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1、2023睾丸和附睾缺氧导致精液质量下降的研究进展摘要近年来，男性精液质量逐年下降，影响着全球数以百万的育龄期人群，越来越多的学者开始关注影响精液质量的因素。大量研究证实，睾丸和附睾缺氧会导致精子数量减少、精子活力下降，而精子数量和活力的异常与精子细胞的过度凋亡、生殖内分泌紊乱、机体内活性氧水平过高等密切相关。本文就睾丸和附睾组织缺氧对精液质量的影响及其作用机制进行综述，以期为从事相关研究和临床服务的专业人员提供有益的参考。全球不孕不育发病率不断升高，不孕症已成为一个世界公共卫生问题，影响全球12%15%的夫妈1其中男性不育占所有病例的50%以上20男性不育指育龄期夫妇同居1年及以上、可以正常性
2、生活、未采取避孕措施，因男方因素使女方不能妊娠的生殖系统疾病。男性不育病因及机制的研究是一个热点问题，诸多因素能引起男性不育，如外界环境、精索静脉曲张（VariCOCeIezVC阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（ObStnJCtiVesleepapneasyndromeQSASl遗传因素、免疫因素、男性生殖器感染写3-5L全球男性精液质量和生育力呈现显著的下降趋势6,但引起精液质量下降的原因尚不明确。越来越多的学者开始关注影响精液质量下降的因素。有研究表明，生殖系统缺氧会引起精子数量减少、精液质量下降和血浆睾酮减少7o因此探究睾丸和附睾缺氧对男性精液质量的影响及其机制具有重要意义。本文就睾丸和附睾缺氧
3、对男性精子发生及精液质量的影响及其作用机制进行探讨。一.睾丸与精子生成1 .睾丸结构和功能：睾丸作为男性重要的内生殖器官，有着精子发生和雄激素合成两大重要功能。睾丸表面有鞘膜、白膜和血管膜三层，其中白膜在睾丸后缘增厚并向里延伸形成睾丸纵隔。睾丸纵隔将睾丸分成睾丸小叶。每个小叶有14条弯曲细长的生精小管。生精小管是精子产生的部位。睾丸间质为生精小管间的疏松结缔组织，内含睾丸间质细胞，进入青春期后成熟的间质细胞开始分泌大量睾酮等雄激素80雄激素的合成受到下丘脑-垂体-性腺轴的调节，下丘脑分泌促性腺激素释放激素刺激腺垂体分泌卵泡刺激素(follicle-stimulatinghormone,FSH)
4、和黄体生成素(luteinizinghormone,LH)0LH可以刺激间质细胞分泌雄激素；FSH促进睾丸支持细胞合成雄激素结合蛋白。研究显示，短期暴露于高原低氧环境中，健康成年男性的FSHxLH和睾酮水平随着海拔高度的增加而下降9,高原低氧环境可干扰生殖激素的合成，睾丸内生殖激素失衡可导致精子发生失败10,从而引起男性不育。2 .精子生成过程：哺乳动物精子由精原细胞遵循严格的发育过程而形成，这个过程可分为精原细胞增殖、精母细胞减数分裂和精子变态形成三个阶段11,人类精子在生精小管内成熟需要64-72do支持细胞和间质细胞为精子发生提供特殊的内环境，包含各种营养物质、生长因子和睾酮等。在睾丸内
5、的睾酮水平是血清中的25125倍12,可以促进精子发育。在正常精子发生中，生精细胞凋亡能够维持生精细胞的数量，去除有缺陷的生精细胞。但是过度凋亡将导致生精小管的萎缩，影响精子发生，引起生育障碍13o有实验表明,在缺氧条件下,大鼠生殖细胞凋亡率增加，其中精母细胞凋亡率远大于其他细胞14精子发生过程中需要消耗大量氧，由于生精小管血管缺如，氧在运输过程中只能通过扩散的形式到达生精小管150因此，氧在精子发生过程中起到关键作用。二.附睾与精子成熟1 .附睾结构和功能：附睾是睾丸输出小管和附睾管曲迂而成的长形管道器官，是精子运输、成熟和储存的重要场所160输出小管和头部近端可吸收大部分睾丸液，使精子得以
6、浓缩17体部和尾部由附睾管盘曲形成，尾部连接输精管，主要功能是储存精子并使精子获得运动能力。2 .精子成熟过程：精子从睾丸转运至附睾时已形如蝌蚪，但不能活动或活动能力很弱，不具备受精能力。精子在附睾管腔中需停留1925d,通过能量储备、代谢、膜质特性发生一系列复杂结构和功能的变化后达到成熟,精子获得运动和受精能力18o附睾管腔微环境稳态是保证精子成熟的重要环节，微环境异常会导致男性生育力下降17o附睾管内维持一个适当的含氧微环境可使精子免受因过量活性氧造成的氧化损伤和氧含量不足引起的代谢损伤16o附睾与精子成熟密切相关，有研究显示，高原低氧环境中大鼠附睾尾部精子数量降低、异常精子数增多、出葡萄
7、糖首酶活性降低，高原低氧环境可干扰附睾功能，抑制精子的成熟19o附睾内环境稳定可保护成熟精子20,精子从生产到成熟需要大约90d,精子的发育及成熟的过程紧密联系，每个过程均按照严格的生物模式，因此任何一个环节出现问题都可导致精液质量异常。三.睾丸和附睾缺氧的形成1.缺氧的定义：氧浓度的平衡是人体内环境进行正常的有氧代谢的必要条件。缺氧是机体或细胞缺乏足够的氧气供应或氧气利用发生障碍。缺氧可分为环境性缺氧和病理性缺氧，前者是环境中氧分压降低，进入肺部的氧气减少导致缺氧，如高原低氧环境、高空环境和水下环境等；后者是各种病理因素引起的机体或组织中氧气输送或利用障碍如VQ21、哮喘221OSAS23o
8、缺氧通常会对机体或组织造成损伤24o有研究表明缺氧会对男性生育能力产生负面影响,导致精子数量减少、精子活力降低和精子形态学改变23,25o缺氧诱导因子-1(hypoxia-induciblefactor-1,HIF-1)是在缺氧状态下具有高度特异性的转录因子，在组织和细胞缺氧时稳定表达，参与调节缺氧反应的多种基因的转录26o缺氧状态下，精液质量下降导致男性不育，其具体机制尚未完全阐明，因而还需进一步研究。2.环境性缺氧的形成：氧气在大气中经过数十亿年的积累使地球大气从缺氧状态逐渐变为现在大气中氧浓度水平20%21%27o随着海拔的升高，氧气在大气中的浓度保持不变，但是大气中的氧分压会随着海拔高
9、度的增加而降低。高原是指海拔高度在1OOOm以上的特殊环境，有着氧分压低的特点，海拔3700m处的大气氧气分压为105mmHg,仅为平原地区的三分之二。据统计，全球范围内居住在海拔2500m以上地区的人口约082亿。我国地域辽阔具有四大高原：青藏高原、云贵高原、内蒙古高原和黄土高原，中国大约有1200万人口久居在海拔2500m以上高原28o大气中的氧分压降低使进入肺泡的氧气减少从而导致血液中的氧含量减少。缺氧是高海拔地区最重要的特点，它与进入高原地区的人的生育能力下降有关29L3.病理性缺氧的形成：VC、OSASx哮喘等疾病可引起机体及细胞对氧气运输及利用障碍。VC已经成为男性不育的常见病因，
10、占男性不育症病因的30%40%3zvc是由睾丸和附睾的静脉汇合形成的精索内蔓状静脉丛异常伸长、迂曲与扩张的血管病变。睾丸内静脉血管回流障碍，静脉压升高超过动脉压导致睾丸缺血缺氧。缺氧已被认为是VC的一个重要的病理生理特征，而HIF-1湖表达与VC导致的缺氧呈正相关。在小鼠VC模型中，与正常小鼠相比，VC小鼠的睾丸精子活力和平均精子浓度显著降低，附睾精子存活率明显下降，生精细胞中HlF-IC的表达水平明显升高31o这些结果说明VC引起男性不育可能与其严重损害睾丸精子发生、影响附睾精子成熟相关。OSAS是在睡眠过程中反复出现由于上呼吸道部分或完全阻塞引起的呼吸道低通气或通气暂停的临床综合征。OSA
11、S特征性病理生理特点是慢性间歇性缺氧。精子发生需要大量氧分子，所需的氧分子是睾丸血管内氧分子通过气体扩散的形式运输至生精小管，所以睾丸缺氧会直接影响生精小管的氧分子供应。长期OSAS可导致睾丸缺氧，精子数减少，不育风险增加32o一项关于大鼠模型模拟人类间歇性缺氧的实验表明，缺氧组SD大鼠附睾尾部的精子浓度和精子活力均低于对照组33o有研究表明用经鼻持续气道正压通气和口腔矫治器治疗OSAS,可改善生殖系统健康34,OSAS对男性生殖系统的影响已成为是男性不育病因的研究热点之一。大气中的氧气通过呼吸运动进入肺泡，氧在肺泡与毛细血管之间通过气体扩散的形式进行气体交换，氧与血红蛋白结合形成氧合血红蛋白
12、在血液中运输。在呼吸运动中肺和血液起到关键作用，有研究表明肺部和血液相关疾病如哮喘、肺水肿、地中海贫血等可引起机体缺氧，导致精液质量下降35-37o由此可见,氧对生殖系统具有重要作用，缺氧可严重影响生殖系统健康。四.缺氧对精液质量的影响及其作用机制1 .缺氧与精子数量：细胞利用氧进行有氧呼吸释放能量，精子发生离不开氧。既往有研究表明，缺氧是细胞凋亡的重要因素38,精子数量减少可能与生殖细胞过度凋亡有关39Jo凋亡是由基因调控的细胞自发的程序性死亡，具有维持内环境稳定的功能。在正常精子发生过程中，凋亡能够去除有缺陷的生殖细胞维持正常精子细胞数量。在生殖系统中适当的生殖细胞凋亡是维持精子数量的重要
13、条件，而过度凋亡是精子发生的异常现象。研究显示缺氧可引起各种细胞凋亡,如内皮细胞、星形神经胶质细胞、心肌纤维细胞、胰腺细胞和肌细胞等细胞的凋亡13,40-41o有实验表明,缺氧可抑制小鼠精母细胞系GC-2spd的增殖并诱导细胞凋亡42o但缺氧诱导生殖细胞凋亡的机制尚未明确，因而需进一步探讨。机体中缺氧的主要调节因子是HlF-Ia常氧时，HIF-10通过泛素-蛋白酶体途径被迅速降解，不能稳定存在，仅维持在微弱的水平；缺氧时，HIF-1积聚在细胞核中，与芳香羟受体核转位因子(arylhydrocarbonreceptornucleartranslocator,ARNT)结合形成转录复合物,与低氧调
14、节基因中的特定DNA序列低氧反应元件(hypoxia-responsiveelement,HRE)结合，启动下游众多基因的转录表达而参与多种生理病理过程。HlF-IQ的表达水平与组织和细胞的缺氧程度呈正相关43缺氧条件下,睾丸组织中HlF-IQ的表达量上调,生精细胞凋亡明显增加44Jo目前已知3种调节细胞凋亡的信号通路分别为：线粒体通路、内质网通路和死亡受体通路。HlF-Ia在缺氧条件下通过激活线粒体凋亡途径和死亡受体凋亡途径来诱导细胞凋亡45oHIF-Ia广泛表达于男性生殖系统，包括睾丸、附睾和阴茎。缺氧条件下,附睾组织中HIF-Ia过表达，影响附睾中精子的成熟和获能160研究证明，VC小鼠
15、与正常小鼠相比，附睾上皮细胞数量明显减少，排列松散无序46o所以VC可引起附睾组织缺氧，可能导致附睾功能减退。在VC大鼠模型中，其睾丸生精小管细胞分布紊乱，生精细胞凋亡明显增多,HlF-I课达量升高,Caspase-3表达水平升高；反之沉默VC大鼠睾丸中HIF-I渥因，睾丸中Caspase-3的表达水平显著下调,生精细胞的凋亡减少,生精上皮损伤程度有所改善471HIF-1Ct可能在VC诱导男性不育的精子发生过程中起关键作用。缺氧环境中精子数量减少可能与HIF-1介导的男性生殖系统中生殖细胞异常凋亡有关。此外，高原缺氧环境可影响下丘脑-垂体-性腺轴的分泌，导致生殖激素紊乱481已有研究证实,缺氧
16、环境可抑制垂体分泌LH,导致睾酮合成降低，同时精子浓度降低33o综上，缺氧条件下精子数量减少可能与细胞过度凋亡相关，HlF-IQ的表达在细胞凋亡中起关键作用，同时生殖激素水平可影响精子数量。HIF-1c导生殖细胞凋亡可能是精子数目减少、精液质量下降的原因之一，对相关分子机制的研究将有助于指导其作为分子标志或用药靶点在临床诊治中的应用。2 .缺氧与精子活力：高海拔地区长期缺氧的刺激可造成男性生育力损伤，主要表现为精液质量下降49o长期缺氧可能导致男性完全丧失生育能力50O研究显示缺氧可降低精子活力23,51,缺氧环境中精子产生过多的活性氧，对男性生育力造成损害52o线粒体是有氧呼吸的主要场所，细
17、胞能量产生和新陈代谢主要在线粒体完成，精子的能量由线粒体合成的ATP提供。活性氧主要由线粒体呼吸链的氧化反应产生，超氧阴离子自由基、羟自由基、过氧化氢等都属于活性氧。正常生理浓度的活性氧对精子发生、染色质凝聚、附睾中精子成熟、获能、顶体反应和精卵结合有着重要作用530机体内产生过多活性氧可导致抗氧化系统失衡引起氧化应激反应，使机体受到活性氧的毒性损害。缺氧导致精子细胞脂质过氧化反应(Iipidperoxides,LP0),可产生更多的活性氧。精子细胞膜内含有大量多聚不饱和脂肪酸(polyunsaturatedfattyacid,PUFA)z这些脂肪酸具有多个双键，可维持细胞膜的流动性。PUFA
18、分子中的双键多数与亚甲基相邻，从而削弱了甲基中碳氢键的作用，使PUFA易受到氧化破坏。研究表明，细胞暴露于缺氧条件下会导致过量的活性氧的产生54o过多的活性氧与精子细胞膜的不饱和脂肪酸发生LPO形成脂质过氧化产物及新的活性氧，致使精子细胞膜流动性下降，精子细胞膜受损，精子活力下降。精子在附睾内成熟，经历原生质滴脱落等一系列的生化和形态变化，精子细胞膜中的PUFA水平相应上升增加了成熟精子对活性氧的敏感由55,因此精子在附睾成熟过程中，控制活性氧的水平对避免男性不育有关键作用。脂质过氧化产物如4-羟基壬烯醛和丙烯醛，可以与精子动力蛋白链结合，损害精子运动能力56;有研究表明活性氧过量增加，精子的
19、总运动力、前向运动力明显降氐570由于缺氧时机体可产生过多的活性氧，而过量的活性氧对精子发生和精子成熟具有负面影响58,因此缺氧导致活性氧过量产生在精子发生和精子成熟中的机制值得进一步探索，为男性不育的病因及抗氧化治疗提供理论依据。3 .现有的临床干预措施：不育症治疗中，一般治疗为养成良好生活习惯，改变生活环境，避免长期环境暴露因素59o有研究表明短居高原地区的健康成年男性，精子的损伤具有可逆性60L一项针对6例成年男性登山运动员的精液对比分析，结果显示处于高原环境26d后，精子数量和精子活力明显下降、异常精子数量明显增多；在海平面地区生活6个月后这些数值恢复正常61o所以进入高原地区的军人和
20、旅居者改变生活环境后可能使精液质量恢复原有水平，但是缺氧导致精液质量下降的分子机制仍不清楚，需进一步探索从而规范生育指导。睾丸和附睾组织缺氧可影响精液质量，甚至导致不育，其不育机制可能与机体内活性氧水平过高有关。目前口服抗氧化制剂被认为可以通过减少氧化损伤来改善精子质量62L抗氧化剂包括抗氧化性维生素、微量元素、植物提取素等，其中番茄红素是抗氧化剂之一，有研究表明番茄红素可通过抑制前动力蛋白2(prokineticin2,PROK2)的表达，激活磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白通路来减轻缺氧诱导的睾丸损伤，改善精液质量63o抗氧化剂的应用对提高男性精液质量和男性不育的治疗
21、有积极作用，可以减少精子氧化应激的损害。然而抗氧化剂的治疗机制仍需理论支持和大量临床研究，所以缺氧环境中机体内活性氧水平及其对精液质量的影响机制有待深入研究。男性不育症治疗任重道远,需要进一步探讨影响不育的病因机制，为不育症患者的药物选择及治疗方案提供科学理论依据。五.总结与展望综上所述，睾丸与附睾内环境稳定是精子发育与成熟的必要条件。缺氧及其机制对男性精液质量的影响已成为男性不育原因的研究热点，睾丸及附睾缺氧直接或间接地影响男性精子发生过程和精液质量参数。生殖细胞的过度凋亡、生殖激素紊乱、活性氧生成过多引起的氧化应激等分子机制可能与缺氧诱导精液质量下降有关。目前临床对不育症的干预措施是以对症治疗、改善精液质量为目的。因此，深入研究睾丸及附睾缺氧对精液质量的影响和缺氧对精子发生的调控作用机制，有助于为男性不育的治疗提供新的理论依据和诊治思路。
