了小的促凝剂刺激不会引发不受控制的凝血酶生成。TFPI通过两步过程抑制TF诱导的凝血。首先，它与活化的FXA相互作用形成TFPI/FXA复合物，FVIIaZTF复合物又通过TFPl的Kl结构域与FVlla/Tf复合物相互作用，生成一个非活性的四联复合物(TF/VIIa/Xa/TFPI)。四联复合物的形成最终抑制了FV11aTF催化的FX的激活口241。细胞表面相关TFPl的评价表明，与体外TFPlbin溶液时
26、相法相比，TFPIbon细胞表面在体内外均具有高效的TF-FVna抑制活性。在凝血启动途径中，TF-FVna的新生FXA产物可以暂时摆脱TFPI对FVIII的缓慢抑制，并通过FV特异性地激活FVIILPS是TFPl的辅助因子。PS与四联复合物结合后，将TFPl定位在磷脂膜表面，有利于TFPI的K2结构域与FXA的丝氨酸蛋白酶结构域的相互作用，从而增强K2的抑制功能。3重症肝病凝血系统的变化重症肝病的凝血功能障碍包括抗血栓形成和促血栓形成过程的紊乱，导致重症肝病患者的出血量增加，其中包括血小板、凝血因子(FI、FIkFV、FVIhFX和FXI)数量减少或功能异常。此外，重症肝病中一氧化氮和前列环
27、素的产生增加会导致血小板活化降低。纤溶也增加，这进一步促进出血。这些患者的血栓前改变包括活化蛋白C和S、抗凝血酶和纤溶酶原减少。纤溶酶原减少抵消纤维蛋白溶解的增加。ADAMTS13的减少和VWF、ULVWF和因子Vnl的增加都有助于恢复正常的血小板功能。由于这些变化，即使是对重症肝病患者的轻微损伤也会导致严重的凝血隙碍。血小板的功能和数目以及肝脏产生的许多凝血因子（如FII、FV、FVIkFVIILFX、FXLFXILFXHL以及纤维蛋白原和抗凝因子，如抗凝血酶、PC和PS）改变导致重症肝病患者有出血倾向和血栓形成。3.1 血小板变化在正常条件下，血小板受到血管壁中VWF和胶原蛋白的刺激而发生
28、聚集，这两者通常被完整的内皮屏蔽和抑制。当血小板激活后，其形态改变，使得介质二磷酸腺甘和血栓素A释放，导致血小板进一步黏着、聚集。同时，凝血级联的激活导致凝血酶的形成，后者可将纤维蛋白原转化为纤维蛋白。纤维蛋白相互交联，可在聚集的血小板上形成牢固的不溶性纤维网状物，从而稳定内皮损伤部位的血凝块，防止其脱落形成血栓进入血液循环12叫血小板减少症常见于重症肝病患者，被认为是由门静脉高压引起的充血性脾肿大发展而来。血小板计数通常在30TOOXlo/I的范围内。除了血小板数量缺乏外，由于血管内皮一氧化氮和前列环素的生成增加，血小板的功能也发生了改变。一氧化氮和前列环素通常从完整的内皮中释放出来，并作为
29、血小板活化的抑制剂。因此，增加这些介质的产生进一步抑制了重症肝病患者血小板的凝块形成12%除了血小板减少症和血小板功能障碍会增加出血风险之外，血小板其他改变也会导致不适当凝血的风险。肝脏中产生的一种血浆金属蛋白酶，称为去整合素。由于肝脏疾病导致去整合素和带有凝血酶反应蛋白1型成员13（ADAMTS13）的金属蛋白酶数量降低。ADAMTS13通常用于切割结合的血小板-vWF。因此，由于ADAMTS13减少，血小板VWF的水平增加，这有助于刺激血小板聚集。这些改变有助于使肝硬化患者的血小板功能正常化。如果没有ADAMTS13的表达降低，重症肝病患者的血小板功能隙碍可能会严重得多年）。虽然VWF的升
30、高在理论上应该有助于恢复更多的正常血小板功能，但最近的证据表明，VWF水平的升高与重症肝病肝病患者的预后的有关。使用VWF作为内皮功能的标志，异常高的水平意味着内皮的激活，从而有倾向于血栓前状态12%内皮功能障碍可能在经颈静脉肝内门体分流置入的需求增加、肝移植发生率增加以及肝硬化患者的存活率下降中发挥作用。3.2 凝血因子改变在正常凝血和健康状态下，肝脏产生促凝血因子II、V、VIkVIILX、XkXILXln和纤维蛋白原，以及抗凝血酶、PC和S等抗凝血因子。大部分重症肝病患者的促凝血因子和抗凝血因子明显减少，原因是重症肝病的合成功能降低129,oFVlna主要由肝窦细胞产生，肺、内皮细胞和脾
31、脏也有少量。然而，重症患者促凝血因子Vln水平显著升高。FVlna的这种增加归因于VWF水平的增加，因为VWF结合了FVIIIa,从而保护它不被血浆蛋白切割。活化FVIIl的升高导致凝血酶的产生，并与静脉血栓栓塞的发生率增加有关。凝血酶激活凝血系统中的FV11I,FVIIl被凝血系统中的几种丝氨酸蛋白酶修饰ML对134名肝硬化患者的血清分析显示，不仅FVlna水平升高，而且PC水平降低，对血栓调节蛋白(凝血酶介导的PC激活的辅助因子)的作用产生抵抗，导致高凝状态。随着重症肝病的严重程度的进展，这些变化被放大，似乎在ChiidPugh分级的患者中产生更大程度的高凝状态纤维蛋白原是一种由6条多肽链
32、组成的关键凝血蛋白，通常在肝细胞中产生。在凝血功能正常的情况下，纤维蛋白原被蛋白酶凝血酶裂解，形成聚合的纤维蛋白分子，通过交联活化的血小板促进凝块稳定阳-3叫重症肝病患者的纤维蛋白原减少，血浆中存在功能异常的纤维蛋白原。纤维蛋白原水平并不总是降低阳L事实上，轻度至中度肝硬化患者的纤维蛋白原水平实际上可能升高，因为它是一种急性期反应物。一项比较肝硬化患者纤维蛋白原水平的研究报告显示，无肝硬化患者的纤维蛋白原水平中位数为1.8gL,而Child-PughA级肝硬化患者的纤维蛋白原水平中位数为2.1gL,在Child-PughB级为2.4gL,Child-PUghC级为1.3gL35L晚期肝病的异常
33、纤维蛋白原血症归因于纤维蛋白原分子上唾液酸残基数量的增加，这会损害纤维蛋白分子的聚合，从而损害凝块的稳定性。3.3 纤溶系统凝血过程的最后阶段，是通过纤溶作用溶解凝块。一方面，纤溶过程的启动依赖于纤溶酶原向纤溶酶的转化，纤溶酶降解纤维蛋白并破坏凝块的稳定性。FXIIa组织纤溶酶原激活剂(lPA)和尿激酶纤溶酶原激活剂激活。另一方面，纤溶的预防部分取决于凝血酶可激活的纤溶抑制剂(TAFI)。凝血酶-血栓调节蛋白复合物不仅负责激活PC,还负责将TAFl转化为其活性形式(TAFla),从而抑制纤溶酶原转化为纤溶酶1361O重症肝病患者的TAFl水平通常会降低，这与由于肝脏合成减少且与导致的疾病严重程
34、度成正比。同血小板，这些纤溶激活剂和抑制剂在重症肝病的情况下是异常的，这会导致纤溶亢进状态，并伴随临床出血风险增加。然而，尽管分别涉及急性肝功能衰竭和感染的危重患者，但2项针对急性和失代偿性慢性肝病的研究显示，通过血栓弹力图（TEG）测量，纤维蛋白止血状态正常。缺乏纤溶亢进，甚至纤溶亢进的潜在倾向（有血栓形成的风险），被认为是由于纤溶酶原激活物抑制剂（PAl）水平升高和重症肝病患者纤溶酶原水平降低|3引。因此，重症肝病患者潜在的纤溶紊乱在多大程度上导致临床上的重大出血尚不清楚。4、重症肝病抗凝系统的变化重症肝病患者的PC比普通肝病患者明显下降。抗凝系统的作用被大大削弱，从而使肝内形成了一种高凝
35、状态因）。抗凝血酶Hl主要是由肝细胞合成的一种球蛋白组成，其缺乏常可导致静脉血栓形成。肝细胞功能受损以及原发性与继发性纤溶导致抗凝血因子消耗增加均可导致两者活性下降。重症肝病患者肝细胞的严重破坏和损伤可能会引起ATJII合成的减少，加之AT-In消耗性的增加，使得循环AT-In显著下降，且下降的幅度与临床病情、肝脏细胞破坏的程度等指标呈负相关13纥抗凝血酶In活性是预测重症肝病预后的独立影响因素。相关研究发现同CHB患者相比，重症肝病患者凝血酶HI明显降低。PC与抗凝血酶m两者相同的趋势与肝病的进展有何关联还有待进一步研究。5重症肝病凝血-抗凝系统失衡所致门静脉血栓（PVT）与微循环障碍既往医
36、学界认为其肝脏合成凝血因子的功能出现障碍，造成凝血因子缺乏，患者处于低凝的状态。然而，最新的研究表明，当患者处于重症肝病时，肝脏中合成的AT-IH、PC等有所减少，使得重症肝病患者的抗凝及其促凝系统可以在较低的水平上建立起新的平衡H式这种新的平衡性极其脆弱，任何因素都很容易突破这个平衡，向着凝血或抗凝血两个方向推进。重症肝病患者的肝脏对纤溶蛋白抑制物的合成减少，抑制作用减小，而清除t-PA激活的能力明显下降，导致凝血和抗凝平衡紊乱，在体内形成高凝状态，从而形成门静脉血栓（PVT）与微循环障碍。重症肝病患者体内的急性血小板病变计数是明显降低的。但有临床研究表明，血小板病变计数和门静脉血栓形成呈负
37、相关。门静脉高压发生血栓组患者血小板计数与非门静脉血栓组患者相比降低明显。有趣的是血小板膜蛋白CD62P水平明显升高，提示血小板活化比例升高。这可能是因为重症肝病凝血功能不全，CD62P出现高表达。同时血小板的数量急剧减少，激活血小板活化因子，导致其急剧增多，使体内处于高凝状态1。总而言之，重症肝病患者出现凝血-抗凝功能失衡，极易导致门静脉的高凝状态，并结合门静脉血流的方向改变，易栓塞及血管内皮细胞损伤等多种致病原因相互作用使得重症肝病患者极易发生门静脉血栓及微循环障碍。6总结与展望HBV相关性肝炎进展为重症肝病后,凝血-抗凝系统发生失衡，本综述为改善临床上止血、抗凝治疗的效果提供新方向。抗凝
38、血酶In活性是预测重症肝病预后的独立影响因素,AT-III活性水平在重症肝病患者中水平显著降低，对诊断重症肝病肝脏损伤程度及病情进展具有重要临床意义和应用价值。PC与抗凝血酶In两者相同的趋势与肝病的进展有何关联还有待进一步研究。近年有关重症肝病的危险因素研究结论不一，Vnl因子、AT-III和PC是否能成为重症肝病发生PVT的预测因子,有待进一步研究。参考文献1 HernaezR,SolaE,MoreauR,GinesP.Acute-on-chronicliverfailure:anupdate.Gut2017,66(3):541-553.J.Hepatology,2018,68(6),23
39、25-37.2 BrennerB,LismanT.HemostasisandThrombosisinExtremePhysiologicalandPathologicalConditions.SeminThrombHemost2018,44(7):615-616.3 Suzuki-InoueK,TsukijiN.Aroleofplateletsbeyondhemostasis.RinshoKetsueki2019,60(9):1283-1291.4 RifaieN,SanerFH.Criticalcaremanagementinpatientswithacuteliverfailure.Bes
40、tPractResClinAnaesthesiol2020,34(1):89-99.5 BalendranCA,HendersonN,OlssonM,LovgrenA,HanssonKMTreclinicalevaluationofpoint-of-careprothrombintimeasabiomarkertesttoguideprothrombinreplacementtherapyinCoagulopathicbleeding.ResPractThrombHaemost2017,1(2):252-258.6 OlsonNC,RaffieldLM,LangeLA,LangeEM,Long
41、strethWT,Jr.,ChauhanG,DebetteS,SeshadriS,ReinerAP,TracyRRAssociationsofactivatedcoagulationfactorVIIandfactorVIIa-antithrombinlevelswithgenome-widepolymorphismsandcardiovasculardiseaserisk.JThrombHaemost2018,16(1):19-30.7 FurukawaS,NogamiK,OgiwaraK,ShimaM.PotentialroleofactivatedfactorVIII(FVIIIa)in
42、FVIIa/tissuefactor-dependentFXagenerationininitiationphaseofbloodcoagulation.IntJHematol2019,109(4):390-401.8 DidiasovaM,WujakL,SchaeferL,WygreckaM.FactorXIIincoagulation,inflammationandbeyond.CellSignal2018,51:257-265.9 TischendorfM,FuchsA,ZeuzemS,LangeCM.Useofprothrombincomplexconcentratesinpatien
43、tswithdecompensatedlivercirrhosisisassociatedwiththromboembolicevents.JHepatol2019,70(4):800-801.10 HarishBS,UppuIuriKB.Microbialserineproteaseinhibitorsandtheirtherapeuticapplications.InlJBiolMacromoL2018Feb;107(PtB):1373-1387.11 RezaieAR,GiriH.Anticoagulantandsignalingfunctionsofantithrombin,jThro
44、mbHaemost.2020Dec;18(12):3142-3153.12 KalitaM,ChuaJS,BoothelloRS,JoiceA,AntelopeO,RoyA,AnandhBabuPV,SaijohY,DesaiUR,KuberanB.Visualizingantithrombin-binding3-0-sulfatedheparansulfatemotifsoncellsurfaces.ChemCommun(Camb).2020Nov19:56(92):14423-14426.13 ChenX,RileyBT,deVeerSJ,HokeDE,VanHaeftenJ,LeahyD
45、,SwedbergJE,BrattsandM,HartfieldPJ,BuckleAM,HarrisJM.Potent,multitargetserineproteaseinhibitionachievedbyasimplifiedbeta-sheetmotif.PLoSOne.2019Jan22;14(l):e.14 BanoS,FatimaS,AhamadS,AnsariS,GuptaD,TabishM,RehmanSU,JairajpuriMA.IdentificationandcharacterizationofanovelisofonofheparincofactorIIinhuma
46、nliver.IUBMBLife.2020Oct;72(10):2180-2193.15 TykessonE,MaccaranaM,ThorssonH,LiuJ,MalmstromA,EllervikU,Westergren-ThorssonGRecombinantdermatansulfateisapotentactivatorofheparincofactorII-dependentinhibitionofthrombin.Glycobiology.2019Jun1;29(6):446-451.16 SobczakAIS,PittSJ,StewartAJ.Glycosaminoglycan
47、NeutralizationinCoagulationControl.ArteriosclerThrombVascBiol.2018Jun;38(6):1258-1270.17 AsmatA,RamzanF.VenomProteinCActivatorsasDiagnosticAgentsforDefectsofProteinCSystem.ProteinPeptLett.2018;25(7):643-651.18 PaddaIS,PatelP,CitlaSridharD.ProteinSandC.2021May7.In:StatPearlsInternet.TreasureIsland(FL
48、):StatPearlsPublishing;2021Jan.19 DahlbackBiVitaminK-Dependent.ProteinS:BeyondtheProteinCPathway,eminThrombHemost.2018Mar;44(2):176-184.20 MaruyamaK,AkiyamaM,MiyataT,KokameK.ProteinSK196EmutationreducesitscofactoractivityforAPCbutnotforTFPI.ResPractThrombHaemost.2018Sep25;2(4):751-756.21SubramaniamS
49、,KanseSM,KothariH,ReinhardtC,FletcherC.Post-transcriptional,post-translationalandpharmacologicalregulationoftissuefactorpathwayinhibitor.BloodCoagulFibrinolysis.2018Dec;29(8):668-682.22 AhnstromJ,GierulaM,TemenuJ,LaffanMA,LaneDA.PartialrescueofnaturallyoccurringactivesitefactorXvariantsthroughdecreasedinhibitionbytissuefac
