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1、2023慢性心力衰竭的药物治疗进展心衰是多种原因导致心脏结构和/或功能的异常改变，使心室收缩和/或舒张功能发生障碍，从而引起的一组复杂临床综合征，主要表现为呼吸困难、疲乏和液体潴留。研究显示，我国心衰的患病率在过去15年间增加了44%,心衰患者增加了900多万人，可见心衰的防治形势依然十分严峻。本文将梳理近年来慢性心衰药物治疗新进展。以飨读者。01血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂作用机制：血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）代表药物为沙库巴曲缴沙坦该药进入体内变成活性药物LBQ657（脑啡肽酶抑制剂），使心房利钠肽（ANP）、B型利钠肽（BNP）、C型利钠肽（CNP）及其它血管活性肽增加，起到
2、舒张血管、改善心肌重构、拮抗肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）作用（图1）。升压机制 TftS f交整馨经累皎活憧Q筑构 f厚相忏It化图1沙库巴曲缴沙坦作用机制示意图临床研究：PARADlGM-HF研究0结果显示，ARNI组的主要终点（心血管死亡和因心衰住院）发生率显著低于依那普利组（21.8%vs26.5%,P0.001）o研究结果改写了心衰治疗相关指南的推荐意见,ARNI成为可替代ACEI的新三角成员（图2）。图2PARADIGM-HF研究结果各国心衰指南对ARNl应用的推荐：（1）2016年ESC急性和慢性心衰诊治指南：推荐对有症状的HFrEF患者，在接受ACEI/ARB.受体阻
3、滞剂、醛固酮受体拮抗剂、利尿剂后仍持续有症状，建议用ARNI代替ACEIo（2）2017年AHA/ACC/HFSA心衰管理指南更新：对ARNI有更积极的推荐，对于HFrEF患者，推荐ACEI或ARB或ARNI（均为I类推荐），联合B受体（部分患者使用醛固酮拮抗剂）治疗。（3）2018年中国心力衰竭诊断和治疗指南：对于NYHA心功能II-IV级、有症状的HFrEF患者，若能够耐受ACEI/ARB,推荐以ARNI替代ACEI/ARB,以进一步减少心衰的发病率及死亡率。(4)2019ESCHFA专家共识报告：推荐ARNI用于心衰合并心室舒张功能障碍的患者。02伊伐布雷定作用机制：伊伐布雷定独特机制，
4、抑制窦房结If通道，降低心率的同时延长舒张期，改善冠脉血供，且增加每搏输出量，不影响心输出量和血压。伊伐布雷定通过降低心率减少心衰事件。图3伊伐布雷定作用机制示意图临床研究：POSITIVE研究显示，伊伐布雷定可显著降低心率,改善心功能和生活质量(图4)。ETHIC-AHf研究结果示心衰易损期内应用B受体阻滞剂联合伊伐布雷定，BNP下降幅度和LVEF改善更明显。I个月 P 1400Na，和!装糖吸收减少远曲小管肾小球近曲小管SGLT2WMJRJ不依赖于胰腺细胞的功能，也与胰岛素抵抗的程度无关(图7)。基于此MOA,取得以下获益:降低HbAlC渗透性利尿降低血压2减轻体重图7SGLT2i作用机制
5、示意图临床研究：DAPA研究评估了达格列净对伴有或不伴有T2DM的慢性HFrEF患者的疗效。结果显示，非糖尿病心衰人群，达格列净显著降低心血管死亡或心衰恶化风险27%糖尿病心衰人群中，达格列净降低全因死亡风险12%(图8)。非糖尿病人群心血管死亡/心衰恶化风险降低27%HR0.73(0.60,088)非糖尿病人群全因死亡风险降低12%员 反5S SVcrxTrtWRaMomizaton图8DAPA研究结果各国心衰指南对伊伐布雷定应用的推荐：(1)2018年中国心力衰竭诊断和治疗指南2018：具有心血管高危人群的T2DM推荐使用SGLT2抑制剂。2020年我国首部中国心血管病一级预防指南:T2D
6、M合并其他(2)ASCVD危险因素的患者,在改善生活方式和二甲双服治疗的基础上,考虑选择有心血管获益的药物，如钠-葡萄糖共转运蛋白2(SGLT-2)抑制剂。(3)2021ESC:让所有心衰患者尽快、尽可能、尽安全用上RAS抑制剂、ARNk受体阻滞剂和盐皮质激素受体拮抗剂(MRA),以及SGLT2io05维利西呱作用机制：维利西呱(Vericiguat)是口服可溶性鸟苜酸环化酶(sGC)激动剂，心衰患者NO生物利用度下降,在NO相对或绝对不足时,Vericiguat以不依赖NO的方式直接增强cGMP通路活性，减轻左心室重塑、血管和心室僵硬、纤维化和肥大，改善心肌和血管功能(图9)o图9VeriC
7、igUat作用机制示意图临床研究：VICTORIA研究：显著降低HFrEF患者心血管死亡和心衰住院的复合终点事件，改善心衰恶化者预后（图10、11 ）。Placebo图 10 VICTORIACardiovascular DeathVericiguatHR090(95CI0m98)P-value 0.021812 1 20212632MonthsSince Randomization全因死亡或心衰住院复合终点降低10%研究结果（一）HF HospitalizationHR 0 93 (05% Cl 0.81-1.0)P-valu 0.2699eH coc- E30PlaceboVericlgu
8、at9e0 8uapl 3QsnEno0 550 500.450.400.350.300.250.200.150 100.05OoOMonths Since RandomizationPCOCX)WO mi 43 IOU TM 471心血管死亡无差异心衰住院下降10%图11VICTORIA研究结果（二）06Omecamtivmecarbil作用机制：OmeCamtiVmecarbil(OM)是一种特异性心肌肌球蛋白(cardiacmyosin)激活剂，通过与心肌肌球蛋白ATP酶催化区结合，能够加快肌动蛋白的酶循环并且将酶循环调到适于产生力量的状态，Omecamtivmecarbil在不改变心肌
9、细胞中钙离子浓度的情况下增加心肌细胞的收缩力(图12)。_ZZ7Power stroke)图12:Omecamtivmecarbil作用机制示意图临床研究：2013年到2015年，临床2期COSMIC-HF研究评估口服OmeCamtiVmecarbil用于治疗慢性心力衰竭和左心室收缩功能不全患者的安全性和疗效。此研究纳入来自13个国家87个临床中心，448位射血分数小于40%的病人。其中149位病人接受安慰剂，150人接受固定计量OmeCamtiVmecarbil(25mg,BID),149人接受不同的基于药代动力学的递增剂量，持续给药20周。结果显示左室内径和容积降低，心率和NT-proBN
10、P降低(图13)。heG0wMenP左室收缩末期内径PUcebo2$ mq6*cdknc SQwygPVPPK tCratfon2$mghKcddcn StudygroupPKtnM,IOH图13COSMlC-HF研究结果07Mavacamten严重的舒张性心衰见于肥厚型心肌病，Mavacamten是一种新型的、口服的、变构的心脏肌球蛋白调节剂，用于治疗有症状、梗阻性肥厚型心肌病。VALOR-HCm研究网是一项随机、双盲、安慰剂对照研究,评估了Mavacamten在严重症状性梗阻性HCM(oHCM)成人患者中的作用。研究结果证实Mavacamten基于超声心动图指导的滴定策略，可显著减少第16
11、周时OHCM患者室间隔减容治疗（SRT）需求，降低左室流出道（LVOT）压差，改善心功能及生活质量，安全性和耐受性良好（图14）。Patients Who Improvedby,l, or 2 NYHA ClassPatientswhoUnderwentSRTorRemainedGuidelineEligibleforSRTNone 21 Oms 22 Chts*ruauJ2BdE- ss*u4han63%l LMavacamten图14VALOR-HCM研究结果：主要终点和NYHA分级改善参考文献：1 HaoG,WangX,ChenZfetal.Prevalenceofheartfailur
12、eandleftventriculardysfunctioninChina:theChinaHypertensionSurvey,2012-2015.EurJHeartFail.2019Nov;21(11):1329-1337.2 McMurrayJJ,PackerM,DesaiAS,etal.Angiotensin-neprilysininhibitionversusenalaprilinheartfailure.NEnglJMed.2014Sep11;371(11):993-1004.3 SwedbergK,KomajdaM,BohmM,etal.Ivabradineandoutcomes
13、inchronicheartfailure(SHIFT):arandomisedplacebo-controlledstudy.Lancet.2010Sep11;376(9744):875-85.4 ParrinelloG,TorresD,TestaniJM1etal.Bloodureanitrogentocreatinineratioisassociatedwithcongestionandmortalityinheartfailurepatientswithrenaldysfunction.InternEmergMed.2015Dec;10(8):965-72.5 McMurrayJJV,
14、DeMetsDL,InzucchiSE,etal.Atrialtoevaluatetheeffectofthesodium-glucoseco-transporter2inhibitordapagliflozinonmorbidityandmortalityinpatientswithheartfailureandreducedleftventricularejectionfraction(DAPA-HF).EurJHeartFail.2019May;21(5):665-675.6 ArmstrongPW,PieskeB,AnstromKJfetal.VericiguatinPatientsw
15、ithHeartFailureandReducedEjectionFraction.NEnglJMed.2020May14;382(20):1883-1893.7 TeerlinkJR,FelkerGM,McMurrayJJ1etal.ChronicOralStudyofMyosinActivationtoIncreaseContractilityinHeartFailure(COSMIC-HF):aphase2,pharmacokinetic,randomised,placebo-controlledtrial.Lancet.2016Dec10;388(10062):2895-2903.8 PresentedbyDr.MilindY.DesaiattheAmericanCollegeofCardiologyAnnualScientificSession(ACC2022),Washington,DC,April2,2022.
