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1、最新：肺癌流行病学研究年度进展随着城市化进程的快速发展和人口老龄化的日益加剧，全球范围内恶性肿瘤的发病和死亡人数持续增加。肺癌是全球第一大癌症死因，严重危害人类的健康。如何实施精准预防，有效降低肺癌发病和死亡是亟待解决的重大公共卫生问题。近年来，随着高通量组学检测技术的发展及人工智能(AI)与信息化技术的进步，肺癌流行病学的研究范畴得到拓展，为肺癌的精准化防治提供了重要的契机。本文将对2022年肺癌流行现状和危险因素研究，多组学整合筛选肺癌个体化风险评估分子标志物，液态活检与肺癌筛查及AI与肺癌诊断等多个领域取得的研究进展进行综述，以期为实现肺癌的早诊早治和个体化治疗提供理论依据。一、肺癌流行
2、现状和危险因素研究随着互联网技术的飞速发展，以移动智能、云计算、大数据为代表的信息技术广泛运用于医疗领域，为肺癌等复杂疾病的防控提供了综合和多元化的信息来源，也为卫生健康服务体系信息化的建设提供了重要的契机。借助于医疗大数据和AI技术，全球各地公共卫生服务部门可持续、系统地收集与肺癌发生相关的资料，对肺癌趋势进行实时监测，进而对肺癌流行趋势进行全面分析，为有效进行肺癌防控提供了重要的参考依据。(一)肺癌发病和死亡流行现状全球肿瘤流行病统计数据（Globocan）显示，2020年全球新发肺癌病例约220.7万，新增肺癌死亡病例约179.6万，分别占全部恶性肿瘤新发和死亡病例的11.4%和18.0
3、%o近年来，随着吸烟率的降低，美国人群的肺癌发病率和死亡率已趋于稳定。根据美国癌症协会最新统计结果估计，2022年美国新发肺癌病例约23.7万人，位居所有恶性肿瘤的第二位。其中，男性和女性肺癌病例分别为11.8和11.9万人，分别占所有男性和女性恶性W瘤新发病例的12%和13%o此外，肺癌也是引起美国恶性肿瘤死亡的首要原因，在男性和女性恶性肿瘤死亡病例中，约21%为肺癌。作为全球人口基数最大的国家，中国在肺癌防治方面面临着前所未有的挑战。在过去10余年里，随着人口老龄化的加剧和肺癌筛查在全国范围的普及，中国人群肺癌发病率呈缓慢上升趋势。Globocan显示，2022年中国新发肺癌病例约87.1
4、万，新增肺癌死亡病例约76.7万,分别占所有恶性W瘤发病和死亡病例的18.1%和23.9%。肺癌新增和死亡病例均位居我国恶性肿瘤的首位。因此，肺癌依然是危害人类健康最主要的恶性肿瘤，推广和实施肺癌筛查和早诊早治对于有效控制肺癌高死亡率具有重要意义。（二）肺癌危险因素研究深入阐明肺癌的病因，建立切实有效的防治措施，对于预防肺癌发生和降低肺癌死亡具有十分重要的意义，是肺癌一级预防策略中至关重要的研究内容。大规模人群队列是流行病学观察性研究的金标准。近年来，国内外先后建立英国生物银行(UKBiobank中国慢性病前瞻性研究(ChinaKadoorieBiobank日本生物银行(BioBankJapa
5、n)等多个大规模研究队列和生物银行，为肺癌的病因学研究提供了宝贵的资源。1 .吸烟：吸烟是肺癌最主要的危险因素。然而，既往鲜有研究评价不同生命周期暴露于烟草对肺癌发生风险的影响。一项来自UKBiobank的最新研究发现，无论是宫内接受烟草暴露还是出生后的吸烟行为均会增加肺癌的发生风险，并且开始吸烟年龄越小，肺癌的发生风险越大；与不吸烟的人群相比，儿童、青少年和成年时期习得吸烟行为后肺癌发病风险分别增加14、8和5倍，肺癌死亡风险亦增加。因而,综合利用吸烟包年、持续吸烟时间以及戒烟时间3个指标构建烟草暴露评分可更为有效地预测肺癌发病和死亡风险。2 .慢性病共病：近期，多项研究证实慢性病共病与肺癌
6、的发生相关。He等报道，与不患有免疫介导疾病的人群相比，患有免疫相关疾病，尤其是支气管哮喘的患者发生肺癌的风险增加。Choi等同样发现，即使在不吸烟的人群中，患有支气管扩张病与肺癌发病风险增加相关。Wei等基于艾森克人格量表评估人群的神经质水平后发现，高神经质评分与肺癌风险增加相关；C。Wdery等同样证实抑郁症状是肺癌的危险因素。3 .其他：除上述危险因素外，室内固体燃料和室外PM2.5空气污染暴露也被证实可增加肺癌的死亡风险；缺乏体力活动且睡眠较差以及不健康饮食是肺癌的危险因素；而定期服用鱼油和葡萄糖胺对肺癌有预防作用。此外，Zhao等发现血浆睾酮和芳香化酶活性指数与肺癌发病风险降低相关；
7、Ji等发现炎症因子C反应蛋白与肺癌发病风险增加相关。上述研究成果为肺癌一级预防策略的制定提供了重要的理论和科学依据，基于上述成果可更有针对性地开展健康教育，提高群体对肺癌的预防意识，从而快速推动肺癌的精准防治，为肺癌个体化预防体系的建立提供助力。二、多组学技术助力完善肺癌个体化风险评估评估个体发生肺癌的风险，明确高危人群是提高肺癌筛查或预防性治疗效果的关键。近些年，随着生物检测技术的快速发展和完善,包括基因组学、表观基因组等在内的新兴组学检测技术为我们提供了大量不同层面的数据，为寻找肺癌发病相关生物标志物，优化个体化肺癌风险预测模型，指导肺癌的精准化防治提供了更多可能性。(一)遗传基因组标志物
8、2022年，国内外在解析肺癌的遗传易感性方面取得了新的进展。Byun等主导开展了全球最大规模的跨种族肺癌全基因组关联研究(genome-wideassociationstudy,GWAS),新鉴定15个肺癌易感变异，进一步丰富了肺癌的遗传图谱。然而，上述新识别的信号多为常见遗传变异。为了研究低频和罕见变异与肺癌发病风险的关联，Wang等开展了国际上迄今为止最大规模的以高深度全基因组测序数据为基础的肺癌GWAS,识别20个影响肺癌发病风险的常见和低频易感区域。此外，该研究还发现乳腺癌易感基因2（BRCA2）和其他10个经典肿瘤易感基因编码区罕见变异与肺癌发病风险增加相关。国内外多项研究同样证实经
9、典肿瘤易感基因与肺癌发病风险的关联。除编码区外，Wang等首次系统评价了非编码区域罕见变异与肺癌发病风险的关联，新发现BRCA2启动子区罕见功能性变异可增加8.84倍的肺癌发病风险。除遗传变异的作用外，肺癌发生还受到复杂关联模式的驱动，如基因-基因和基因-环境交互作用等。近期，Zhang等完成了大规模肺癌基因-基因交互作用研究，新识别位于染色体6p21.32、5p13.33等区域的8对遗传变异与肺癌的发生风险相关。此外，国际肺癌研究联盟的研究人员通过系统分析基因-性别交互作用，新识别3个与肺癌发病风险相关的易感变异。（二）嵌合基因组标志物除胚系遗传变异外，外周血中还存在一类在造血干细胞分化过程
10、中由于DNA复制错误未得到正确修复而产生的基因组改变即嵌合基因组变异。嵌合基因组变异的发生可源自点突变、小规模的插入或缺失，以及大规模的染色体重排，前者为嵌合突变,后者又称为嵌合染色体变异（mosaicchromosomalalteration,mCA近年来，包括血液系统疾病、心血管疾病和实体肿瘤等在内的多种慢性疾病被证实与嵌合基因组变异有关。2022年，国际肺癌研究联盟的研究人员首次对嵌合突变与肺癌发病风险的关联进行评估。研究发现，尽管经典嵌合突变基因的突变率在肺癌患者(52.7%)与对照组(52.5%)间差异无统计学意义,PABPC1和FKBP9等30余个基因的嵌合突变与肺癌发病风险相关。
11、然而，与上述研究结论不同的是，一项基于UKBiobank的研究发现，正常人中仅约5.45%的个体携带经典嵌合突变基因突变，且携带这些突变的个体发生肺癌的风险增加46%o相比于嵌合突变，mCA同时涉及数十、数百甚至数千个基因的改变，因而对基因组功能的影响更明显。近期，Qin等基于大样本中国和欧洲人群芯片数据，首次揭示常染色体mCA与肺癌发病风险的关联。研究发现，人群中3.57%3.82%携带mCA,且携带嵌合拷贝丢失变异的个体肺癌发病风险显著增加。值得注意的是，作为各类暴露的内源性生物标志物，研究者首次揭示嵌合拷贝丢失变异与多基因遗传风险评分(polygenicriskscore,PRS)在肺癌
12、发生过程中的协同交互作用。(三)表观遗传学标志物自1942年Waddington首次提出表观遗传学的概念以来，越来越多的研究证实了表观遗传在肿瘤发生中的重要作用。表观遗传学主要包括DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑和非编码RNA调控等，其中DNA甲基化是最常见的表观遗传修饰方式，与多种内外环境暴露和复杂疾病的发生相关。近期，多项研究证实生物体衰老以及暴露于吸烟、饮酒等危险因素均会导致DNA甲基化发生异常修饰，增加肺癌发病风险。基于德国大型前瞻性自然人群队列ESTHER,Li等系统评估了三类经典表观时钟(PhenoAge,GrimAge和MRscore)标志物与肺癌风险的关联。结果发现，三类表
13、观时钟可分别增加37%、74%和106%的新发肺癌风险。Chamberlain基于瑞士SKIP0GH队列样本分别构建了吸烟(EpiTob)和饮酒(EpiAIc)相关的甲基化信号，并发现上述两个信号均与肺癌相关的死亡风险存在关联。值得注意的是，另一项来自欧洲人群的巢式病例-对照研究发现，在传统肺癌风险预测模型的基础上同时整合吸烟和非吸烟相关的DNA甲基化位点可显著提升肺癌发病风险的预测效能，受试者工作特征曲线下面积(areaunderthereceiveroperatingcharacteristiccurve,AUC-ROC)为0.94o上述基因组和表观基因组研究的发现为肺癌个体化风险评估提供
14、了大量候选生物标志物，为肺癌精准预防提供了新的理论依据，有助于完善肺癌高危人群的识别策略，在肺癌防治中具有重要的转化应用前景。三、循环标志物应用于肺癌早期筛查筛查和早诊早治是降低肺癌死亡最有效的途径，也是肺癌二级预防的主要内容。低剂量螺旋CT(low-dosecomputedtomography,LDCT)是目前肺癌早期筛查最主要的手段，在国内外获得广泛应用。然而，LDCT的应用存在高危人群定义标准不统一、假阳性率高、过度诊断和成本效益等问题。因而，寻找肺癌早期诊断的生物标志物，优化早期肺癌患者的筛查方案是提高肺癌筛查或预防性治疗效果的关键。(一)循环基因组和表观基因组标志物在过去10余年，随
15、着细胞分离技术和基因检测技术的飞速发展，液态活检在肿瘤精准医疗中的作用日益凸显，为肺癌的早筛早诊提供了新的方向。液态活检通过对血液、尿液等体液中极微量肿瘤来源的循环肿瘤细胞、循环肿瘤DNA和循环细胞游离DNA(cellfreeDNA,cfDNA)等标志物进行检测，可实现肿瘤的早期诊断和实时监测，具有准确、无创、高效、可重复性高等优势。肿瘤是一类高度异质性的细胞集群，既往研究在鉴定肿瘤相关的液态活检甲基化标志物时，往往忽略肿瘤细胞的特征标志物。为解析肺上皮细胞特异的甲基化标志物，Magenheim等对比肺上皮细胞群与40余种其他细胞类型的甲基化谱,识别了17个肺癌上皮细胞特异的甲基化位点。随后，
16、在51例行支气管镜检查个体的血浆CfDNA样本中评估并证实了上述肺上皮细胞特异的甲基化位点对于肺癌及其他肺相关疾病的筛查能力，特异度为70%,灵敏度为82.35%o尽管CfDNA在肺癌筛查和诊断中的应用价值已得到证实，但是对于早期肺癌的发现能力依然较弱。近期，Guo等利用机器学习方法提取了CfDNA6bp断点序列基序（Motif）的片段基因组特征构建预测模型，并成功应用于早期肺腺癌的诊断，灵敏度为96.5%,特异度为93.0%o随后，Bao等在传统CfDNA单个片段基因组特征的基础上，通过机器学习方法提取片段大小分布、片段大小比值、末端序列、断裂点序列及拷贝数变化五个特征构建模型,并证实其在早
17、期肺腺癌诊断和监测中的价值。Wang等采用相同的研究策略，同样发现整合CfDNA多个片段基因组特征可识别早期肺癌患者。（二）循环代谢标志物代谢组学是继基因组学、转录组学和蛋白质组学之后发展起来的一门新兴组学技术。相比于其他组学，代谢组学处于生命网络调控的下游，更接近表型层面的变化，因而可直接反映生物系统的功能状态。2022年，国内外在肺癌血浆代谢分子标志物的研究领域进行了初步探索。Li等基于超高效液相色谱-串联质谱平台对193例肺癌患者和243名健康对照的血浆进行非靶向代谢组学检测，筛选出10种差异代谢物用于构建肺癌早期诊断模型，预测灵敏度和特异度均超过85%oBai等基于巢式病例-对照研究设
18、计使用非靶向代谢组学方法对101例新发肺癌病例和202名健康对照的血浆代谢物进行检测，筛选了5种肺癌发病相关的血浆锌代谢物。研究发现，在传统肺癌风险因素预测模型的基础上纳入上述代谢物可显著提升肺癌的预测效能（AUC-ROC:0.75比0.63早期肺癌患者的识别是提高肺癌治疗和预后水平的关键。Wang等对171例早期肺癌患者和140名健康对照的血浆样本进行非靶向代谢物检测，筛选了9个血浆脂质组学特征，并分别在肺癌筛查队列和前瞻性队列中证实了上述脂质组学特征应用于早期肺癌筛查的稳健性和准确性，预测特异度均95%,灵敏度90%。同样地，Kim等在对血浆代谢物进行检测后，识别了24个血浆代谢物集合可用
19、于早期肺癌发病风险的预测。上述研究表明，目前基于CfDNA基因组和甲基化特征的液态活检技术以及代谢组学标志物已经在肺癌的早期筛查中显示出一定的潜力，将其与传统临床风险预测模型结合将有望进一步提高肺癌早期筛查的效果。四、大数据和人工智能助力肺癌的精准诊断随着大数据时代的到来，以深度学习为代表的AI技术在大数据分析中的应用呈爆发式增长，有望为肺癌的精准诊断做出贡献。影像组学作为肺癌精准医学发展史上一项具有里程碑意义的辅助工具，大大拓展了肺癌流行病学研究的范畴。开发AI赋能的影像组学预测模型可挖掘人眼难以感知的高维微观信息，加深人们对肺癌发生的认识，为肺癌精准治疗提供了重要的机遇。2022年，基于深
20、度学习的影像组学肺癌筛查模型取得了突破性进展。LIBRA队列通过对499例大肺结节(15mm)患者的胸部CT影像数据进行分析，开发了一套用于大肺结节良恶性预测的模型,该模型的预测效能显著优于放射科医生的诊断(AUC-ROC:0.83比0.75基于AI和影像组学相结合的策略，多项研究利用胸部CT影像数据开发用于区分肺结节良恶性的模型，预测准确性均明显提升，有望改善现有临床模型的预测效能。此外，研究者还尝试将影像组学与临床诊疗数据结合应用于肺癌患者诊断。范德堡大学的研究人员通过整合胸部CT影像数据，年龄、吸烟状态等5项基线数据和血清可溶性细胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)指标构建肺结节良恶性
21、预测模型，结果发现该整合模型的预测效能远优于传统临床模型及影像预测模型，AUC-ROC为0.92o类似地，一项来自美国的研究同样发现综合利用胸部CT影像数据和年龄、性别、吸烟状态等基线特征构建的深度学习模型可明显提升肺癌的筛查效能。上述研究表明,应用深度学习等AI算法可揭示影像组学特征与临床诊疗数据之间的深层关系，更准确地对肺癌早期特征和预后等进行判断，有望在未来快速推动肺癌的精准诊治，成为肺癌个体化医疗体系的新助力。综上所述，随着高通量检测技术和AI的迅猛发展，以及对肺癌本质认识的不断加强，肺癌流行病学研究的深度和广度不断拓展。肺癌危险因素相关的研究正从独立、片面向系统、整合的方向转变，推动了肺癌个体化诊疗的发展。为了应对全球人口老龄化的进一步加深，综合应用上述新技术和新方法的优势，进一步识别肺癌发生过程中的关键分子事件，开发肺癌早期预警与诊断模型,将为实现肺癌防、筛、诊、治、康全链条健康促进策略提供实践指导工具。
