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1、2023新型冠状病毒感染流行期间白血病/肿瘤儿童管理专家共识（最全版）摘要白血病/肿瘤患儿由于疾病本身和治疗的特点，免疫力低，易感染新型冠状病毒（新冠病毒），重症者病死率较高，这给从事儿童白血病/肿瘤治疗的医务人员带来极大的挑战。鉴于新冠病毒感染在可见的将来仍会继续流行且具有流行性波动的特点，该共识根据现有文献和国家有关文件，针对临床医生一些期待回答的问题，包括白血病/肿瘤患儿新冠病毒疫苗接种、新冠病毒检测、抗白血病/肿瘤治疗的注意事项以及合并新冠病毒感染的处理等，提出专家建议供临床参考。自新型冠状病毒（SARS-CoV-2,新冠病毒）疫情发生以来，新冠病毒在不断变异，不同时期的流行特点不同，
2、疾病特点也不同，这就需要医务人员根据疫情的变化制定相应的防控计划和措施，以保护民众健康。白血病/肿瘤患儿由于疾病本身和治疗的特点，免疫力低，容易感染新冠病毒，发展为重症者病死率较高，这给从事儿童白血病/肿瘤治疗的医务人员带来极大的挑战，一方面抗白血病/肿瘤治疗不能耽误，另一方面又要充分考虑新冠病毒感染带来的威胁，因此迫切需要新的诊疗建议。2023年1月5日国家卫生健康委办公厅、国家中医药局综合司发布的新冠病毒感染诊疗方案（试行第十版）有儿童新冠病毒感染的诊疗指引，但没有专门针对白血病/肿瘤患儿这一特殊人群合并新冠病毒感染的诊疗建议。在广东省医学会儿科学分会的支持和指导下，血液病与肿瘤学组组织相
3、关专家，结合现有的文献证据，综合众多专家的意见和建议，针对临床医生一些期待回答的问题进行解读，并制订本共识。鉴于目前有限的临床证据和专家经验，本共识只能解答部分核心问题。1共识制订方法本共识制订成员为以广东省医学会儿科学分会血液病与肿瘤学组为主的专家，包括来自广东省内各地的儿童血液/肿瘤专业23名专家。所有制订专家与本共识均不存在利益冲突。制订专家根据自身经验并征集临床医生的意见，针对临床普遍关心的问题进行文献复习和讨论。参考文献主要来自PubMed和中国知网数据库，发表日期截至2023年1月上旬，考虑到新冠病毒不断变异，尽量引用新发表的文献。文献按循证级别分为3级，根据专家对医学文献的共识度
4、，定出3种推荐类别（表1）。豪1文献证据级别和一家推荐类别证据级别I级：多中心前Ilft件随机对照研究.高质分析（源于件研究）A：80%的专家赞成；B：60%80%的专家赞成11级：/或多中心前Iift性研究.包括0：随机时照研究.一般质心Mnu分析.国内外指南或G家共识B：80的家赞成；C：60%-80%的4家赞成W级:网酶分析研究家观点（；：收）%的?家债成2共识与建议2.1 建议接种新冠病毒疫苗（IlB）疫苗接种可减少新冠病毒感染的重症和病死率，特别是对于有基础疾病的人群，这已是全球专家共识。以成人白血病/肿瘤患者为对象的研究显示，新冠病毒变异株omicron感染总体的重症和病死率较之前
5、流行的病毒株alpha-delta低。对接种与未接种疫苗的患者进行比较研究发现，未接种疫苗组的重症和病死率高于接种疫苗组，甚至与感染alpha-delta病毒株的重症和病死率接近1O目前尚未见白血病/肿瘤患儿相关的对照研究报道，成人患者的报道有参考意义。因此，多个欧美发达国家的专家共识也建议白血病/肿瘤患儿接种新冠病毒疫苗2-4。此外，发展中国家与发达国家比较，血液肿瘤患儿感染新冠病毒的重症和病死率均较高5-6,考虑到我国国情和地域发展差异大，也支持白血病/肿瘤患儿接种新冠病毒疫苗。中国内地儿童包括白血病/肿瘤患儿完成2针或3针的新冠病毒疫苗接种率较成人低，这与接种适应证获批滞后于成人等因素有
6、关。中国的研究表明3岁以上的健康儿童接种新冠病毒疫苗安全且有效7;新冠病毒感染诊疗方案（试行第十版）也指出，鼓励3岁以上适龄无接种禁忌人群应接尽接；包括灭活疫苗和重组新冠病毒疫苗（CHO细胞）国卫明电（2022）576号。对于白血病/肿瘤患儿，接种新冠病毒疫苗的主要问题是由于疾病本身和治疗后免疫受损，对疫苗的应答率较低，特别是B淋巴细胞恶性肿瘤3,但免疫应答除了B细胞外还有T细胞，因此多数患儿接种新冠病毒疫苗仍有效2,4,8o2.2 新冠病毒疫苗接种时机新冠病毒疫苗接种时机应根据不同的基础病治疗而定（11B）。关于白血病/肿瘤患儿新冠病毒疫苗的接种时机，国内尚未见相关建议，而国际上已有数个专家
7、共识或建议4,8-9。虽然这些国际共识及建议提到的新冠病毒疫苗为mRNA疫苗和腺病毒载体疫苗，而国内获批的为灭活疫苗和重组新冠病毒疫苗（CHO细胞），但同样属于非活病毒疫苗，不会在免疫力受损儿童体内播散，同样可接种。表2综合了国际上的相关专家共识/建议。I_三2显示在化疗的疗程之间可接种新冠病毒疫苗，但本共识建议尽可能选择在强度相对较弱的化疗疗程之间接种，因为越高强度化疗，则疫苗的应答率越低8。白血病/肿瘤化疗相关的主要血液系统毒性分级见表310f临床评估化疗疗程有可能达4级血液系统毒性时暂缓接种。造血干细胞移植的患儿，新冠病毒疫苗的接种效果和安全性研究罕有，目前认为造血干细胞移植患儿需接种新
8、冠病毒疫苗只是专家建议，移植后情况稳定可接种新冠病毒疫苗，包括无明显的宿主抗移植物和移植物抗宿主反应等，理由基于以下几个方面8:参考以往经验，这些患儿接种其他疫苗例如流感病毒疫苗利大于弊；一且感染新冠病毒可能导致严重后果；异基因移植后发生疫苗接种诱发的免疫排斥反应的担忧并没有被现有研究证实，有待更多的研究；目前多个成人的移植协会均建议接种新冠病毒疫苗。此外，在PD-1抑制剂治疗期间，理论上疫苗接种可能诱发或加重免疫相关的不良反应，但同样未被现有临床研究证实4,8,因此认为病情稳定的患儿仍表3白血病/肿瘤治疗相关的白细胞骨髓抑制分级(CTCAE5.0)指标。级1级2级3级4级WBC(107L)M
9、.03.03.92.02.91.01.91.0ANC(107L)22.01.5-1.91.01.40.50.90.5注:WBC为白细胞;ANC为中性粒细胞健康人群(包括儿童)如已感染新冠病毒，专家建议至少距此次感染6个月或以上再予以新一轮的新冠病毒疫苗接种。主要依据是感染后对新冠病毒的免疫力多数可维持约6个月，有研究表明，首次发病后距再感染的中位时间为191d(IQR127330d)11o但对于白血病/肿瘤患儿，并无相关的研究数据，也无相关建议，推测可能维持时间较短。在没有新的研究证据之前，可参照健康人群的做法，即对已感染过新冠病毒的白血病/肿瘤患儿也应在6个月后接种疫苗2。需注意的是，由于新
10、冠病毒不断变异，疫苗也在更新以减少病毒免疫逃逸。本共识主要是为免疫受损的白血病/肿瘤患儿的接种时机提供建议，而接种疫苗的种类和方法可参照国家最新发布的针对健康儿童的要求进行。还需强调的是，白血病/肿瘤患儿新冠病毒感染的主要传染源包括共同居住的亲属，应强调同住人员也接种新冠病毒疫苗2。2.3 新冠病毒检测在新冠病毒流行的大环境下，每疗程化疗前可考虑做新冠病毒核酸检测和(或)抗原快速检测，包括患儿和陪护家属(me)o根据文献报道，将白血病/肿瘤患儿感染新冠病毒变异株omicron后的状况列为表412-14z显示白血病/肿瘤患儿感染omicron新冠病毒变异株后有一部分无症状。抗白血病/肿瘤治疗后免
11、疫力进一步下降，有发展为重症的可能并且病死率较高，因此疗程前可考虑做病毒核酸检测和（或）抗原快速检测排除感染。无症状者核酸检测阳性可参考CT值和（或）抗原快速检测来评估是否存在活动性新冠病毒感染（表5）。表4白血病/肿瘤患儿感染新冠病毒变异株omicron的相关报道数据来源无症状率（%）轻症率（%）重症率（%）住院率（%）中国香港地区（片47）1185457美国（二26）O1000O加拿大（几二75）1882019注：数据引自参考文献12-14;多数患儿未接种过新冠疫苗;美国报道的患儿有半数接受remdesevir、PaXk）Vid、SotrOVimab单药或联合抗病毒治疗表5新低病毒检测方法
12、检泅方法临床电义局限性新冠病毒培养阳性结果&示存在可复制病毒和需在表达ACE2的细胞系中培养敏感性低易假阴性.技术要求高、耗时长等雄以具传染性作为鞫床常规检杳项U新冠病毒RNACT值24或35.分别提示存在或不CT值型不同试剂标本取材等影响;推鉴别殁存RA还足可复制病毒RNA.虽然可通检泅存在可复制病毒、有或无传染性过CT仇间接评伯;部分患齐廉乂数周仍阳性,即使已无可复制病毒和无传染性新搦住核衣光阳性提示病也负荷Ii较大.可能存阳性虽可提示标本病毒址较多、存在可复制病毒和具传柒性,但敏感性较低,阴性在可曳制树有和具传柒性存不能排除上述可能2.4 新冠病毒感染期间对策新冠病毒感染期间，暂停/推迟
13、强度较高的白血病/肿瘤治疗方案（UB）。在OmiCrOn变异株流行之前的时期：（1）中国的2项研究显示（其中1项n=2133）15-16j儿童群体（非白血病/肿瘤）新冠病毒感染轻症较多，重症和病死率均低于成人患者，儿童无症状占4%,轻症39%51%,中度60%,重症06%,2宗报道中仅1例死亡,而成人轻症为6%7%,中度84%,重症10%,病死率0.7%;(2)在白血病/肿瘤患儿，发展中国家的新冠病毒感染病死率明显高于发达国家，30d病死率分别是4.1%和0.4%(P0.0001)5-6;(3)大龄儿童、骨髓抑制达4级的强化疗等是发展为重症感染的危险因素2。在OmiCrOn变异株流行时期，小样
14、本研究提示白血病/肿瘤患儿感染的病死率低但需要住院治疗率仍较高并有可能发展为重症;表4)。较大样本的研究显示,未接种疫苗的血液肿瘤成人患者,感染OmiCron的14d病死率是25%,与之前alpha-delta流行时期的病死率相比并无降低1；接种过全程疫苗者病死率明显降低，但14d病死率仍达7.4%o免疫抑制治疗包括化疗后有可能使病毒增殖和播散，虽然并不是所有患者都会发展为重症和死亡，甚至有相当部分患者仍为轻症17-18,但一旦发展为重症病死率高,特别是未接种新冠病毒疫苗者1。中国香港地区报道有83%的白血病/肿瘤患儿感染OmiCron变异株后需中断或推迟白血病/肿瘤的治疗12;成人实体瘤的中
15、国专家共识建议，新冠病毒感染恢复后再重启肿瘤的治疗19。因此，根据目前的研究报道和认识，本共识建议，合并新冠病毒感染期间，对于白血病/肿瘤已缓解的患儿，应暂停或推迟免疫抑制强度较高的白血病/肿瘤相关治疗，即评估骨髓抑制可能达到4级以及清除B淋巴细胞的治疗(表2、表3)。对于初诊患儿合并新冠病毒感染是否推迟抗肿瘤治疗，需在白血病/肿瘤与新冠病毒感染的具体临床情况之间平衡治疗措施，例如，纵隔较大肿瘤压迫气道引起呼吸困难，需及时抗肿瘤治疗使肿瘤缩小解除压迫，同时兼顾减少新冠病毒播散，改良的降低强度抗肿瘤治疗是可考虑的措施之一。2.5 重启治疗的时机重启治疗强度较高的抗白血病/肿瘤治疗时机，应根据感染
16、后的天数和症状、新冠病毒相关检测、免疫状态评估（11B）o即使在普通人群，如新冠病毒未清除，感染也可能再燃，而且仍有可能发展为重症和导致死亡11,20o在成人实体瘤患者（n=1024）,新冠病毒再次感染率为3.1%,但病死率高达34.3%21o在白血病/肿瘤患儿，抗白血病/肿瘤的治疗强度较成人高，新冠病毒再次感染的危重症和病死率可能更高，但尚未见相关的研究报道。新冠病毒感染后，抗白血病/肿瘤的治疗究竟要推迟多久和何时重启，尚未见相关的报道和建议。中国香港地区的报道显示，白血病/肿瘤患儿感染OmiCrorl变异株后,58%、33%和9%的患儿在感染后14d、21d和超过30d仍新冠病毒核酸检测阳
17、性,最长达64d,83%的患儿需中断或推迟白血病/肿瘤的治疗12。按照核酸转阴作为重启治疗的指标，将有相当部分患儿需暂停白血病/肿瘤治疗。目前检测新冠病毒的主要方法包括新冠病毒培养、RNA核酸检测和抗原快速检测，这些检测方法各有优劣（表5）22z因此只根据单项实验结果阴性判断新冠病毒感染已结束存在局限性，包括假阴性20,联合检测并且2次或以上的检测可能更有优势。关于新冠病毒核酸检测，国内普遍用荧光定量PCR方法检测N基因和ORF基因，试剂说明书将检测CT值40定为阴性。然而将CT值40（国外/境外35)定为阳性，对于感染急性期患者可说明有活病毒(可复制病毒,replication-compet
18、entvirus)存在,但对于康复期患者,难以鉴别是残存新冠病毒RNA还是可复制病毒RNA,因为新冠病毒亚基因组RNA可长时间存在于呼吸道细胞的囊泡中22-23o有研究显示，新冠病毒核酸CT值2024极少会检测出可复制的活病毒222022年12月，本共识制订专家所在医院中有6家医院统计了骨髓抑制4级合并新冠病毒感染的白血病/肿瘤患儿，24例通过核酸检测确诊,中位白细胞数0.46(0.010.96)X109/Lz核酸CT值均在20以上中位CT值30(2336),均无发展为重症。另有小样本研究提示，合并新冠病毒感染的成人白血病/肿瘤患者，新冠病毒核酸CT值的动态观察并结合抗原检测更有参考意义，如果
19、CT值进行性降低且抗原检测阳性提示感染仍存在并会发展为重由23-24,不宜重启免疫抑制强度高的抗白血病/肿瘤治疗。因新冠病毒核酸CT值影响因素较多，且存在较大的局限性，仅适用于部分特殊人群作为参考22。因此，新冠病毒感染诊疗方案(试行第十版)不再对感染者好转出院时核酸检测结果提出要求，而是改由医生综合评估。2022年8月更新的美国疾病预防控制中心(CDC)建议，新冠病毒感染患者的传染性评估和隔离时间(即新冠病毒基本清除所需的时间),以往单纯以实验检测为依据(test-basedstrategy),也改为结合感染后的症状和天数作为依据(symptom-andtime-basedstrategy)
20、,并因应症状轻重和免疫状态提出隔离时间的建议25。免疫低下人群感染新冠病毒后，活病毒清除较慢，具传染性的天数较长,美国CDC建议解除隔离的时间需同时符合1）无论是否有症状或症状轻重从感染日算起,免疫受损人群至少Wds中重度免疫低下人群至少20d后；（2）如有症状，在没有用影响体温药物的情况下，退热至少24h伴症状好转（味觉和嗅觉异常不影响解除隔离）；（3）相隔至少24h的2次新冠病毒核酸或抗原检测阴性。白血病/肿瘤患儿感染新冠病毒后，可参考免疫受损人群和中重度免疫低下人群的解除隔离策略，启动下一疗程免疫抑制强度较高的抗白血病/肿瘤治疗,即从感染日起至少1020d、退热至少24h伴病情好转、相隔
21、24h2次新冠病毒核酸和（或）抗原快速检测阴性。其中：（1）从感染日算起至少需Wd还是更长时间，由临床医生根据患儿的具体情况和上一疗程的免疫抑制程度等讨论后作出评估。（2）下一疗程免疫抑制强度较高的抗白血病/肿瘤治疗包括评估骨髓抑制可能达4级以及清除B淋巴细胞的治疗（表2、表3）,但不包括下述过渡性质的化疗。（3）关于新冠病毒核酸检测，目前无论是中国新冠病毒感染诊疗方案（试行第十版）还是美国CDC均没有定义感染好转者核酸的CT值,有限的文献提示,至少在CT值24和（或）抗原检测阳性时不应重启强度较高的抗白血病/肿瘤的治疗，并动态观察CT值和抗原检测的变化，抗白血病/肿瘤治疗重启后也应酌情监测。
22、2.6过渡性治疗措施因新冠病毒感染需长时间延迟抗白血病/肿瘤治疗，可考虑采用过渡性的治疗措施，以降低复发或微残留白血病/肿瘤（MRD）回升的风险（11IC）。新冠病毒感染的白血病/肿瘤患儿会导致化疗等延迟，然而，抗肿瘤治疗延迟使肿瘤的复发率增加18。因此，为减少延迟抗肿瘤治疗导致的肿瘤复发或MRD回升的风险，目前的主流意见是可暂时采用减低强度的化疗26-27o一项综述归纳多项报道显示，采用经改良的过渡性化疗是安全的28。但采用怎样改良的过渡性治疗，目前无统一建议和标准。对骨髓抑制程度较低的过渡治疗方案可认为是安全的，例如在急性淋巴细胞白血病/淋巴瘤，只用12周每周1次的VCR或VCRDNR等；
23、在急性髓细胞白血病，用大约1周小剂量AraC皮下注射20mg（m2d）,加阿克拉霉素/阿扎胞甘3d等；白血病/肿瘤基因的靶向治疗例如BCR-ABL阳性的白血病用酪氨酸激酶抑制剂等2。此外，过渡性治疗骨髓抑制轻，可避免使用过多的粒细胞集落刺激因子（G-CSF）,减少潜在的风险。有研究提示，合并新冠病毒感染的患者用G-CSF可促进中性粒细胞及促炎症细胞因子的产生及浸润，使免疫反应过度激活和加剧，死亡风险增加2,27,但有待更多的研究证实。因此，白血病/肿瘤已缓解的患儿，上一疗程骨髓抑制恢复后拟进入下一疗程较强的化疗，但因新冠病毒感染未达条件，需延迟且估计延迟达12周以上者，可考虑用中间过渡化疗。原
24、则上，过渡化疗应在退热24h以上且新冠病毒感染病情好转时进行，所采用的过渡化疗导致的骨髓抑制大约能控制在2级以内，尽量不超过3级（表3）;避免用免疫靶向治疗（倍利妥和CAR-T治疗等）和（或）糖皮质激素（必须用于较重症的新冠病毒感染治疗时除外），虽然这些治疗未必导致严重的骨髓抑制，但会抑制淋巴细胞和吞噬细胞的功能并促进淋巴细胞破坏。2.7抗新冠病毒药物应用在新冠病毒感染可能进展为重症的情况下，应尽早用抗新冠病毒药（UB）。白血病/肿瘤患儿是否会发展至重症难以事先估计。有报道结合临床状况，C反应蛋白、降钙素原、乳酸脱氢酶明显升高提示重症的可能，而淋巴细胞升高或降低与预后关系不明显29。新冠病毒感
25、染诊疗方案（试行第十版）介绍了儿童患者的中西医治疗，其中抗新冠病毒药物包括：可用于12岁以上且体重40kg的奈玛特韦/利托那韦片（paxlovid）、18岁以上的阿兹夫定片、18岁以上的莫诺拉韦胶囊、12岁以上的安巴韦单抗/罗米司韦单抗注射液。然而该诊疗方案没有白血病/肿瘤患儿合并新冠病毒感染的相关治疗建议，上述抗新冠病毒药物也无12或18岁以下儿童适应证。12岁以下儿童（包括白血病患儿）用paxlovid治疗新冠病毒感染只有小样本和个案报道30-31,显示有效且副反应轻微，并提出614岁儿童帕克斯洛维德的参考用量30:体重20-40kg,奈玛特韦15Omg或利托那韦100mg,每日2次，用5d;体重20kg,奈玛特韦150mg或利托那韦100mg,每日1次，用5d,在症状出现后5d内用。止匕外，康复者恢复期血浆的儿童应用也有报道，安全性较好，但疗效待观察32。横向比较提示，抗新冠病毒药有可能降低白血病/肿瘤患儿感染新冠病毒后的重症率和需住院率（表4）。在白血病/肿瘤患儿合并新冠病毒感染的治疗尚无明确建议的情况下，治疗措施暂参照新冠病毒感染诊疗方案（试行第十版）以及相关的儿童诊疗建议。白血病/肿瘤患儿一旦进展为重症时病死率较高，12岁以下儿童可根据具体情况谨慎考虑用paxlovid等抗新冠病毒药物。参考文献（略）
