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1、ICU患者低血糖昏迷诊疗救治进展一、基本概念低血糖症是一组由各种病因引起的血中葡萄糖浓度过低，通常V28mmolL,临床以交感神经兴奋和神经系统异常为主要表现的综合征。低血糖症时的临床表现与血糖水平并不相关，严重时可出现低血糖昏迷，甚至导致死亡。近有报道：在急诊182例急性昏迷患者中，低血糖昏迷占13.2%,医生接诊时由于患者处于昏迷状态，无法从患者处获得病情的信息，有时陪伴家属也不能提供准确信息，给诊断带来困难；且低血糖昏迷是临床最常见的内分泌急症，故临床医师应引起特别重视。二、常见病因低血糖症病因复杂，分类方法也很多。如按进展速度可分为急性、慢性低血糖症；按其病因可分为器质性、功能性及外源
2、性低血糖症；按其发生与进食关系可分空腹或餐后低血糖症等。临床上最常见的低血糖症病因是糖尿病低血糖（是指糖尿病患者在药物治疗过程中发生血糖过低的现象），其他均属少见。根据临床诊断思路将病因归纳如下：1 .药物性（1）降糖药：用胰岛素和口服降糖药（主要指促胰岛素分泌剂）。（2）非降糖药：影响胰岛素降解：水杨酸钠、抗精神病药物、酚妥拉明、抗组胺类；影响肝糖原生成及糖异生：B-受体阻滞剂，酒精性（饮酒后）；破坏胰岛B细胞：杀鼠药等；机理尚不明：某些抗生素如喳诺酮类等。2 .胰岛素分泌增多（1）早期糖尿病（胰岛B功能失调）特征：可有糖尿病家族史；常有超重或肥胖；OGTT符合糖尿病标准或IGT阳性；游离胰
3、岛素可升高。（2）胰岛B细胞功能亢进：胰岛素瘤：Grahanl于1927年首先描述胰岛素瘤，文献报道年发生率为1/25000,大多属良性腺瘤（占90%以上），极少为多发性内分泌腺瘤1型（MENl）o国外文献报道，MENl型中胰岛细胞瘤常为多发且易复发，提示即使手术后同样应当进行密切随访，警惕手术可能遗漏的微小胰岛细胞瘤以及术后新发生胰岛细胞瘤导致低血糖再次发生。胰岛B细胞增生症及胰腺癌极少。（3）胰外肿瘤：根据肿瘤起源可以分为二大类。间质组织肿瘤：包括间皮瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、纤维肉瘤、神经纤维肉瘤等；上皮组织肿瘤：肝癌、胰胆管肿瘤、胃肠肿瘤、肺支气管癌、卵巢癌、肾上腺皮质肿瘤等。3,对
4、抗胰岛素的激素分泌减少垂体前叶功能减退（TSH、ACTH.GH等）；甲状腺机能减退（甲状腺激素可促进葡萄糖吸收）；肾上腺皮质功能减退（AddiSOn病时糖皮质激素、肾上腺素分泌减少，肝糖分解减少，糖异生减少）；胰岛&功能减退（胰升糖素下降）。4 .全身性疾病严重肝、肾、心功能不全和严重感染可致机体缺氧、胰岛素降解减慢、胰岛素半衰期延长。5 .其他胃大部切除术后低血糖；特发性或功能性低血糖;进食少；自身免疫性低血糖；糖代谢酶遗传病等。三、发病机制正常人血糖波动于3.983mmolL之间，并保持平衡，是受内分泌激素、神经、肝脏的自身调节。肝脏是葡萄糖代谢的主要场所和参与血糖调节各种激素作用的靶器官
5、，也是对低血糖生理反应进行综合处理的器官。肠道中的葡萄糖吸收在餐后56小时停止，储存在肝脏内的糖原有限，仅为80100g,仅能维持血糖正常水平数小时，生成的葡萄糖主要供脑组织使用，以后体内葡萄糖主要来源于肝脏、肾脏中的糖异生（包括来自于肌肉和脂肪组织的糖异生的前体）来维持血糖水平。正常人体下丘脑、胰岛、肝脏中均有血糖感受器，血糖降至4.5mmolL左右时，胰岛停止分泌胰岛素；血糖降至3.639olL时，腺垂体促肾上腺皮质激素释放，升糖激素分泌增加；血糖在2.83.0mmolL时，出现交感神经兴奋症状而感知低血糖，从而进食而防御低血糖；如血糖进一步降低，中枢神经系统缺乏葡萄糖作为能量供应，即出现
6、中枢神经系统异常表现。根据低血糖不同的原因，也有特殊的致病机制，如胰外肿瘤性低血糖，除葡萄糖利用增加外，尚有肿瘤分泌类胰岛素样物质。四、临床特征低血糖症的临床表现与低血糖的病因、低血糖时血糖水平、血糖的下降速度有关。血糖快速下降，患者血糖在正常范围甚至较高水平时即可出现明显的临床表现，长期慢性低血糖者，因对低血糖有一定的适应能力，临床表现可不明显,夜间低血糖常常难以发现，有些病人频发低血糖后，可表现为无先兆症状的低血糖昏迷。低血糖时所有临床表现均缺乏特异性。常见表现如下：1.交感神经症状交感神经兴奋，如心悸、乏力、震颤、焦虑、苍白、出汗、饥饿感、感觉异常等。2 .中枢神经症状如精神行为异常、认
7、知障碍、意识改变、抽搐和昏迷等，若低血糖严重可导致死亡。3 .不同病因低血糖的特点详见下述的诊断思路。五、辅助检查1.血糖血糖测定是诊断低血糖症最基本的检查，临床出现疑似低血糖症的症状和体征时是测定血糖的最佳时机，用动态血糖监测有助于发现无症状性低血糖症。低血糖症诊断标准：非糖尿病患者：V2.8mmolL;糖尿病患者(用降糖药者)：3.9mmolLo2 .血清胰岛素低血糖症发作时存在胰岛素分泌过多的证据，是低血糖症鉴别病因的关键。所以低血糖症发作时测定血清胰岛素对低血糖症的鉴别诊断非常重要。(1)血糖V2.8mmolL时，胰岛素浓度6口U/ml(放射免疫法)或3uUml免疫化学发光法(ICMA
8、)提示为胰岛素分泌过多的低血糖。(2)血糖V2.8mmolL时，相应胰岛素浓度V5uUml,提示为非胰岛素分泌过多的低血糖。3 .血清C肽低血糖时，C肽200PmoI/L(ICMA),提示内源性胰岛素分泌过多。4 .72小时饥饿试验72小时饥饿试验为低血糖症的经典诊断试验。(1)适应证：有明确的低血糖发作病史，但就诊时无发作，且随访数次血糖皆正常者。(2)方法：停用所有不必要的药物；记录开始禁食的时间；试验期间可进食不含热卡和咖啡因的饮料并在室内适当的活动；禁食后每6小时取外周血样测定血浆葡萄糖、血清胰岛素、C肽，血糖V3.3mmolL后，每12小时测1次，血糖V2.8molL且患者出现低血糖
9、临床表现时即结束试验;禁食结束时，再取外周血血糖、胰岛素、C肽，必要时可测皮质醇、生长激素、胰高血糖素；禁食后72小时未出现低血糖也结束该试验。(3)胰岛素分泌过多的标准：应根据同一时间测定的血糖和胰岛素或C肽水平来判断。见上述。5 .其他电解质，肝、肾功能监测；必要时测腺垂体功能、肾上腺皮质功能、甲状腺功能等。血糖V2.8molL时，血皮质醇V18ugdL提示肾上腺皮质功能低下；生长激素(GH)5gL提示GH缺乏可能。6 .肿瘤定位检查怀疑胰岛素瘤时可选用。(I)B超检查：方便、非创伤性、检查费用低，为临床首选。术前经腹超声检查敏感性低，阳性率约30%；近年用内窥镜超声，国外文献报道敏感性可
10、达95%,国内报道约70%；术中超声检测成功率可进一步提高。(2) CT检查：方便、非创伤性，为常规术前定位方法，阳性率仅60%70%,目前用螺旋超薄CT及动态灌注CT使阳性率明显提高。据报告近两年CT检查阳性率可达95%。(3)动脉造影：曾认为是胰岛素瘤定位的金标准，敏感性为50%62%。但为创伤性,且费用高，临床不常用。(4)奥曲肽扫描：CT检查阴性者奥曲肽扫描阳性率约为50%o六、诊断思路低血糖症的病因诊断是关键，所以低血糖症诊断分两个方面。（一）诊断要点仔细简要的病史采集是发现低血糖症的关键，血糖检查不但是昏迷病人的常规检查，对有精神症状、交感神经兴奋症状者也应列为常规检查。1.无糖尿
11、病史应根据Whipple三联症确定低血糖症诊断,即：低血糖症的临床表现；血糖V2.8mmolL;补充葡萄糖后血糖升高，同时临床表现改善。2,有糖尿病史（接受降糖治疗者）血糖V3.9mmolL即可明确。糖尿病低血糖的可能病因：（1）与药物无关：过量运动包括时间过长；情绪不稳或精神紧张；过多饮酒，尤其是空腹饮酒；妊娠期妇女在分娩结束后或在哺乳时。（2）与药物有关：用胰岛素或口服降糖药（主要指促胰岛素分泌剂）使用不当或过多；食物摄入不足，但没有及时减少降糖药；合用与降糖药有协同作用的药物，如阿司匹林、B-受体阻滞剂、抗凝血药双香豆素、复方新诺明、雌激素、黄体酮、口服避孕药；肾功能减退，导致胰岛素或降
12、糖药物在体内积蓄。（一）明确低血糖病因临床上最常见的低血糖症病因是糖尿病低血糖，其他均属少见。常见的不同病因低血糖诊断思路:1 .糖尿病低血糖特点糖尿病低血糖是指糖尿病药物治疗过程中发生血糖过低的现象，糖尿病低血糖也是糖尿病患者血糖控制达标的主要障碍。(1)血糖W3.9mmolL就属低血糖范畴。(2)有糖尿病史以及降糖药物应用不当，或进食少、运动量增加、饮酒后、合并肾功能不全等。可引起低血糖的降糖药物有胰岛素、磺腺类和非磺腺类胰岛素促泌剂、GLPT激动剂，其他种类的降糖药物单独使用时一般不会导致低血糖，但其他降糖药物和上述药物合用也可增加低血糖发生的风险。(3)糖尿病患者常伴有自主神经功能障碍
13、，影响机体对低血糖的反馈调节能力，增加了严重低血糖发生的风险。同时，低血糖也可能诱发或加重患者自主神经功能障碍，形成恶性循环。2 .肝源性低血糖特点有严重肝脏疾病史，如重症肝炎、肝硬化后期、重症脂肪肝、肝癌等；有肝病的临床表现，随肝脏疾病进展低血糖发作的程度和频率增加，随着肝脏疾病的好转而减轻；有明确低血糖而无胰岛素分泌过多的依据，但有肝功能异常的依据。3 .胰外肿瘤性低血糖特点引起低血糖的胰外肿瘤可分两大类：间质组织和上皮细胞肿瘤。间质组织肿瘤来源于中胚层，包括纤维肉瘤、间皮瘤、平滑肌肉瘤；上皮组织肿瘤常见于肝癌、胰腺肿瘤、肺癌、卵巢癌、消化道类癌等。有低血糖的临床表现，多为空腹低血糖。有明
14、确低血糖而无胰岛素分泌过多的依据，如血中胰岛素样生长因子II(IGF-II)增加有助于诊断。4 .酒精性低血糖特点有大量饮酒史，有两种情况，一为餐后酒精性低血糖症，见于饮酒后34小时，为刺激胰岛素分泌所致；另一为空腹大量饮酒后不吃食物，在储存的肝糖源耗竭之后出现低血糖症，多在饮酒后空腹812小时，常有慢性肝病史。低血糖症临床表现容易被醉酒状态掩盖。有明确低血糖而无胰岛素分泌过多的证据；低血糖症发作时，血中酒精浓度可达450mgL:可伴代谢性酸中毒、酮尿或酮血症。5 .内分泌疾病致升糖激素分泌不足性低血糖症特点有垂体功能减退或肾上腺皮质功能减退或甲状腺功能减退等病史；有低血糖及上述疾病的临床表现
15、，随着激素替代治疗低血糖可治愈；有明确低血糖而无胰岛素分泌过多的证据；低血糖发作时同时测定升糖激素如皮质醇、生长激素、胰高血糖素、甲状腺激素均低于正常。6 .胃部手术后低血糖特点(又称迟发倾倒综合征)有胃切除术史；低血糖症常于餐后23小时发生；有明确低血糖而无胰岛素分泌过多的证据。7 .胰岛素瘤特点病史：反复发作低血糖史，初发时血糖22.8mmolL即可出现典型症状。久病者血糖VLlmnlo1/L也可能无症状，即出现无症状性低血糖症。低血糖特点为：起病缓慢，反复发作，进行性加重；常伴有复视或视物模糊，久病后常影响智力、记忆力、定向力等。关键是低血糖发作时存在胰岛素分泌过多的证据。血糖的测定：症
16、状发作时血糖明显低于正常；胰岛素、C肽测定：同步测定血糖和胰岛素、C肽水平，提示存在内源性胰岛素分泌过多；72小时饥饿试验：35%胰岛素瘤患者在12小时内出现低血糖症、75%在24小时内出现低血糖、92%在48小时内出现低血糖而结束测试；胰岛素自身抗体阴性；肿瘤定位：可有助于诊断。七、救治方法1.低血糖发作时紧急处理(1)葡萄糖应用：最为快速有效。病情轻者，口服葡萄糖水或进食含糖食物即可；病情重即意识改变者，用50%葡萄糖50d静脉注射，并静脉滴注5%10%葡萄糖，维持血糖正常较高水平(11.Immol/L)。保证每小时进10%葡萄糖100nI1,直到能正常进食再停止静脉补充葡萄糖。(2)其他
17、药物：糖皮质激素：临床一般不需用；胰高血糖素：可快速有效升高血糖，但维持时间较短，常用剂量为Img,皮下、肌肉或静脉注射均可，用于严重低血糖患者，但临床不易获取。(3)注意事项：血糖已正常或较高水平时，若患者仍然有意识障碍应注意是否存在并发症，如并发脑血管意外等；对糖尿病患者，要预防低血糖症昏迷的发生。2.病因治疗及时寻找和确定病因，并针对病因进行治疗。在病因去除前可通过多次进食预防低血糖症的发作。八、最新进展（一）低血糖症的病因分类现介绍美国内分泌协会2009年公布的关于成人低血糖症评估和处理的临床诊治指南中推荐的低血糖症分类法:1.一般状况差需要药物治疗者药物性。胰岛素、促胰岛素分泌剂如磺
18、酰版类、酒精等；严重的系统性疾病：严重肝、肾、心功能不全，败血症，食物缺乏等；内分泌疾患导致升糖激素缺乏：皮质醇、胰高血糖素和肾上腺素缺乏；胰外肿瘤。2.一般状况良好需要药物治疗者（1）内源性胰岛素分泌过多：胰岛素瘤；功能性胰岛B细胞病（胰岛细胞增生症）：非胰岛素瘤性胰源性低血糖（NIPH）、胃旁路术后低血糖；自身免疫性低血糖：胰岛素抗体或胰岛素受体抗体；胰岛素促泌剂；其他。（2）偶发人为或蓄意的低血糖（一）预防低血糖的最新策略2013年4月，美国糖尿病学会（ADA）和美国内分泌学会共同发布关于低血糖和糖尿病的相关报告。工作组再次确认了既往对糖尿病患者中低血糖的定义，回顾了低血糖对糖尿病患者短
19、期和长期预后的影响，探讨了低血糖对治疗目标的启示意义，提供了预防低血糖的策略。该报告指出，低血糖定义为：血糖水平W70mgdL(3.9mmolL);假性低血糖定义为：糖尿病患者报告有低血糖某一典型症状，但血糖水平3.9mmolLo专家们认为，预防低血糖的措施包括：宣传教育；饮食干预：确保摄入足够的能量、建议餐间和睡前吃零食、随时能获取容易吸收的碳水化合物、如能耐受可摄入中等量的黄喋吟饮料；运动干预：鼓励在运动前、运动过程中和运动后自测血糖、若运动前血糖V140mgdL建议摄入食物,运动后若血糖140mgdL应补充能量；药物治疗：调整胰岛素方案以维持目标血糖水平、应用速效胰岛素类似物降低餐间低血
20、糖风险、应用基础胰岛素类似物降低夜间低血糖风险，若有需要可适当应用动态皮下胰岛素泵，也可考虑动态血糖监测；血糖监测和设定血糖目标：鼓励餐前、睡前和出现症状时自测血糖、鼓励1417时监测血糖且每周至少3次、餐前血糖目标水平定为100150mgdL0(三)美国住院患者血糖控制最新指南低血糖一直是糖尿病治疗中困扰医患的难题，可能导致严重心脑血管意外乃至危及生命。Cryer等指出：一次严重的医源性低血糖或由此诱发的心血管事件可能会抵消一生维持血糖在正常范围所带来的益处。2008年的ACCoRD研究也显示，严重低血糖与死亡发生风险相关。2013年5月23日，美国内科医师学院(ACP)发布了住院患者血糖控
21、制指南，将住院患者的目标血糖水平适度宽松化，即血糖水平目标值应为7.811.lmmolL(140-200mgdL),而非V7.8mmolL(140mgdL),重症监护室患者更应注意，不要给予强化胰岛素治疗。ACP临床政策主管AnIirQaSeem指出，在内科或外科住院患者中，不论患者是否合并糖尿病，血糖水平升高的现象都很常见。高血糖症可导致并发症发生率和死亡率升高，并降低机体的免疫应答，延迟愈合及诱发心血管事件。但如果给予这些患者强化血糖治疗，严重低血糖发作比高血糖症更危险。因此，ACP回顾了相关文献，认为目前无证据支持将住院患者血糖水平目标值定为80110mgdL;此外，即便将目标值定为V140mgdL,其危害也大于获益。因此，ACP最终将住院患者的目标血糖水平定为140200mgdL0
