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1、最新：儿童先天性高胰岛素血症遗传检测和咨询专家共识(2023)摘要先天性高胰岛素血症(CHI)是婴幼儿时期严重的低血糖症之一，因延迟诊断和管理不足导致CHI患儿脑损伤高发。CHI的遗传分型有助于临床诊治方案的选择，因此遗传学检测对临床实践具有重要的指导意义。国内外尚无关于CHI遗传检测和遗传咨询的专家共识。本共识主要参考和依据国内外相关文献，从遗传检测的送检指征、遗传报告解读、临床决策建议、遗传咨询等方面进行阐述，为本病提供临床实践和遗传咨询指导；以期通过精准医疗背景下的个体化治疗，实现改善患儿预后和提高患儿家庭生存质量的目的。同时为未来循证指南的制定提供前期基础。先天性高胰岛素血症(cong
2、enitalHyperinsulinism,CHI)是胰岛素分泌失调导致的低血糖症，列于中国第一批罕见病目录第20条。随着对其认识加深和二代测序(nextgenerationsequencing,NGS)技术在儿科内分泌领域的广泛应用，CHI诊断率明显提高。但因CHI临床表现缺乏特异性，延迟诊断发生率仍然较高，同时由于缺乏满意的治疗方案导致CHl的脑损伤发生率居高不下。据统计,CHI脑损伤发生率在25%50%。CHl分子分型有助于临床治疗方案的选择、预后判断，并为患儿家庭提供遗传咨询，但临床仍然存在遗传检测方法选择不恰当而干扰医疗决策的现象。因此，中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组联合中国
3、医师协会青春期健康与医学专业委员会、中国医师协会J闲内分泌遗传代谢学组、福棠儿童医学发展研究中心内分泌专业委员会组织全国小儿内分泌、遗传专家讨论，结合国内外现阶段的临床经验和循证医学证据，历时10个月制定儿童先天性高胰岛素血症遗传检测和咨询专家共识（2023）（以下简称本共识），旨在指导CHI精准遗传学分型，提供遗传咨询。一、疾病概述高胰岛素血症性低血糖症（Kyperinsulinismhypoglycemia,HH）这一诊断在1954年首次被使用。HH是婴幼儿持续低血糖的最常见原因。我国尚缺乏系统统计，国外报道的活产婴儿CHl发病率为1/50000-1/35400,在近亲结婚率高的人群中，发
4、病率约为1/2500oCHI临床诊断标准详见先天性高胰岛素血症性低血糖诊治专家共识（2022）HH的病因包括遗传因素和获得因素。CHl分为单基因型和综合征型,致病基因已达到30余个（表I）O获得因素主要为新生儿暂时性HH（糖尿病母亲婴儿、足月小样儿、新生儿RH溶血、围生期窒息等），药物诱导的低血糖,胰岛素瘤等。组织病理上CHl分为局灶型、弥漫型和非典型三类。二、遗传病因CHI常见致病基因为ABCC8和KCNJlI,占40%50%;其他基因变异占5%10%o中国CHl患儿基因变异检出率为38%48.8%.三、检测前遗传咨询临床医师应全面采集信息绘制家系图；明确检测需求和目的；介绍检测对CHI诊治
5、的获益、风险和局限性；告知预期检测结果、次要和意外发现的知晓权；可能后续需要补充其他检测项目或又檄据再分析等，并签署知情同意书。四、遗传学检测指征和检测流程(一)检测指征建议所有CHl患儿行遗传学检测。(二)检测流程1 .首选检测方法：CHI以单基因型为主，建议首选NGSpanel作为一线检测方法。全外显子组测序(wholeexomesequencing,WES)的优势是除已知致病基因还可以查找潜在新致病基因。在panel阴性后次选trio-WES或trio-panelz或送检WES同时送检CNV-seq进行检测。2 .其他检测：临床疑似综合征型CHI(表1),可针对相应的疾病选择合理的检测方
6、法。典型Beckwith-Wiedemann综合征(Beckwith-Widemannsyndrome,BWS),可行11p15.5印记区甲基化多重连接依赖性探针扩增(multiplexIigationdependentprobeamplification,MLPA疑似染色体异常者建议首选染色体核型分析。对于已明确报告的深度内含子区域变异(ABQ：8、HADH.HKl基因1启动子区变异(HNF4A、PMM2、SLC16A1基因)，可通过Nnger测序补充。如临床诊断为高胰岛素血症高氨血症综合征，可直接对GLUD1基因Sanger测序。3 .病理组织检测：局灶病变是由于携带父系遗传的隐性ATP敏
7、感的钾离子(ATP-SensitiveK+channels,KATP)通道基因(ABCC8或KCNJ11)杂合变异，同时在胰腺体细胞水平上出现母源11p15染色体区域缺失所致。被切除的胰腺病灶的遗传检测对患儿本人无指导意义，但可以明确遗传病因。4 .检测局限性：尚无单一方法可一次性对所有病因作出诊断。五、检测后遗传咨询无论检测结果如何，均应在检测后进行遗传咨询，优选多学科团队。进行遗传咨询前仔细审查基因检测结果，评估检测结果是否可以解释临床表型。遗传咨询过程中应针对检测结果进行详细解释，同时向患儿及其家庭告知随时间推移和医学认知的进步，意义不明的变异可能会被重新分类为致病性或良性变异。(一)致
8、病性和可能致病性变异已有大量研究证明CHI基因型与表型、药物治疗反应、病理类型和转归之间存在一定相关性，可指导临床决策。1 .基因分型与饮食治疗:GLUDl和HADH基因变异患儿临床表现为蛋白质或亮氨酸敏感。部分ABCC8基因变异患儿也表现为蛋白质敏感。有上述基因变异的患儿饮食应注意先食用碳水化合物后序贯进食蛋白质或者将碳水化合物和蛋白质混合后进餐，可减少低血糖发作。2 .基因分型与药物治疗：CHI的一线治疗为口服二氮嗪，各型患儿二氮嗪治疗效果见表1。3 .基因、影像学、病理分型关系：各型患儿病理类型见表1。局灶病变患儿，可通过手术治愈。国外报告在CHI中局灶型占30%50%.中国123例患儿
9、中报告的局灶病变为25.2%18氟-多巴正电子发射断层扫描(18-labeledL-dihydroxyphenylalaninepositronemissiontomography,18F-DOPA-PET)可鉴别病理类型。如无手术指征，无需行18F-DOPA-PETCT。MEN1基因变异导致的多发内分泌腺瘤病1型患儿可因胰岛素瘤导致HHo解读基因报告时应注意是否存在MEN1基因致病变异。18F-DOPA-PETCT无法诊断胰岛素瘤。4 .基因变异与疾病转归：无论基因检测结果如何，CHI患儿随年龄增长多数有临床缓解趋势。GCK.ABCC8、HNFlA、HNF4A基因变异患儿可呈现从低血糖到高血
10、糖的动态变化。糖尿病发生中位年龄为13岁(范围848岁1建议对患儿进行终身生活方式干预及血糖监测。(二)意义不明的变异(variantsofuncertainsignificant,VUS)当变异的致病性评级为VUS时，需谨慎解读。应再次补充临床和实验室证据，重新进行致病性评级以确认致病性，避免误诊、漏诊。(三)基因检测阳性患儿基因检测阳性可能原因：(1)新致病基因；(2)低比例嵌合体或胰腺体细胞变异；(3)NGS测序技术局限性导致的假阴性；(4)样本质量及样本错误导致的测序质量不合格或测序结果不准确；(5)其他原因如解读流程遗漏等。基因检测阴性的患儿，多数二氮嗪治疗有效。建议随访，不断发现新
11、的证据明确病因。六、再生育指导和遗传风险评估准备再生育的家庭宜在有资质开展产前诊断的机构进行产前遗传咨询和再生育风险评估。先证者基因检测阴性者，无法进行产前诊断。(一)单基因型CHl患儿遗传咨询已有超过700个ABCC8和KCNJ11基因致病变异与CHI有关仍有新的变异不断被报告。1 .常染色体显性遗传：先证者的后代患病率为50%如先证者的父母任意一方存在同样的基因变异,先证者的同胞患病率为50%。如为新生变异,由于父母存在生殖细胞嵌合体的可能性，同胞的复发风险估计为1%。2 .常染色体隐性遗传：如先证者的父母均为携带者，先证者的同胞患病率为25%,50%为携带者，25%正常。局灶型CHI家庭
12、的再发风险估计约为1：270,先证者的子女再发风险约为1：540o（二）综合征型CHl患儿遗传咨询综合征型CHI患儿家庭再发风险取决于遗传病因。其中BWS是最常见的类型。11p15.5IU或IC2母源等位基因甲基化异常、11号染色体父源单亲二倍体再发风险1%,如IC1母源等位基因去甲基化合并差异甲基化区域的基因变异再发风险为50%。母源CDKNlC基因变异,再发风险50%。体外人工授精出生儿童的BWS患病风险约为1/4OOO。七、产前检测和胚胎植入前基因检测先证者基因检测阳性的家庭可对下一胎进行产前诊断或植入前基因检测。局灶病变的CHl患儿，如其母亲再次妊娠，胎儿也携带同样的父源杂合变异，没有检测方法可以鉴定胎儿是否发生母源等位基因丢失，无法判断胎儿是否会患CHL先证者为染色体核型异常的患儿家庭，应在孕前咨询有资质开展产前诊断的机构，视具体情况判断。CHl是一组遗传异质性疾病，分子分型可以提供病理、对治疗的反应、预后以及家庭内再发风险的信息，对于有效管理CHI至关重要。随着新的基因组学技术在临床使用，预期可进一步提高CHl致病变异的检出率。未来可开展多中心注册研究，收集中国人CHI基因型-表型谱，进一步明确中国患儿遗传学特点，为精准诊断、药物研发和优生优育提供参考。
