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1、2023结直肠锯齿状病变的研究进展【提要】结直肠锯齿状病变是一组隐窝上皮以锯齿状外观为特征的病变以前认为这些病变没有恶变的风险，近年来发现它可以通过锯齿状通路进展为结直肠癌，故受到胃肠病学家的广泛关注。本综述介绍了结直肠锯齿状病变流行病学特征、内镜组织学特征、癌变分子机制、病变处理及与微生物群关联等方面，旨在提高对于该病变的认识及临床诊治能力。【关键词】结直肠肿瘤；结肠息肉；腺瘤性息肉；锯齿状病变结直肠癌是全球第4大常见癌症，占确诊癌症总数的6.1%,是仅次于肺癌的第2大癌症相关死亡原因【1】。腺瘤性息肉以往被认为是所有散发性结直肠癌的癌前病变，近年来另一种替代途径即锯齿状病变途径引起重视，它
2、可以通过该途径进展成结直肠癌，因此锯齿状病变被认为是结直肠癌重要的前驱病变之一。结直肠锯齿状病变是不同于普通息肉/腺瘤的一组异质性病变，其组织学特征是结肠隐窝中的锯齿状结构，这是隐窝中上皮细胞凋亡减少和衰老增加的结果2。根据世界卫生组织在第5版消化系统肿瘤中的最新分类，锯齿状病变包括增生性息肉(hyperplastic,HP)、无蒂锯齿状病变(sessileserratedlesionfSSL)、无蒂锯齿状病变伴异型增生(sessileserratedlesionwithdysplasia,SSL-D)、传统锯齿状腺瘤(traditionalserratedadenoma,TSA)及未分类的锯
3、齿状腺瘤(serratedadenoma-unclassified尸L本文回顾锯齿状病变临床特征与组织学特点，并介绍新的锯齿状病变亚型及肠道微生物与锯齿状病变之间的关联。一.锯齿状病变的流行病学特征HP是最常见的锯齿状病变，约占80%,SSL约占所有结直肠锯齿状病变的20%,TSA是最少见的锯齿状病变，约占1%【4】。影响锯齿状病变的因素很多。有研究表明，增加锯齿状病变患病的危险因素有吸烟、饮酒、体重指数、结直肠癌家族史等，其中吸烟使患锯齿状病变的风险增加了2.5倍尤其将SSL患病风险提高了3.4倍；降低风险的因素有非苗体类抗炎药如阿司匹林、维生素D,体力活动与之无关，而叶酸和钙的摄入量对锯齿
4、状病变影响存在争议5-6。二、锯齿状病变的分类1.HP:HP有70%80%位于远端结肠，长径通常5mm。在新的WHO分类中，HP分为微泡型HHmicrovesiculartypezMVHP)、杯状细胞丰富型HP(gobletcell-richtype,GCHP),相比WHO以前分类删除了黏蛋白缺乏型HP(mucinpoortype,MPHP)o但病理诊断中，将HP分为MVHP或GCHP被认为是不必要的，因为HP亚型的临床意义尚未得到证实8。MVHP是大多数HP的亚型，常见于右侧结肠，锯齿状结构仅限于隐窝上2/3,隐窝内的细胞由数量不等的微泡细胞和杯状细胞组成其中MVHP占主导地位而GCHP常位
5、于左侧结肠，锯齿状结构较少且隐窝内细胞具有丰富的杯状细胞【8】。白光内镜下，HP透明或苍白的颜色通常类似于周围黏膜，呈圆形或椭圆形,形态较平坦9-1。窄带光成像（narrowbandimaging,NBI）模式下，没有观察到腺体周围的毛细血管扩张，但通常存在11型腺管开口【11】。HP以前被认为是缺乏癌变潜力的良性病变，但近年来发现HP的一些亚型可通过锯齿状通路发展成一部分结直肠癌的前驱病变12。例如MVHP大多数存在BRAF突变及CpG岛甲基化这一点与SSL相似;GCHP大多数存在KRAS突变，其与TSA相似。基于这些原因，有人提出MVHP可能进展为SSL,GCHP可能进展为TSA,但尚未得
6、到证实4,13。2.SSL:SSL大多位于近端结肠（75%）,病变大小通常大于HP（50%病变5mm,15%20%病变1。0101）【门】。与以往WHO认为需要3个隐窝或2个连续隐窝才能诊断SSL要求不同，2019年WHO分类指出，仅需一个特征性隐窝即可诊断SSL3o在组织学上，SSL特点是隐窝扭曲且通常向基底部扩张，呈靴型、L型或倒T型，隐窝也可能通过黏膜肌层形成假性侵袭模式111J，】。SSL表面常被黏液、粪便或胆汁盐覆盖，故内镜下很难看到病变边界，必须清洗黏液才能看清病变9,12L白光内镜下可见苍白、扁平或无蒂的形态，具有云雾状外观、不规则表面、黏液帽和边缘模糊的特征在NBI模式下可观察
7、到黏膜上有腺窝开口的黑色斑点16。在HP中，锯齿状隐窝内增殖区位于隐窝底部，细胞对称地向表面成熟；而在SSL中，增殖区位于隐窝的一侧而不是基底部，导致上皮细胞向外侧、表面和基底部成熟，导致隐窝基底部扩张，即II-O型腺管开口模式【17。已有研究认定与SSL相关的特点有云雾状表面、模糊的边界、不规则边缘和腺管开口内黑点115】。故有研究团队提出了一种包含上述四点的新方法可合理准确区分HP和SSL18。3.SSL-D:SSL-D很少见,占所有SSL的2%5%,所有结直肠息肉的0.5%19-20。SSL-D更常见于近端结肠，女性为主【21】。SSL-D中一部分组织具有锯齿状息肉的特点，另一部分则具有
8、异型增生的特点，其中异型增生区域可见以下现象：假复层的核，核分裂增加、染色质增多，隐窝拥挤、伸长、分支复杂性增加，有筛状结构和绒毛状结构，且异型增生区域往往具有更多的黏蛋白【8,11】。Murakami等22对于SSL-D研究显示,无论有无异型增生或癌，几乎所有的SSL都存在黏液帽。高度可疑为SSL-D的病变往往有以下特点：（半）带蒂形态、双隆起、中央凹陷和发红，存在至少一个特征对预测SSL-D具有高度敏感度（91.7%）及特异度（85.3%）22。已有研究证实SSL病变内存在大小不一的结节或有部分突出的形态对预测SSL-D的诊断准确率为93.3%（敏感度46.2%,特异度97.3%）23。1
9、.iu等119j将SSL-D分为4个亚组，即微小偏差型、腺瘤型、锯齿状型、未分类型，试图将不同的发育异常模式与特定的分子途径相关联，提出了微小偏差型发育不良与MLH1表达缺失之间的关联，虽然临床意义尚不确定，但此亚型常与更明显的异型增生形式有关。SSL-D与年龄增长和病变大小有关【22-23。据报道SSL-D存在于高达32%的20mm的SSL中，但是也可存在于5mm的SSL中【24.25。在266例SSL-D患者中，病变平均大小12mm,40%的病变10mm【19，也有研究报道在8例SSL-D患者中，最大直径均10mml26o因此即使病变直径10mm,也不能忽视SSL的恶性潜能。4.TSA:T
10、SA常位于远端结肠，平均大小约15mm7。TSA常具有复杂和扭曲的绒毛状结构，存在裂椎状锯齿和异位隐窝的形成，有细长的铅笔状核，细胞核呈深染、分层和栅栏状，细胞质嗜酸性粒细胞增多27。尽管TSA具有这些特征，还是常与管状绒毛状腺瘤相混淆【28。在这些特征中,细胞学和锯齿状特征被认为是TSA决定因素,而异位隐窝不仅存在于TSA中，还见于管状绒毛状腺瘤、绒毛状腺瘤和锯齿状管状绒毛状腺瘤等病变中【29-30。因此，认为异位隐窝不是TSA独有特征，应避免单凭异位隐窝诊断TSA8】。白光内镜下，与HP和SSL不同，TSA通常呈带蒂或亚蒂状态，可因绒毛状结构而呈红斑、松果状外观133oNBI模式下病灶内也
11、可见腺管开口的黑点，此特点与SSL相似，故在NBl模式下不能凭借这点来区分两者【16。5.未分类的锯齿状腺瘤：据2019年更新的WHO分类,未分类的锯齿状腺瘤是指无法分类的具有锯齿状结构的发育不良的息肉，具有与其他锯齿状病变不同的形态和分子特征，锯齿状管状绒毛状腺瘤(serratedtubulovillousadenoma,sTVA)和表浅锯齿状腺瘤(superficiallyserratedadenoma,SuSA)归于此类。为了避免将所有不易分类的锯齿状病变归于未分类的锯齿状腺瘤一类沫来应根据临床病理和分子特征差异将未分类的锯齿状腺瘤一类再细分为sTVAxSUSA及其他锯齿状病变亚型。一些
12、缺乏典型TSA细胞学特征的腺瘤可表现出锯齿状结构，称之为STVA,这些息肉的分子特征介于传统的锯齿状腺瘤和传统的管状腺瘤之间，不能完全诊断为典型的TSA29osTVA最早由Bettington等【29】定义，诊断标准：（1）25%的息肉含有绒毛成分；（2）50%的息肉具有锯齿状形态；（3）10%的息肉具有TSA型细胞学特征和裂椎状锯齿。组织学上，STVA上皮呈锯齿状，有明显的分支和直角分支，呈迷宫样生长，有密集的卵圆形核、频繁的有丝分裂和嗜碱性细胞质，可见异位隐窝形成。免疫组化显示，STVA有中至重度的-catenin表达,p53核表达相对于无异型增生的sTVA更常见于sTVA伴异型增生的病变
13、中。Bettingtc）n等29发现与传统TVA相比，sTVA更大，更有可能位于近端，更易表现为KRAS突变和CpG岛甲基化,Ki67表达较低;与TSA相比，STVA更可能位于近端，CpG岛甲基化较少，-catenin核表达较高，Ki67、CK7、CK20表达较低。因此，sTVA可能是KRAS突变、微卫星稳定的结直肠癌先兆。SuSA是锯齿状病变的一种新亚型，有研究报告了一例源于SuSA的腺癌病例，说明SUSA有恶变潜能32-33。SUSA的大小为56mm,大多位于乙状结肠或直肠34-35。SuSA表现为白色、无蒂或轻微隆起的病变，较大的病变表现为扁平或斑块样，边界清晰且不规则，有分叶状表面,均
14、无黏液帽35。在组织学上，SuSA主要由垂直腺瘤性腺体组成，可见外层的浅表锯齿状与中下层无锯齿状腺体的转变，细胞呈柱状，细胞核基底部细长均匀32。免疫组化显示,CK20在SuSA上层表达，与正常黏膜相似；Ki-67与MYC均表达于SuSA的中下层；SuSA不仅显示膜性B-Catenin表达，也显示中度核B-Catenin表达32。在分子水平上，KRAS突变和RSPO融合/过表达是SuSA最常见改变，这种现象在TSA中也常见【34,36。SuSA的另一个特征是常与TSA共存，有研究证明在SuSA和相关的TSA成分中存在相同的KRAS突变和RSPo融合或过表达的成分证实了它们之间的联系，但仅仅存在
15、KRAS突变和RSPO融合或过度表达不足以促使SuSA发展为TSA,还需要其他未知因素【32,37。故推测在生物学上SuSA可能与KRAS突变的TSA相关，且与STVA一样,也可能是KRAS突变的微卫星稳定的结直肠癌的前驱病变。而SuSA大多是无蒂病变，缺乏TSA的有蒂或亚蒂形态及典型细胞学、异位隐窝形成和裂隙状锯齿状的特征，故很难确定孤立的SuSA和TSA之间的形态学联系，且只有30%的TSA存在KRAS突变和RSPO融合或过度表达,表明并不是所有TSA都起源于SuSA,而是一部分起源于SuSA132,38。三、锯齿状病变的发生发展普遍认为HP没有恶性潜能，SSL及TSA可通过锯齿状通路进展
16、成结直肠癌。由锯齿状通路引起的结直肠癌占所有结直肠癌的15%30%【39。相对经腺瘤-癌途径发展的结直肠癌，病变经锯齿状通路癌变的速度较快，有报道1例经内镜和组织病理学诊断为SSL-D的病例，随访11个月后迅速进展为黏膜下浸润癌并伴有淋巴浸润so】。且锯齿状病变与结直肠同步晚期肿瘤形成有关【41-42,有研究表示近端、无蒂和（或）大（10mm）的锯齿状息肉是增加同步晚期肿瘤风险的独立危险因素143-44,其中锯齿状息肉可将病变同步晚期肿瘤的风险增加2倍以上45。由传统腺瘤发展为结直肠癌涉及KRAS、APC和p53等基因的突变，此途径已得到充分证实，而近年来研究得出经锯齿状通路癌变的途径涉及BR
17、AF突变、CpG岛甲基化(CpGislandmethylatorphenotype,CIMP)、MLH1启动子甲基化和微卫星不稳定性(MicrosatelliteInstability,MSI),同时也越来越关注与锯齿状病变癌变相关的预测因子146】。1.癌变机制：高达70%80%的HP、90%的SSL和20%40%的TSA中均存在BRAF突变。相对于KRAS突变，BRAF突变在MVHP和SSL中更常见，而在GCHP和TSA中，KRAS突变是关键的驱动病变【8一项涉及3511例锯齿状息肉的研究表明，BRAF突变与SSL/TSA中的近端定位和CpG岛甲基化相关，仅在TSA中息肉大小10mm,而且
18、表示BRAF突变与年龄、性别、息肉形状、异型增生及浸润性癌的存在无关【47】。CpG岛甲基化是在CpG二核昔酸环境中向胞嘴咤核甘酸添加甲基(CH3)而形成。基因启动子的甲基化是在一种不改变DNA序列的情况下调节基因表达的生理机制，因此被称为表观遗传变化，当异常DNA甲基化导致重要肿瘤抑制基因的转录沉默时，可促进肿瘤生长，这种异常甲基化被称为CpG岛甲基化(CIMP),其在锯齿状通路中很重要，且有研究认为CIMP促进了MVHP向SSL的转变4，39。一项纳入553名锯齿状息肉患者的研究表明BRAF突变和CIMP与锯齿状病变的晚期癌变无关，并表示在SSL中，MLH1甲基化可能是识别高危结直肠癌前体
19、的重要标志物48。在有BRAF突变和CpG岛甲基化的锯齿状病变中，尽管没有形态学异常，微小偏差型这一SSL-D亚型证明MLH1甲基化发生可能提示存在晚期病变【19】。MLHI的高甲基化仅发生在SSL中，并与MLHl的特定多样性有关【49。有研究表明大约75%的SSL-D具有MSI,这正是由MLH1甲基化引起的，因此，MLH1免疫染色可以帮助识别异型增生2。锯齿状病变癌变的另一个关键途径是MSIz由DNA错配修复(mismatchrepair,MMR)功能障碍引起，已有研究表明3%15%的结直肠癌与MSI相关34。2.预测因子：miRNAs是一种小的单链非编码RNA,可在转录后调节各种致癌基因和
20、肿瘤抑制基因的表达。一项涉及109例活检标本的研究表明，miRNA-335xmiRNA222和miRNA-214表达水平能区分非锯齿状和锯齿状组织学，miRNA-335在非锯齿状病变中过度表达两倍，miRNA-222和miRNA-214在锯齿状病变中表达显著下调，最终确定m很NA-125b和m很NA-320a下调是锯齿状病变癌变的独立预测因子,而miRNA-125b曾被认为在传统结直肠晚期肿瘤中高表达【5。】。也有研究表明锯齿状病变癌变可能与m很NA-31的过度表达有关，m很NA-31可能调节了癌细胞中BRAF的激活，可作为诊断生物标记物，也可作为未来可行的治疗靶点151。通过对锯齿状病变和结
21、直肠癌的活检组织进行RNA测序发现两者miRNA之间的表达差异,有助于理解锯齿状息肉的肿瘤异质性并进一步区分病变亚型，因此，血清miRNAs可作为追踪锯齿状癌发生的特异性标志物。另有研究表明PTCH1、EPHB2和HlFlO也可以作为锯齿状癌的生物标志物，在锯齿状癌中PTCHkEPHB2表达降低，而HlFl0三达增加【52-531。四.锯齿状病变的处理方式为防止息肉进展为结直肠癌，除了直肠乙状结肠中的无恶性潜能的小HP外，结肠镜检查期间检测到的所有息肉都应切除9。冷圈套器息肉切除术(coldsnarepolypectomy,CSP)由于其有效性和安全性,非常适合切除10mm的锯齿状病变，并在切
22、除小息肉完整性方面优于冷钳息肉切除术【54-55oCSP的原则是确保切除周围12mm的正常边缘54。近年来，片状冷圈套息肉切除术也显示出很高的疗效，具有避免热损伤的优势156。对于10mm的病变，内镜下黏膜切除术(endoscopicmucosalresectionzEMR)是首选方法57。有研究证实对于10mm的近端SSL,EMR可以安全切除息肉且复发率低【58。与EMR相比，传统的息肉切除方法例如热圈套器，似乎不可靠，尤其是对于大的SSL,它的不完全切除率很高(大约三分之一)59。在一群韩国人的SSL伴异型增生或癌的队列中，3.8%的SSL患者使用内镜下黏膜剥离术(endoscopicsu
23、bmucosaldissection,ESD)作为切除方法，这些病变均20mm(60o也有研究采用分片EMR切除20mm的SSL,虽然复发率低于腺瘤，但仍然显著,12个月时分别为7%与20%61l对于内镜下无法切除的息肉可行外科手术治疗。五、锯齿状息肉综合征(serratedpolyposissyndrome,SPS)SPS是一种以整个结肠出现多发锯齿状息肉为特征的疾病，癌变风险亦相应增加。最近修订了SPS诊断标准3,标准1:直肠近端至少有5个锯齿状息肉5mm,至少有2个10mm;标准2:整个肠道中分布超过20个任何大小的锯齿状息肉,且至少有5个位于直肠近端。SPS中发现的锯齿状息肉主要是SS
24、L,常可见HP,偶见TSA,有研究表示超过50%的SPS位于直肠和乙状结肠62。一项在296名SPS患者中进行的多中心回顾性研究表明2个近端SSL和1个SSL-D是两个独立的结直肠癌预测因素，与没有危险因素的SPS患者相比，每增加一个危险因素，发生结直肠癌的概率就会增加两倍【62。有研究表明SPS患者监测期间发生结直肠癌的5年累计发病率为1.5%631。与普通人群相比，SPS患者一级亲属的患病风险似乎升高了35倍,大约1/3的SPS患者至少有一个患有结肠癌的直系亲属，5%的患者有一个患有SPS的直系亲属【62,64。六、锯齿状病变的监测尽管锯齿状息肉亚型的恶性潜能已被普遍接受，但锯齿状息肉患者
25、患结直肠癌的长期风险仍存在争议，而许多锯齿状病变患者不只存在一种病变，如锯齿状息肉与腺瘤并存，故会受到不同程度的风险干扰。综合目前对于锯齿状病变的研究进展，对于无异型增生且10mm的锯齿状息肉，建议每5年随访一次；对于伴有异型增生和（或）10mm的锯齿状息肉，建议每13年随访一次，39,57。鉴于数据显示IOmm的SSL不完全切除率异常高，有研究表示应对此类病变进行标记并在36个月内重复内镜检查以评估切除部位状态并去除任何残留息肉65。英国胃肠病学会(Britishsocietyofgastroenterology,BSG)建议对20mm的锯齿状息肉进行EMR后，26个月内对切除部位进行检查1
26、39】；对于SPS患者，建议每2年随访一次，且建议对SPS患者一级亲属进行结肠镜筛查，如果未发现息肉，则应每5年进行一次监测。七.肠道微生物与锯齿状病变关系肠道微生物群逐渐被认为是结直肠肿瘤发生的一个因素，有研究证实在常规途径中肠道微生物在促进或预防结直肠癌上的作用，尤其关注到具核梭杆菌(F.nucleatum)具核梭杆菌与结直肠癌进展有关，已证明与ClMP和MSI的结直肠癌相关联，从而建议将其作为预后的生物标志物【66-67opark等168发现在管状腺瘤和SSL中显示相似的具核梭杆菌密度，但在结直肠癌组中更高，提示具核梭杆菌可能在锯齿状通路和腺瘤-癌通路中均有作用。有研究证明仅在SSL中，
27、具核梭杆菌的密度在乙状结肠至盲肠之间的路径显示逐渐增加的趋势，但在锯齿状病变各亚型之间，具核梭杆菌的阳性率差异无统计学意义，这一观察结果可通过SSL中的隐窝解剖结构来解释，其导致黏液产生过多，在内镜下被视为黏液帽，黏液帽可通过覆盖病变表面来帮助微生物生存，需要进一步调查证明具核梭杆菌与SSL中黏液帽之间的关系【69。许多研究探索了具核梭杆菌与结直肠癌各亚型分子特征之间的关联,证明具核梭杆菌与BRAF突变、CpG岛甲基化、MLH1甲基化及MSI相关17。】。然而，关于具核梭杆菌状态是否与KRAS突变相关尚存在争议171尽管这些结论提示具核梭杆菌与肠道病变的关联性，但未来需要更多研究来证明其在锯齿
28、状病变通路中的作用。八、结论尽管结直肠锯齿状病变的诊断和命名一直存在争议，即使我们对于锯齿状病变的认识不断提高，但经锯齿状途径引起癌变的发病机制依然需要进一步研究，对于结直肠癌新途径的识别使科研人员和临床医生有机会通过优化筛查来应对这一挑战，从而进一步预防结直肠癌的发生及进展。未来应对结直肠锯齿状病变进行全面的分子分类，这将有助于患者的风险分层。参考文献1 BrayF,FerlayJ,SoerjomataramI,etal.Globalcancerstatistics2018:GLOBOCANestimatesofincidenceandmortalityworldwidefor36cance
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