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1、最新：精准医学在胰腺癌新辅助治疗和辅助治疗中应用摘要低手术切除率和高术后复发转移率是影响胰腺癌病人生存的主要原因。新辅助治疗和辅助治疗是提高手术切除率，降低术后复发转移发生率，并延长病人生存的重要策略。近年来，随着基因测序和多组学研究等高通量检测手段的发展，精准医学在胰腺癌诊疗中取得长足进步。精准医学从关键治疗靶点的挖掘、合适人群的筛选、治疗药物的敏感性与毒副反应、治疗动态监测等多方面提高胰腺癌新辅助治疗和辅助治疗的疗效，延长病人生存时间。近年来，新辅助治疗和辅助治疗成为胰腺癌综合治疗体系中的重要一环,提高了手术切除率和术后疗效1-2o但由于缺乏更多有效药物，新辅助治疗和辅助治疗在改善胰腺癌疗
2、效方面逐渐遇到瓶颈。精准医学是依据瘤种和个体的基因测序、多组学研究以及环境信息等来预防和治疗肿瘤的循证医学模式。作为目前肿瘤治疗领域的研究热点，精准医学在众多实体肿瘤中发展迅猛，却在胰腺癌诊治方面遇到瓶颈。2020年，美国KnoWYourTUme)r项目开展了针对1082例胰腺癌病人的研究，26%(282/1082)的病人可以通过基因检测发现可干预靶点，而匹配这些治疗靶点的药物则能为病人带来1年的生存获益，其中治疗匹配基因检测结果的病人生存时间为2.58年，未匹配基因检测结果的病人生存时间为1.51年（P6个月；中位总生存期(OS)为6.9个月，其中19.6%的病人OS12个月。索拖拉西布在晚
3、期胰腺癌二线治疗中显示出良好的有效性7o然而，KRASG12C突变在胰腺癌整体人群中仅占1%,获益人群较少，无法显著改善整体胰腺癌病人预后。2023年，针对KRASG12D突变的小干扰RNA(siRNA)的药物(siG12D-LODERTM)进入II期临床佥(NCToI676259);同时，靶向识别KRASG12D突变肿瘤抗原的T细胞抗原受侬Tcellreceptor,TCR)细胞疗法也在既往接受过多种前期治疗的转移性胰腺癌病人中获得极其显著的疗效8o由于KRASG12D突变在胰腺癌中占比接近43%,针对这一位点的靶向药物极有可能给胰腺癌精准治疗带来显著变化，真正实现精准治疗的突破。2022年
4、，NOTABLE11I期临床试验(NCTo2395016)使厄洛替尼等表皮生长因子受体(EGFR)单抗在胰腺癌治疗中重新获得应用，更是给具有KRAS野生型特征的胰腺癌病人带来了希望。这一研究证实尼妥珠单抗联合吉西他滨可以显著延长该类病人的生存时间（10.9个月vs.8.5个月，P=0.025%然而，更引人瞩目的是,一系列研究发现KRAS野生型胰腺癌病人具有更高比例的同源重组修复基因突变（BRCA2、ATM、BAP1xRAD50、FANCE.PALB2基因（NRG1、NTRK等）融合、微卫星高度不稳定（MSI-H）或高肿瘤负荷（TMB-high）,以及杀伤性免疫细胞浸润等生物学特征9o因此，KR
5、AS野生型胰腺癌病人存在更多的治疗选择，其治疗效果和临床预后也显著好于KRAS突变型病人10O如NTRK基因融合发生在约0.34%的胰腺癌病人，与之对应的拉罗替尼（Iarotrectinib（恩曲替尼（entrectinib是多靶点TRK抑制剂口1-12o在泛肿瘤临床研究中，对NTRK融合突变的胰腺癌起到部分缓解作用。例如：使用拉罗替尼的3例胰腺癌病人中2例肿瘤部分缓解；1例胰腺癌病人应用恩曲替尼治疗后肿瘤部分缓解。因此，目前的指南推荐拉罗替尼和恩曲替尼用于一线治疗失败的有NTRK融合突变的转移性胰腺癌。另外，在具有RET基因融合阳性的进展期胰腺癌的治疗中，赛普替尼（2例胰腺癌病人治疗后肿瘤均
6、稳定）和普拉替尼（3例胰腺癌病人治疗肿瘤部分缓解）显示出明确疗效，也被指南推荐应用13-14o作为精准治疗策略的重要组成部分，以程序性细胞死亡受体1（programmedcelldeathprotein1,PD-1）为代表的免疫检查点抑制剂是目前免疫治疗的重要方向。错配修复缺陷（dMMR）和MSI-H可导致肿瘤突变负荷增加，是预测免疫检查点抑制剂疗效的重要指标。但是,dMMR/MSI-H在胰腺癌中的占比1%；同时KEYNOTE-158研究提示dMMR/MSI-H转移性胰腺癌对派母单抗（pembrolizumab）单药的客观反应率（ORR）也仅为18.2%（22例胰腺癌病人中，1例病人完全缓解，
7、3例病人部分缓解），中位生存期为4个月150因此，以免疫检查点抑制剂为主的免疫治疗在胰腺癌中的疗效始终不佳，其根本原因在于胰腺癌是免疫冷肿瘤，肿瘤的微环境存在大量的免疫抑制相关细胞，而稀疏浸润了免疫杀伤细胞。如何将免疫冷肿瘤变为热肿瘤，是近年来胰腺癌免疫治疗研究的焦点。免疫治疗联合其他治疗，如小型mRNA肿瘤疫苗、CD40拮抗剂、化疗、放疗、靶向治疗等，有可能是免疫治疗突破的关键161J精准医学在临床上的具体应用，除了通过基因测序等高通量数据分析手段寻找新的治疗靶点外，尤其体现在以下两方面：（1）筛选特定人群，制定相应策略。通过对敏感或无效人群的鉴定，既最大限度地发挥治疗有效性，也避免了无效治
8、疗对人体的损伤。（2）筛选敏感靶标，探寻有效药物，避免严重毒副反应。在依据有效靶点开展治疗的同时，也依据药物毒副反应指标，避免毒性或严重并发症。2 精准医学在胰腺癌新辅助治疗中的探索新辅助治疗理念除了具有肿瘤学疗效，如降低肿瘤T、N分期，提高RO切除率，延长病人生存时间外，其所倡导的核心思想是通过术前治疗筛选适合手术的病人，避免无效的手术损伤17事实上，这一术前筛选体系的构建体现了精准治疗的精髓。2.1 筛选适合手术病人和新辅助治疗方案虽然新辅助治疗在交界可切除胰腺癌的应用已形成共识，但在可切除胰腺癌人群中仍存在争议18o2017年，首个基于倾向性评分匹配的大样本回顾性研究证实了新辅助治疗在可
9、切除胰腺癌中的优势：相对于直接手术组，新辅助治疗可显著降低肿瘤的T、N分期以及切缘阳性率，且生存时间延长了5个月（中位生存时间：26个月vs.21个月，P0.01）19o2022年，荷兰16个中心的前瞻性PreopancIn期研究公布了长期随访数据,新辅助治疗将可切除胰腺癌病人的5年生存率提高了14%（累积风险比二0.73,P=0.25）,故支持在可切除胰腺癌中应用新辅助治疗20o然而，由于目前新辅助治疗对生存期的延长有限，并且少数治疗不敏感的肿瘤会因治疗期间进展而使病人丧失手术机会，因此，如何进一步在可切除人群中筛选出适合新辅助治疗的病人是当前研究的重点。现有指南推荐，对具有血清CA19-9
10、水平升高、肿瘤直径较大、区域淋巴结转移、体重显著降低和伴有明显疼痛等高危因素的可切除胰腺癌病人开展新辅助治疗。笔者团队前期研究也发现血清CA125水平升高,尤其具有癌胚抗原（CEA）和CA125超出正常值范围、CA19-9水平之1000kL特征的可切除胰腺癌病人，其术后复发转移比例明显增高，适合开展新辅助治疗21o另外，依据药物敏感性和分子靶点选择不同新辅助治疗方案也是极其重要的临床实践。一项前瞻性临床研究建立了一个以6个基因（TYMSxERCC1、RMM1、SPARCxT0P1xhENT1）为主的分子预测模型,通过该模型选择氟尿口密D定为基础或吉西他滨为基础的化疗方案22o笔者团队先前也尝试
11、依据超声内镜下胰腺癌间质丰度来预测新辅助治疗中白蛋白紫杉醇的化疗效果23o近十年，更多的研究团队利用超声内镜引导穿刺活检肿瘤组织建立人源肿瘤异种移植(patient-derivedtumorxenograft,PDX)或人源肿瘤类器官(patient-derivedorganoid,PDO膜型评估药物敏感性指导新辅助治疗方案的选择。Capello等24发现体内竣酸酯酶(CES2)在PDX模型高表达与化疗药物伊立替康的敏感性相关，预测了病人对FOLFIRlNoX方案的新辅助治疗效果。Demyan等25通过超声内镜等方式活检肿瘤组织，在76%(39/51)病人中成功建立了PDO模型，并且基于此模型
12、初步预测了化疗药物临床效果，特别是奥沙利粕的敏感性，试验结果也与临床病人新辅助治疗的病理反应一致。但是由于建模时间长、维护成本高以及通过穿刺活检肿瘤组织建模困难等局限性”艮制了PDX和PDO在新辅助治疗中的应用。2018年，COMPASS研究证实术前穿刺样本的基因检测能指导局部进展期胰腺癌(LAPC)的精准治疗，并显著改善病人预后26o随着上述PARP抑制剂、尼妥珠单抗、AMG510、NTRK抑制剂、NRGl抑制剂等精准药物的开发和临床应用，具有上述对应分子特征的胰腺癌也在新辅助治疗中获得积极治疗效果。2.2 评估新辅助治疗效果建立实时评估疗效体系是开展新辅助治疗中的重要一环，有助于发挥新辅助
13、治疗的最佳效果，疗效不佳时也可及时更换治疗方案或联合其他治疗方式。目前，实体肿瘤疗效评价系统(responseevaluationcriteriainsolidtumors,RECIST)是评估新辅助治疗效果最常用影像学标准270新辅助治疗后CT影像学上的肿瘤部分缓解或肿瘤直径退缩与肿瘤组织病理反应相关，是病人术后生存时间延长的重要预测因素28o一项11期临床试验比较18氟代脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描和计算机断层扫描（18F-FDGPET-CT）和MRl判断胰腺癌新辅助治疗效果，研究结果显示，PET-CT检查显示的治疗退缩反应与术后病理学反应一致,并且PET-CT检查的疗效评估优于MRI29
14、o但PET-CT费用昂贵以及辐射创伤性不利于实时监测。血清CA19-9是胰腺癌最重要的肿瘤标记物，临床上实时监测更加方便，尤其能反映肿瘤负荷与活性变化30o血清CA19-9水平下降已被多数研究用作预测新辅助治疗有效的敏感指标30-31o但同样，血清CA19-9也存在假阳性（梗阻性黄疸等影响）和假阴性（Lewis抗原阴性）等缺陷，影响其敏感度和特异度。近年来，液态活检成为指导胰腺癌精准诊疗最重要的措施之一。液态活检的分析物包括循环肿瘤细胞（CTCsl循环肿瘤DNA（CtDNAX肿瘤DNA甲基化改变、血浆miRNAs、微量蛋白、代谢产物以及外泌体等生物信息物质32IO微创和可重复检测是液态活检的重
15、要优势，有助于动态监测肿瘤的治疗过程。如血清miR-181a-5p能预测FOLFIRINOX化疗的有效性，其表达水平下降提示化疗敏感，以及病人化疗后生存时间延长33o同时,血清miR-10b低水平也被证实反映病人对新辅助治疗的有效性，病人更可能获得手术切除和生存时间更长34o尤其是，与传统CT检查相比血液CtDNA变化对胰腺癌治疗效果的预测具有更高的敏感度35o虽然液态活检仍需要普适性的验证，但其弥补或替代影像学以及血清指标CA19-9的疗效监测价值是未来重要研究方向之一。2.3 评估新辅助治疗毒副反应术前高强度的新辅助治疗可引起病人体力下降而无法耐受后期手术治疗。因此，除了选择敏感有效的治疗
16、方案，合理评估其毒副反应也是新辅助治疗过程中需要解决的难点。由于UGT1A1*28*28基因型病人接受伊立替康治疗后发生中性粒细胞减少比值比（OR）=6.40zP=0.038及延迟性腹泻（OR=18.87zP=0.008）的风险显著增高，拟接受伊立替康治疗的病人在新辅助治疗前需完善UTG1A1基因检测也已被指南推荐36o2016年，COMPASS研究首次证实基于超声内镜下活检胰腺肿瘤组织的高通量测序可为胰腺癌新辅助治疗提供更加精准的治疗方案并减少毒副反应26o2.4 判断新辅助治疗后手术时机新辅助治疗后手术时机的把控是精准治疗的一个重要部分。胰腺癌经过新辅助治疗后需再次在术前对肿瘤的可切除性进
17、行解剖学评估，目前多数通过影像学参数进行评估，以达到RO切除为最终目标。除了甄别转移病灶，对于存在血管侵犯，特别是动脉侵犯的胰腺癌，影像学多参数精准评估血管侵犯的类型及范围是手术评判的关键37o一般情况下，根据血管侵犯情况，评分为3级（LAPe-1、LAPC-2和LAPC-3）,评分越高,手术切除率越低（49%vs.32%vs.11%,P0.001%但是，一项利用CT影像学评估新辅助治疗后胰腺癌可切除性的研究发现，尽管CT影像学评估为不可切除，但高达92%的胰腺癌病人经探查后获得RO切除380因此，CT在准确区分肿瘤组织内的纤维化成分和活细胞方面存在缺陷，夸大了肿瘤累及血管的程度，不应作为评估
18、新辅助治疗后手术RO切除的唯一标准。目前，新的影像学评估手段处于不断探索的阶段，如定量动态对比增强MRI1可测量肿瘤组织周围的纤维化增生，有助于评估肿瘤与血管之间关系39o此外，大量的临床研究依据新辅助治疗后CA19-9水平的下降程度来预测手术疗效并探讨手术时机。Tsai等30从多个角度系统性评估血清CA19-9在新辅助治疗后手术切除胰腺癌病人中的价值:（1）新辅助治疗前血清CA19-9水平的四分位数间距。（2）新辅助治疗前后CA19-9水平的变化程度。（3）术前血清CA19-9水平降至正常。（4）术后血清CA19-9水平降至正常。术前血清CA19-9水平在新辅助治疗后下降至正常是病人获得长期
19、生存最重要的预测指标。但是，结合既往研究和笔者中心临床数据，认为即使CA19-9水平在新辅助治疗后未能降至正常水平,只要术后血清CA19-9水平能够下降至正常，病人依然能从新辅助治疗和手术中获得长期生存40O目前，术前预测术后血清CA19-9水平的变化程度仍然比较困难。因此，探索更多靶向目标，发现更多分子事件，值得后续进一步深入研究。在目前缺乏有效评估标准的情况下，综合分析影像学上血管侵犯程度和肿瘤标记物的变化仍是确定手术时机的重要考量。3 精准医学在胰腺癌辅助治疗中的探索3.1 筛选受益人群不同于其他实体肿瘤的辅助治疗依据肿瘤分期而实施，胰腺癌因其术后复发转移的风险极高，术后所有病人均应常规
20、开展辅助治疗。研究表明，对于胰腺癌病人，即使年龄80岁，只要体力允许，也可从辅助治疗中获益41oMehtsun等41回顾性分析20042016年接受胰十二指肠切除术的2569例老年（80岁）胰腺癌病人的辅助治疗情况，其中47.4%的病人接受术后辅助化疗。与未接受辅助化疗的病人相比，接受辅助化疗病人的中位生存时间显著延长（17.2个月vs.12.7个月，P0.0011近年来，随着新辅助治疗在胰腺癌病人中广泛应用，辅助治疗在这类接受过新辅助治疗后行手术切除病人中的疗效尚无定论。一项回顾性匹配队列研究分析了888例接受多药新辅助化疗后行根治性切除术的胰腺癌病人术后辅助化疗的效果，结果表明，与未接受辅
21、助化疗的病人相比，辅助化疗给术前多药新辅助化疗的病人带来显著的生存获益（26.6个月vs.21.2个月zP=0.002）,特别是存在高危因素（淋巴结转移和切缘阳性）的病人42o而另一项多中心回顾性研究结果显示，辅助化疗未能使接受新辅助化疗（FOLFlRlNoX）和手术切除病人生存获益（中位生存时间：29个月vs.29个月,P=0.93）,仅在淋巴结转移病人中显示出生存优势（26个月vs.13个月，P=0.004）43o此类胰腺癌病人接受了新辅助治疗和手术双重考验后体力状态受到影响，如何从中筛选出适合辅助治疗的病人，将是提高辅助治疗效果的重要研究方向。与临床试验结果类似,回顾性研究也证实病理学治
22、疗反应差、切缘阳性、淋巴结阳性、新辅助治疗期间血清CA19-9水平下降幅度50%或未降至正常，均是新辅治疗后手术病人进行辅助治疗的获益条件44-47JO此外，新辅助治疗作为治疗手段也是重要的筛选模式，针对新辅助治疗后的胰腺癌组织改变的理解可用于指导术后辅助治疗的选择。有研究利用单核RNA测序和空间全转录组分析，对比接受与未接受新辅助放化疗的胰腺癌病人肿瘤标本中恶性细胞与成纤维细胞的差异，发现新辅助治疗后产生一个独特的神经样祖细胞富集体系，具有该体系的病人在术后较短时间出现疾病进展48oFarren等49利用空间全转录组分析技术和数字化多重基因表达谱分析技术，分析新辅助治疗对胰腺癌组织中肿瘤细胞
23、富集区域、免疫细胞富集区域和间质富集区域影响的差异，依据新辅助治疗对肿瘤微环境的改变进行人群分型，为辅助治疗筛选合适人群，同时也提供了潜在的治疗靶点。3.2 选择治疗强度辅助化疗的精准实施还体现在对治疗强度的把控，在提高疗效的同时减少治疗相关的毒副反应。目前，在治疗强度上选择多药联合辅助化疗方案的胰腺癌病人总体生存时间延长优于单药治疗。PRODIGE24/CCTGPA6临床试验结果表明zmF0LFIRIN0X多药方案延长病人的中位无病生存般DFS厢中位OS显著优于吉西他滨单药DFS:21.6个月vs.12.8个月，P0.001;OS:54.4个月vs.35.0个月，P=0.003但mFOLFI
24、RINOX方案的毒副反应高于吉西他滨单药（HIIV级不良事件发生率：75.9%vs.52.9%）50oESPAC-4临床试验结果证实，接受吉西他滨联合卡培他滨两药方案辅助治疗病人的OS长于吉西他滨单药组（中位OS:27.7个月vs.26.0个月，P=0.049）,但无复发生存期（RFS）的差异则无统计学意义（中位RFS:14.2个月vs.13.4个月,P=0.069）,并且吉西他滨+卡培他滨两药方案的腹泻、中性粒细胞下降、感染和手足反应等毒副反应的发生率明显高于吉西他滨单药方案510APACT临床试验结果显示，与吉西他滨单药方案比较，白蛋白紫杉醇联合吉西他滨方案可延长胰腺癌根治术后病人OS(4
25、0.5个月VS.36.2个月，P=0.045),而RFS差异无统计学意义(19.4个月vs.18.8个月，P=OJ8)52o上述多药联合方案相关研究结果表明，胰腺癌术后辅助治疗在延长术后复发时间方面存在争议，且增加了毒副反应。因此，如何在这类术后病人中筛选出高危复发者将是辅助治疗强度精准实施的关键。一方面，传统临床病理特征是选择存在高危复发风险病人的重要参考指标，如肿瘤分期、切缘情况和脉管侵犯。另一方面,除了血清肿瘤标记物CA19-9,新兴的微创且可重复获取的液态活检是筛选出术后存在微小残留病灶(MRD)的高危病人的主要补充53JoKRAS突变CtDNA作为液态活检的代表，可在37%的胰腺癌病
26、人术后检测到，并且相对于常规影像学方法血液CtDNA的改变在预测肿瘤复发转移方面具有更高的敏感凰541术后持续被检测到CtDNA的病人更易出现肝转移病灶(P=0.039),这是术后MRD存在的重要提示，迫切需要高强度的辅助治疗55o在胰腺癌术后存在MRD阳性特征的高危病人中，在辅助化疗的基础上增加靶向RAS抗原的肿瘤疫苗TG01/QS-21和PD-1抑制剂的临床试验(NCT05638698)正在入组，结果令人期待。目前，液态活检的检测手段的稳定性、敏感度和特异度仍需要大量临床试验进行验证。新技术基于单链建库的循环游离DNA(CfDNA)建库和测序方法，较传统二代测序和PCR技术，可大幅提升胰腺
27、癌病人血液中的CtDNA中低丰度突变检出率，提高了检测的敏感度，并且与肿瘤组织内KRAS突变水平一致，这将有利于对胰腺癌术后MRD的监测与随访指导辅助治疗强度的选揖56JO3.3筛选敏感性药物依据胰腺癌组织的分子分型和药物敏感指标的表达，筛选相应敏感性药物，指导辅助治疗策略也是胰腺癌术后精准治疗的重要环节。首先，人群的分子分型已经进入乳腺癌等实体肿瘤的临床实践并指导治疗，而在胰腺癌领域仍处于探索阶段，未能形成一致的人群分型定论。Collisson等57依据胰腺癌组织的转录组学信息特征将胰腺癌病人的分为经典型(classicalX准间质型(quasimesenchymal)外分泌型(exocri
28、ne-like)o不同亚型病人对药物治疗敏感性存在差异,例如：经典型对表皮生长因子受体抑制剂(厄洛替尼)敏感，而准间质型对吉西他滨敏感。Aung等26分析了COMPASS临床研究的数据并将胰腺癌分为2种类型：基地样型(basal-like)和经典型。该研究发现m-FOLFIRINOX化疗方案在经典型病人诱导的部分缓解率明显高于基地样型病人34.2%(13/38)vs.8.3%(1/12)zP=0.002oTiriaC等58运用PDO模型进一步证实了经典型人群的胰腺癌组织中富集更多的奥沙利粕敏感指标，佐证了COMPASS临床研究中经典型病人对m-FOLFIRINOX化疗方案敏感的结果。其次，依据
29、组织内关键敏感性分子也是预测辅助化疗效果的重要途径。ESPAC3临床试验相关数据分析结果证明了hENT1高强度表达可预测吉西他滨在辅助治疗中延长OS的疗效(中位OS:26.2个月vs.17.1个月,P=0.002)59o回顾性临床研究结果也证实了hENT1和dCK指标预测吉西他滨为基础的辅助治疗效果的作用(交互作用检验：P=0.0007x0.016)60o这些指标为术后辅助治疗选择吉西他滨为基础的化疗方案提供了依据。化疗药物伊立替康和奥沙利粕也存在一些敏感性指标，例如，CES2是调控伊立替康的活性药物的分子,其在肿瘤组织内的高表达与FOLFIRlNOX方案的治疗敏感性存在相关阻61L存在同源重
30、组DNA损伤修复通路的改变;BRCA1、BRCA2、PALB2、ATM和RAD50等的胰腺癌病人则对奥沙利粕等粕类药物敏感。因此,存在这些指标改变的胰腺癌病人更合适选择folfirinox方案实施辅助化疗。然而，目前依据分子分型和基因检测指标指导治疗的临床研究仍主要集中在局部晚期和转移性胰腺癌病人，将这些研究结果延伸至辅助治疗，仍需要更多高质量的临床试验研究。综上所述，精准治疗模式是胰腺癌未来治疗的必然模式，不断涌现的新基因治疗靶点、各类分子分型、免疫治疗靶点、影像组学、液态活检以及类器官等新手段和模式，将促进胰腺癌治疗效果的不断提升，推动精准治疗策略在新辅助治疗和辅助治疗领域的广泛应用，为胰
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