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1、2023中国药物性肝损伤诊治指南药物性肝损伤（DILI）是重要的药物不良反应，严重者可导致急性肝衰竭甚至死亡。DILI的常见病因（草药和膳食补充剂、抗结核药物、抗肿瘤药物）。在欧美国家,非笛体类抗炎药（NSAIDs）、抗感染药物（如阿莫西林-克拉维酸钾等）、HDS等是最常见的致DlLl原因13。在亚洲，传统中药（TCM）、抗结核药物、抗感染药物等是最主要病因14。我国引起肝损伤的最常见药物包括TCM/HDS,抗结核药物、抗肿瘤药物和免疫调节剂等。DILI分为固有型、特异质型和间接型15。三者的临床特点、典型药物等见表3。尽管多数药物导致的肝损伤以某一特定机制为主，但某些药物可能会以不同的机制造
2、成肝损伤。表3固有型，特异质型和间接型DILl的临床特点与典型药物等指标固有型特异醴硼理同f三制药物或代谢产物时肝脏的冏有毒性代谢或皴特异质药物超:改变患者原来的肝脏蝴或敏悔耐蝴酬肝损伤剂而关性与剂量呈正相关通无关，但可能需达外促的剂量阈值不清楚潜伏期通常很快（ft11）不等（教H至数年）篁迟（数月）触表里肝辘型、胆计视组混合型、特殊表型肝细电电胆汁淤例、混合氢特殊表里肝细组胆微理、泌合氢特殊表里常见期表题库急性ff炎急恸炭混合或肌汁淤飕肝炎意性肝炎肝炎病毒再激活、Dl-AiH.IClS相关肝损湿脂防肝常财物对乙院黠瞰股族鼠他汀类药肌烟酸、阿司匹林.可卡因、环抱素.甲热帆幅化物疗药枷抗窗求病#
3、药版丙削赫肝素写阿莫西林-克梅t酸包头胞菌素类.异烟队蝴要因.料冰素.M至楣类.大环内酪财性素，的康嚏.来第米特,非诺贝特,Im1,他汀类药物、赖群机笨妥英等抗肿桶药、糖皮成激素,单姐抗体（抗肿瘤坏死因A抗CD20单克修杭体、皴检查点抑制相）.三A三抑制剂注：DI-AIII：药物诱导的自身免疫性肝炎HCfc：免疫检查点抑制剂IDIU：药物性肝损伤推荐意见1：以疑似DILI事件的首次异常肝脏生物化学检查结果计算/?值，/?值=丙氨酸转氨酶（ALT良测值/ALT的正常值上限（ULN）/碱性磷酸酶（ALP）实测值/ALP的ULNoALT缺失时，可用天冬氨酸转氨酶（AST）取代进行计算。（2,C）DI
4、LI的临床表型分为急性、亚急性、慢性肝损伤类型。轻者仅表现为轻、中度肝酶升高，重者可进展为急性或亚急性肝衰竭（ALF/SALF）肝细胞损伤型约占42%59%,用药后出现ALT或AST显著升高，类似急性肝炎发作，是DILI最常见的临床表型；以ALP和/或Y-谷氨酰转移酶（GGT）升高为主要表现的胆汁淤积型也是较常见的临床表型，约占20%32%;7%13%的急性DILl患者可转化为慢性，临床上呈现慢性DILI的表现。此外，某些药物可导致一些特殊的临床表型。临床表现无特异性，与其他各种急、慢性肝病类似。急性起病的肝细胞损伤型患者，轻者可无任何症状；重者则可出现黄疸，如全身皮肤和/或巩膜黄染.尿色加深
5、等，伴或不伴不同程度的乏力、食欲减退、厌油.肝区胀痛及上腹不适等非特异性消化道症状。胆汁淤积明显者可出现黄疸、大便颜色变浅和瘙痒等表现。进展为ALF/SALF者则可出现黄疸、凝血功能障碍、腹水、肝性脑病等相关症状。特殊表型患者，可呈现各自不同的临床表现，如药物超敏反应综合征患者可出现发热、皮疹等肝外症状。ALT、AST、ALP、GGT、总胆红素（TBiI）、直接胆红素（DBiI）、白蛋白等。血清ALT、AST、ALP是可反映肝损伤的指标，结合反映肝脏功能受损的指标如TBik白蛋白、凝血酶原时间或国际标准化比值（INR）,有助于判断肝损伤严重程度。诊断急性DILI时肝脏生物化学阈值需达到下述标准
6、之一：（1）ALT5ULN（2）ALP2ULN（尤其是伴随GGT升高且排除骨骼疾病引起的ALP水平升高）；（3）ALT3ULN同时TBiI2ULNo未达上述阈值标准而因果关系评估为药物引起者，可界定为药物性肝脏生物化学异常。需提醒的是，上述肝脏生物化学阈值标准仅适用于急性DILI时的诊断，不适用于慢性和特殊表型DILI的临床诊断。排除其他病因的实验室检查：排除其他常见病因的实验室检查见表表4DiLI诊断中排除其他常见病因的实验室检查蝴实验室检杳甲乳乙型.丙型、戊型病朝蝴炎CMV.IISV,EBV感柒自身免疫性肝炎原发性卧性胆管炎酒榜恸附非酒雌新防性肝病缺制/缺血性肝病胆道疾病WiISQns病血
7、色素沉香症卜抗胰蛋白肉缺乏症抗-HAV(IgM),HBsAg,-HBc,HBVDNA杭-HCV.HCVRNA1杭-HEV(IgM和IgG),HEVRNA抗-CMV(IgMfflIgG).抗-HSV(IgM和IgG),抗-EBV(IgM和IgG)ANA和ASMA滴度，IgG.IgA,IgMAMA(尤其AMA-M2)滴度，IgG.IgA.IgM饰5史，GGT.MCV超市或MRl病史：急性或慢性充血性心衰、使血压、缺制.肝静脉阻塞.超声或MRl超声或MRl,ERCP(视情况而定)纲篮蛋白Ofk转铁蛋白泡和度卜抗桢蛋白梅注：HAV：甲型肝炎病毒，IgM：免疫球圣白MlHBSAg:乙型肝炎表面抗原,-H
8、BC:乙型肝炎核心抗体IBV:乙型肝炎病毒.HCV：丙型肝炎病毒JlEV：戊型肝炎病毒，IgG：免疫球蛋白G.CMV：巨细贪病毒1USV：单纯疱疹病毒，EBV：EB病IIhANA：抗核抗体.ASMA：抗平滑肌抗体,AMA：抗线粒体抗体,GGT：-谷经筋转移除,MCV：平均红细胞容积，MRI：磁共振成像,ERCP：内镜下逆行朕胆管造形术，DIU：药物性肝损伤通过超声、X线计算机断层摄影术(CT)或磁共振成像(MRI)是包括DILI在内各种肝脏疾病诊断或鉴别诊断中的常用影像学检查手段。所有疑似DlLl患者应行腹部超声的常规检查进行初步排查。CT/MRI或超声内镜等常规影像学检查应视患者的具体情况而
9、定，必要时可考虑进行磁共振胰胆管造影(MRCP)或内镜下逆行胰胆管造影术(ERCP)。推荐意见2:在基线和服药期间的常规监测中，应开展完整的肝脏生物化学检查，至少包括：ALT.AST、ALP、GGT、TBiLDBiL白蛋白，必要时应加测凝血酶原时间或INRo(3,B)诊断急性DILI时，肝脏生物化学阈值需达到下列3个标准之一：（1）ALTN5ULN;（2）ALP2ULN（尤其是伴随GGT升高且排除骨骼疾病引起的ALP水平升高）；（3）ALT3ULN同时TBil2ULNo（4,B）推荐意见4:疑似DILI患者应常规行腹部超声进行初步排查。其他影像学手段CTMRI.MRCP/ERCP视患者的具体情
10、况而定。（3,B）推荐意见5:下述情况应怀疑DILI的可能：用药后出现ALT.AST.ALP.TBiI显著升高；基线肝酶异常者，用药后出现肝酶较可获得的基线平均水平升高超过1倍而无法用基础肝病解释者；用药后出现明显非特异性肝病相关症状者；不明原因肝损伤或肝病，尤其是已排除了其他常见病因者。药物暴露史不明确者应详细追问并明确是否存在可疑药物或化学毒物暴露史。（5,B）推荐意见6:疑似DILI患者，建立诊断或进行因果关系评估至少需采集的病史信息包括：（1）可疑药物信息及开始和停止用药时间；（2）可疑药物和/或同类药物的既往暴露史及反应；（3）其他合并用药信息及反应；（4）疑似DILI事件的起病时间
11、.预后.去激发的反应等；（5）伴随疾病和基础肝病或既往肝损伤史；（6）排除肝损伤其他病因。（4,B）疑似D-U急性肝损伤肝IK生物化学指标科足以下任意1条：1. ALT 5ULN ,2. ALP 2ULN l3. LT 3ULN.且TBiIA 2xULNM线肝物异常者,肝睥较可获得的M线平均水平升高超过1倍而无法 用麻础肝病解科者4、明取凶慢性或特殊&”肝摘伤或附支抽肝榄伤打囚J岗物的稔息: I同时出现肝外损伤，&观.如皮存、片HH伤等：!付相同/同类可疑药物导致 的DnJ史典物邛乐史是杳明确？徉细询问处方、甘处方勒、中草为、HDS产M和毒物接触史（开始及停止使用时间）：尤共6个月内的接触史二
12、排除疑似急性DlLI?ftM似性性或相i殊衣型I）IU? 如肝纤雉化.IfiIKM9计算A值Cr.ALT实测值/ALT的ULNKALP实测值/ALP的ULN/?5肝细胞型5型,混2R 2胞汁淤枳型鉴别诊断排除竞争件病同首先（优先）抬除：I IiAV. HBV. HCV. HE？等肝炎病毒感染2 AlH如约床怀疑.选步排除少见病因：I CMV. EBV HSv等8唔卅出感染t2缺血性肝损伤.急性布-加综合征和威尔 球等博除竞争性强因首先（优先）除：I 胆道疾痛或解受t2 PBC如件床怀疑，A步搏除：I 胆总管结H. PSe或腆刖曾感性肿细指除表现为相同衣川的乂他竞争件就因病因尚不明确符合肝穿剌指
13、征者：肝穿剌建立诊断1 .全曲评估所有己茯得的信:1）已指除竞争性扁囚或珞砒In病的M发/活动：b）ftWLivctTox.HCPaTOX及PUbMed中的Fj物信息临床刘断：建立J）ILl诊断诊断仍行货”:专家会诊2 .闪果关系评体，RuCAMu&和或GMjS见注：ALT:内额放转,ALP：减性磷酸前,TBil:总IK红素,ULN:正常值上限,HAV:甲型肝炎病毒,HBV:乙型肝炎病毒,HCV,丙型肝炎病毒.HEV：皮到ff炎病毒./MH：自身免疫性肝炎.CMV：口细胞病毒，EBV：EB病毒，HSV：人类他瑾病毒，PBCs原发性!那也胆管炎.PSC：原发性硬化性Iw管炎.DIU：药物性肝损伤
14、,HDS：草药和IBl食补充剂SIDIu的诊断和鉴别诊断液程推荐意见7:疑似肝细胞损伤型或混合型者，可首先排查ALT显著升高的常见病因：（1）急性甲型.乙型.丙型、戊型等各种病毒性肝炎需常规排除；（2）AIH需常规排除;（3）非嗜肝病毒感染（CMV.EBV等）、缺血性肝损伤.急性布加综合征和威尔逊病等少见病因，视患者具体情况选择排查。（4,B）推荐意见8:疑似胆汁淤积型者，可首先排查ALP/GGT显著升高的常见病因：（1）排除胆道疾病或病变，可选择常规影像学检查；（2）排除原发性胆汁性胆管炎（PBC）;（3）排除胆总管结石、PSC或胰胆管恶性肿瘤等，可行ERCP或MRCP,视患者具体情况选择。
15、（4,B）推荐意见9:下述情况建议肝活组织检查：（1）其他竞争性病因无法排除，尤其是AIH仍无法排除；（2）停用可疑药物后，肝酶仍持续升高者；或肝细胞损伤型患者的ALT峰值在发病后的3060d,胆汁淤积型患者的ALP峰值在18Od内，未下降50%者；（3）持续肝酶升高超过18Od,怀疑存在慢性肝病和慢性DILI者；（4）疑似慢性肝病基础上的DILI,病因无法甄别者；（5）肝移植.骨髓移植等器官移植后出现的肝损伤。（4,B）推荐意见10：推荐RUCAM量表作为因果关系评估的主要方法。在疑似两种或多种可疑药物导致的肝损伤.疑似TCM/HDS-DILL疑似慢性肝病基础上的DILI,新药临床试验中肝毒
16、性评价等场景中，建议结合专家意见进行因果关系评估。（3,B）推荐意见11：强烈建议临床医生提醒患者避免再次暴露于相同可疑药物，尤其初次暴露导致了较为严重的肝损伤。（4,A）严重程度评估急性DILI诊断建立后，需对其严重程度进行评估，可按以下国际DILI专家工作组标准：1 级（轻度）：ALT5ULN或ALP2LN且TBil1.5,-腹水和/或肝性脑病，病程26周，且无肝硬化z-DILI导致的其他器官功能衰竭；4级（致命）：因DILI死亡，或需接受肝移植才能生存。推荐意见12:海氏法则可用于临床试验中评估新药潜在的严重肝毒性，有助于临床医生及早识别具有ALF发生风险的DILI患者。（3,B）推荐意
17、见13:对所有急性DILI患者，应坚持随访到肝损伤恢复正常或达到相应的临床结局事件，如转化为慢性肝损伤.急性肝衰竭、接受肝移植.死亡等。(4,C)推荐意见14:急性DILI后的6个月肝损伤仍未恢复，提示损伤延迟恢复或慢性化的风险增加。慢性化应被视为急性DILI的临床结局之一。胆汁淤积型患者的慢性化或延迟恢复的风险更高。(3,B)推荐意见15:慢性DILI,以药物导致的存在慢性肝脏炎症、肝纤维化肝硬化或门静脉高压等的实验室.影像学和组织学证据，作为临床诊断依据，包括急性DILI后的慢性化和某些特殊表型。(4,B)推荐意见16:肝脏瞬时弹性成像等无创诊断技术可作为辅助手段定期评估慢性DILI患者的
18、肝纤维化进展。(4,C)推荐意见17:伴随自身免疫特征的DILI患者，建议肝活组织检查并需长期随访。(2,B)撤用糖皮质激素后应密切监测，如无复发，可增加DI-ALH诊断权重。(3,B)推荐意见18:毗咯里西嚏类生物碱诱导的肝窦阻塞综合征（PAHSOS）的诊断可采用南京标准抗凝-TIPS阶梯治疗是目前推荐的有效治疗策略，2,B）推荐意见19:骨髓造血干细胞移植后大剂量化学治疗药物预处理.实体瘤化学治疗.器官移植术后应用免疫抑制剂等导致的HSOS,可参照Baltimore或改良Seattle标准诊断，有条件时，可选择去纤肽治疗。（4,C）推荐意见20:伴随基础慢性肝病，尤其是肝脏功能严重受损的患
19、者，在处方潜在肝毒性药物前，应进行获益/风险评估，治疗中应根据风险大小制定并调整监测策略。（5,C）建立诊断时应排除其他病因和基础肝病的复发或活动。（4,B）推荐意见21:开始免疫抑制治疗前或接受导致HBVr有风险的药物前，应常规筛查HBsAg和抗-HBcf若为阳性，进一步检测HBVDNAo（1,A）推荐意见22:HBVr中-高风险者应予预防性抗病毒治疗。低风险者无需常规预防性抗病毒治疗，但治疗期间应严密监测。若无法密切监测，应预防性抗病毒治疗。（2,A）推荐意见23:乙型肝炎抗病毒治疗首选强效高耐药屏障的NAs:ETV.TDF.TAF和TMFo(1,A)推荐意见24:在化学和免疫抑制剂治疗结
20、束后，应继续抗病毒治疗612个月。应用B细胞单克隆抗体或造血干细胞移植患者,在免疫抑制治疗结束后应继续抗病毒治疗至少18个月。停用抗病毒药应在肝病专科医生指导下进行,停药后应随访12个月其间每13个月监测HBVDNA和肝脏生物化学指标。（4,C）推荐意见25:应避免药不对证（症）、超常规剂量或疗程.药物配伍不当、不必要的联合/重复使用而导致具有潜在肝毒性单味药剂量增加等可能增加HILI风险的不合理用药。加强科学宣教，避免民众自行采集、购买.服用中草药，尤其是非食药同源的中草药。（4,C）推荐意见26:疑似HILI/HDS-DILI患者，应加强中草药应用史的详细调查，医生应主动询问或鼓励患者告知
21、相关中草药或HDS产品的暴露史。（4,B）推荐意见27:确需使用含已知肝毒性成分中草药制剂的患者，或既往有HILI史的患者，应在治疗前评估获益与风险，并在治疗中严密监测。（5,C）推荐意见28:疑似HILI或HDS-DILI患者，建议采用RUCAM量表结合专家意见进行因果关系评估。（4,B）推荐意见29:联合使用其他中草药.HDS产品和化学药的疑似HILI或HDS-DILI患者，在甄别病因时，如再激发阳性.出现与特定中草药已知的肝损伤典型特征或表型、去激发后肝损伤显著改善等，可增加特定中草药肝损伤诊断时的权重。（5,B）推荐意见30:所有患者在开始抗结核治疗前都应进行基线HBsAg（如HBsA
22、g阳性，进一步查HBVDNA）、抗HCV和完整的肝脏生物化学检查，以及腹部超声检查。（1,A）推荐意见31:应常规监测非特异性肝病相关症状，以早期发现或识别潜在的DILI患者。（3,B）推荐意见32:无风险因素者，建议每月监测1次肝脏生物化学指标，出现症状或发生肝损伤后应增加监测频率。（4,C）有风险因素者，在抗结核治疗的前2个月，每2周监测1次肝脏生物化学指标；之后，每月监测1次，直到治疗结束。（2,B）推荐意见33:如抗结核治疗后发生伴有黄疸的严重肝损伤或急性肝衰竭，应避免再次使用疑似的可疑药物。（4,B）如暴露后仅出现无症状的轻度肝酶异常，再次用药前，应评估再暴露可能的获益和风险，并在治
23、疗中增加监测频率。（2fB）推荐意见34:抗肿瘤药物治疗前至少应完成的评估包括：（1）完整的肝脏生物化学检查；（2）有肿瘤肝脏转移风险或肝脏/胆管肿瘤的患者，应行腹部增强MRI或CT检查；（3）是否伴随基础肝病（特别是HBsAg.抗HBs.抗HBc和抗HCV）和其他全身性疾病；（4）既往抗肿瘤药物治疗方案及肝毒性情况。（4,B）推荐意见35:抗肿瘤药物治疗中和治疗后的监测可根据药物的肝毒性风险高低.患者是否存在已知的风险因素、肝损伤的严重程度和演变等进行调整。（3,B）推荐意见36:疑似抗肿瘤药DILI的诊断，应注意排除HBV再激活.HBVr围手术期肝损伤.肿瘤肝脏/胆管转移.浸润，以及合并应
24、用的抗感染药物、中草药.营养支持.姑息辅助治疗等导致的肝损伤。（4,C）推荐意见37:存在ICIs肝毒性可能的风险因素者，如器官移植术后伴随自身免疫性疾病.曾发生过irAE等，在制定含ICIs抗肿瘤药物方案时应谨慎选择，并在治疗中严密监测。（4,B）推荐意见38:根据ICIs肝毒性严重程度,做出继续暂停或永久停止ICIS的决策，以及是否启动糖皮质激素治疗。不推荐英夫利西单抗作为激素治疗失败后的挽救治疗。疑难.重症患者的诊断和管理，建议由包括肝病专业医生的多学科团队讨论决策。（2,C）推荐意见39:靶向联合免疫治疗中，ICIs肝毒性尚无法确诊或排除，或存在包括DILI在内的肝损伤其他病因，鉴别诊
25、断困难者，建议肝穿刺。（4,B）出现其他脏器的irAE,可能会增加ICIs肝毒性的诊断权重。（4,C）推荐意见40:如抗肿瘤药物治疗后发生3级以上或伴有黄疸的严重肝损伤或急性肝衰竭，应避免再次使用疑似的可疑药物。（4,B）如暴露后仅出现无症状的轻度肝酶异常，再次用药前，应评估再暴露可能的获益和风险，并在治疗中增加监测频率。（2,B）N-乙酰半胱氨酸（NAC）:NAC是被FDA批准用来治疗APAP引起的固有型DILI的唯一解毒药物。糖皮质激素：糖皮质激素在DILI治疗中的常规应用，尚缺乏高级别循证医学支持。同样，也无明确的证据表明其可提高DI-ALF生存率、改善胆汁淤积型DILI尤其是胆管减少/
26、消失综合征的预后。有些研究结果提示其可改善肝损伤，但另一些研究者却指出，糖皮质激素不仅无显著获益，反而可增加不良事件。因此，糖皮质激素不应成为DILI的常规治疗方案。确需应用时应严格掌握适应证，充分权衡可能的获益和风险。伴随超敏或自身免疫征象的免疫介导的DILI是其应用指征，如DRESS综合征、DI-ALHxICIs肝毒性。异甘草酸镁是目前唯一具有急性DILI适应证的药物。推荐意见41:一旦发生DILI,应及时停用可疑药物。FDA药物临床试验中的停药标准在实践中可供参考。（4,A）推荐意见42:对药物导致的ALF和SALF成人患者建议尽早给予静脉注射NAC治疗。儿童患者，暂不推荐。（2,B）推
27、荐意见43:无高质量证据推荐或反对糖皮质激素用于DILI的常规治疗。（4,C）其在DILI领域中的应用应谨慎，可用于由免疫介导的伴有超敏和自身免疫特征的DILI,以及ICIs肝毒性的治疗。（3,B）推荐意见44:异甘草酸镁和双环醇可用于治疗ALT明显升高的急性肝细胞损伤型或混合型DILIo（1,A）推荐意见45:以ALT/AST升高的轻.中症肝细胞损伤型DILI,应合理选择甘草酸二筱、复方甘草酸昔等其他甘草酸类.水飞蓟素类.多烯磷脂酰胆碱.谷胱甘肽护肝片等药物。（4,C）以ALP升高的胆汁淤积型DILI,可选择熊去氧胆酸或S-腺昔蛋氨酸。（4,C）不推荐2种或以上都以降低ALT为主的药物联合应
28、用。（4,B）推荐意见46:在抗肿瘤药和抗结核药等高风险药物治疗中，不建议常规对每个患者预防性使用肝损伤治疗药物。（2,B）但对于有药物和宿主等高风险因素的人群，如首次暴露后曾导致了肝损伤、伴有基础肝病或存在其他高风险因素等，可考虑预防性使用。（4,C）推荐意见47:对药物性ALF/SALF和ACLF等重症患者，应考虑肝移植治疗。（2,B）人工肝（高容量血浆置换、双重血浆分子吸附系统等）可作为一种选择。（4,C）门冬氨酸鸟氨酸可能有助于降低重症或肝衰竭患者的血氨水平。（4,C）推荐意见48:临床医生在处方时应评估或识别DILI的潜在风险因素或DILI高风险患者，权衡获益/风险，尽可能避免处方肝毒性药物，治疗中应定期监测，及时识别疑似DILIo（4,B）推荐意见49:临床药师应加入治疗决策团队，通过审核药物配伍.提醒潜在的药物相互作用，以及必要时的血药浓度监测等，降低DILI风险。加强针对公众的健康和合理用药教育，指导患者按药品说明书用药，纠正错误的服药习惯。（4,B）中国医药生物技术协会药物性肝损伤防治技术专业委员会,中华医学会肝病学分会药物性肝病学组.中国药物性肝损伤诊治指南2023年版)J.中华肝脏病杂,2023,31(4):355-384.DOI:10.3760501113-20230419-00176-1.
