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1、最新：膜控储库型缓释给药系统在生殖健康领域的研究进展摘要当今中国人口老龄化问题日益严重，而在国家提倡三孩政策下的女性生育力又不断下降，不论是中老年女性还是育龄女性都面临着生殖健康问题。传统口服制剂作用时间短且有的品种还存在生物利用度低的问题，长效缓释制剂具有使用方便、血药浓度稳定、安全性更高等优点，其开发为更多的生殖避孕药具研发和应用提供了理论基础与技术支持。在数十年的研发过程中诞生了多种不同类型的递药系统，其中以聚合物为基质的膜控储库型制剂作为一种常见的药物缓释系统，多用于生殖健康，且具有广阔的市场前景。本文就生殖健康领域中以聚合物为载体递送药物的膜控储库型制剂做简要综述，重点探讨了基于该种
2、系统的聚合物材料选择、体外释放模型、制剂类型及研究进展、面临的挑战共四个关键问题，为今后开发相关药具提供借鉴。全球女性都面临着包括人类免疫缺陷病毒(humanimmunodeficiencyvirus,HIV)、性传播感染(sexuallytransmittedinfection,STI）和意外妊娠在内的复杂的生殖健康风险，全球每年有近1.21亿例意外妊娠，200万例HIV感染和3.76亿例其他STI疾病发生1-2o我国由于人口基数和人口流动性大，这类风险尤为突出。对于这类问题和疾病的预防、治疗，能否让使用者坚持长期按时服用治疗药物是一个相当大的挑战。止匕外，对于育龄妇女的生育力保护，包括两胎
3、间隔的避孕需求，也对接受度和安全性高的长效可逆避孕药物得到可选择性和可及性提出了更高要求。随着近几十年药剂学的发展，缓控释药物制剂的研究越来越广泛与深入，其能提供更稳定的血药浓度、减少给药频率、降低毒副作用，在生殖健康领域呈现巨大的应用前景。以聚合物为基质开发长效缓释制剂是目前较为流行的研究方向，根据聚合物与药物之间的存在形式，基于聚合物的药物递送系统大致可以分为3类：聚合物-药物偶联系统、整体骨架型系统和膜控储库型系统3骨架系统中药物均匀分散或溶解在聚合物基质中，主要通过聚合物整体控制药物释放。与其不同的是，膜控储库型系统在含有药物的骨架上包被了一层聚合物薄膜，形成一种核壳结构，药物释放主要
4、由外层聚合物薄膜控制，从而比单纯骨架系统更平稳释药，可接近或达到理想的零级释放而非血药浓度波动较大的一级释放4o新的避孕和预防STI的药物制剂可以满足多种生殖健康需求，一系列用于女性生殖健康的制剂也正在研发中，其中以骨架型和膜控储库型系统为主，而膜控储库系统相较于骨架系统，结构上可能更为复杂，但对药物控释能力更加强大，且可装载的药物相对更多，有效使用时间更为灵活，如根据临床需求，单次给药可维持数周，甚至数年的药效5。膜控储库型系统具体剂型包括植入剂、阴道环、透皮制剂和宫内节育器(intrauterinedevice,IUD)等，能够满足多种生殖健康需求，为女性提供更多的选择，因此膜控储库型药物
5、递送系统在雌孕激素缓控释方面的上市产品和研究工作更多。本文简要概述以避孕为主的膜控储库型制剂的研究现状，包括该类制剂中应用较多的聚合物及其分类，药物扩散机制的数学模型，其次分析了植入剂、阴道环、透皮制剂和IUD的上市产品及研发重点，最后探讨了该类制剂面临和需要解决的问题。旨在为相关制剂的开发提供借鉴，引发研究者更多的思考和创新，进而推动女性生殖健康新药研发的发展。膜控储库型给药系统简介传统意义上的原位储库系统(Depot)是一种非胃肠道长效药物递送系统，可以缓慢、持久释药，通常指的是非胃肠道给药的埋植或可注射的缓控释制剂，包括骨架系统和膜控储库型系统6-7。本文介绍的膜控储库型系统是一种具有核
6、壳结构的药物递送系统，载药核心被聚合物外壳包裹，这种聚合物的理化性质主导控制药物释放，如聚合物的结构、相对分子质量以及形成外壳的厚度等3。核壳结构药物递送系统对递送难溶性药物具有很好的效果，可以降低给药剂量、延长释药时长、降低毒副作用、提高治疗效果。此外该类递药系统对蛋白质、多肽、核糖核苗酸等生物大分子的递送具有保护作用，能够保护这类生物大分子药物不受体内条件影响而降解或失活8。理想的核壳结构递药系统包含核心聚合物中溶解的药物和不溶解的药物晶体，一旦溶解的药物分子通过膜扩散出该系统，药物晶体就会在核心聚合物中溶解，并在膜上提供恒定的药物浓度梯度，从而达到理想的零级释放，这种制剂类型可以在几周、
7、几个月甚至数年内实现持续稳定的药物释放9,适合在特定的身体区域中持续给药，如皮下、阴道、子宫或眼睛等。在生殖避孕领域应用较广，大大增加了避孕药具的可选择类型，提高了患者的接受度和顺应性。基于核壳结构的膜控储库型药物递送系统在避孕方面的制剂类型主要可以分为4类：皮下植入剂、阴道环、透皮制剂以及IUD10二.应用于膜控储库型给药系统的关键聚合物材料为了满足不同的给药需求，不同物理化学性质的聚合物被用于开发制备各类膜控储库型制剂，根据聚合物在体内是否被降解而分成生物可降解聚合物和不可生物降解聚合物。1.生物可降解聚合物：生物可降解聚合物根据其来源又可分为天然聚合物和合成聚合物。天然聚合物如多糖、蛋白
8、质类聚合物等在制备微/纳米系统广泛应用，合成聚合物如聚乙二醇(polyethyleneglycolzPEG)、聚乳酸(polylacticacidzPLA)、聚己内酯(polycaprolactone,PCL)等稳定性好、纯度高，明显优于天然材料，还可以根据不同的治疗应用，灵活调整其离子阴阳性、力学性能、溶解性和可降解性11生物可降解聚合物在制药领域研究和应用比较多，因为该类聚合物给药后在体内随着时间的推移会被降解，不需要手术移除，特别是对于长效避孕制剂而言，极大地提高了使用者的顺应性。但在使用其递送药物时，由于药物自身的扩散和聚合物溶蚀降解双重作用，释药机理较复杂，释药速率难以控制，尤其是难
9、以达到零级释放。同时，此类聚合物的降解产物对局部微环境会产生影响，如PLAx聚乳酸-乙醇酸共聚物(polylactic-co-glycolicacid,PLGA)等降解时的酸性产物,可能造成局部炎症等刺激性问题12。水解是生物可降解聚合物在体内最常见的降解方式，水解过程中，单体和低聚物之间的键开始断裂，使聚合度下降，质量损失，最终降解为二氧化碳和水(图1),聚合物的结晶度、玻璃化转变温度、吸水率和相对分子质量是影响聚合物降解速率的几大因素13。通过调整这些参数可有效改变可降解聚合物的降解速率，使外层可降解控释膜的降解速度比预期的药物透过膜扩散的速度慢，因此既能实现给药后无需手术取出的目的，又具
10、备了零级释药的优点，而零级释放被公认为是不可生物降解材料作为膜控的最大优点。Alaee等14使用浸渍铸造法制备聚左旋乳酸(polyLlactideacid,PLLA)控释膜包裹左快诺孕酮(levonorgestrel,LNG)的储库型皮下植入剂，降解速率(24个月)远慢于内部药物扩散速率的聚合物作为外膜层，可保证在药物完全扩散后才缓慢发生降解，因此既能实现药物零级释放达9个月，又能避免不可降解聚合物材料的后续手术取出。乙野乙UK体*KM乙绢*扶*的乙制解人;体往乙19CM*lUhPU次水出利niI1GAJIA和PtGA的化学储种及木过。小盘阳2.不可生物降解聚合物：以扩散为主的药物控释系统中常
11、用的聚合物就是不可生物降解的，在由这类聚合物制备的膜控储库系统中，由于外层薄膜未被降解，通常不会出现突释，药物释放动力学由聚合物的厚度、对药物的渗透性、释放面积和药物的溶解性等因素决定。最常用于膜控储库型药物递送系统的生物不可降解聚合物包括有机硅橡胶、聚乙烯醇(polyvinylalcohol,PVA)和乙烯-醋酸乙烯酯共聚物(ethylene-vinylacetatecopolymerzEVA),其中硅橡胶可通过调整其等级和膜厚度改变渗透性，PVA对多种亲脂性药物具有通透性，EVA对大多数药物的渗透性很低，因此多被用作膜控储库系统外层薄膜，以降低药物扩散速率15。以EVA为例，作为生殖健康药
12、具最常用的不可降解聚合物之一，它是乙烯和醋酸乙烯酯(vinylacetate,VA)单体组成的透明热塑性共聚物，其中VA单元随机分布在乙烯聚合物的主链上，EVA的结晶度、熔点、硬度和极性等材料特性主要由VA含量决定，其结晶度和熔点随着VA浓度的增加而降低。作为一种不可生物降解聚合物，EVA在多种缓控释药物递送系统中发挥着作用如眼内植入剂Ocusert(三)x皮下植入剂ImPlanOn/NeXPlanon、阴道环NUVaRing等者B是由EVA膜控制系统内部药物释放,此外EVA在体内可有效输送各类可溶性和非可溶性药物小分子、多肽、核酸、单克隆抗体和生长因子等，研究表明EVA对较多药物具有惰性，且
13、在人体条件下具有相当强的稳定性，是一种理想的药物递送载体材料16。三.膜控储库型给药系统药物体外释放模型在开发膜控储库型药物递送系统时，达到理想的药物释放速率是大多数研究者追求的目标之一。通常用于避孕的孕激素和雌激素效力都很高，仅需要非常低的剂量就能发挥药理作用，较高的剂量则可能会导致不良反应，引起并发症。因此，了解激素类避孕药中药物释放的潜在机制是至关重要的。在药剂学的发展过程中，药物释放数学模型的建立为开发结构复杂、释药模式复杂的制剂提供了强大的理论支撑，释放模型的建立是以药物释放过程的物理机制为基础的，因此可以利用相应的数学模型进行预测性模拟。不同类型的传质过程可参与控制药物释放，包括水
14、的扩散、药物的溶解和扩散、聚合物的溶胀和侵蚀、渗透效应等17-18o以聚合物为基础的膜控储库型药物递送系统是由扩散主导的药物释放3,系统内药物通过外层聚合物膜向系统外的扩散被认为是限速步骤。Siepmann等19基于菲克扩散定律，结合不同制剂结构的特征，通过参数代换计算，建立了不同形状膜控储库系统的药物释放数学模型（表1）,并有效预测了膜控储库型微丸的体外释放。值得注意的是，在膜控储库系统中，当药物未到达其饱和溶解度时，随着释放的进行，系统内药物的含量逐渐降低，系统内外浓度梯度降低，导致释放速率减慢，当药物在系统内的浓度高于其饱和溶解度时，可以持续提供稳定的内外浓度差，从而达到零级释放的效果1
15、8。在生殖健康领域，相关药物释放数学模型的建立对制剂开发具有极大的参考意义，Koutsamanis等20便基于数学模型预测并优化了膜控储库型EVA阴道环处方使雌二醇在不同情况下均达到了目标释放量，即局部激素替代疗法(150gd,与孕激素联合使用)。1膜控储用及制剂约物样放数学模T*药物浓度制剂影态示意图FFttWS!注:M小药物在时间，的累计徉放6l(kgM.满物理波上的最大释放J3(kQM东药物的4股面积(一);示为物住服上的扩散系数(m);人示何物在膜乂聚合物和核乂鬃合物中的分配系数(A=CitC一)：C.示M物在腴层内外的浓度梯度(kg/m);l小制剂的体积(m);L小板状制剂的脱层少度
16、(m);R,和Rl)分别示螂柱状制剂的内外半径(m);H小便性状制范的尺度(m)四.膜控储库型制剂在生殖健康领域的研究进展1.皮下植入剂：膜控储库型植入剂常应用于眼内植入和皮下植入，可以被制成不同的形状，如棒状、薄膜状、圆盘状等。该系统的药物释放动力学表明，如果储库内药物浓度恒定，药物释放的驱动力就是膜内外的药物浓度差，可以通过聚合物膜进行恒定扩散21。膜控储库型皮下植入剂具有长效缓释的效果，在生殖避孕领域应用广泛，如使用硅胶聚合物棒递送LNG的NorPlant和Jadelle(图2),以及使用EVA聚合物棒递送依托孕烯(etonogestrelzENG)的ImPlanon和Nexplanon
17、22oNorPlant由6根长为3.4cm的弹性硅胶棒组成，每一根硅胶棒中填充了36mg的LNG,两端由聚二甲基硅氧烷医用胶黏剂密封并灭菌，药物在体内每天稳定释放4050g,使用总周期可达5年。JadelIe是NorPIant的第二代产品，由2根结构与JadeIie相似的硅胶棒组成，但长度增加到4.3cm,内部填充了LNG和硅氧烷共聚物的混合物,每一根硅胶棒都含有75mg药物，使用有效期也是5年23。ImPlanon是一种单根型避孕皮下埋植棒，由EVA载药内核和控释外壳组成，长4cm,宽2mm,负载68mg依托孕烯，具有3年有效避孕作用。NeXPlanOn在第一代产品ImPlanOn的基础上,
18、额外添加了15mg硫酸钢，使其能够在X射线成像下进行定位，有效解决了第一代产品在植入前后的定位问题24。2.4 mm图2JadeHe和NOrPIant结构组成示意图皮下植入类激素避孕药可以实现每日几十至几百微克低剂量药物释放，使这些植入剂可以持续治疗数年之久。基于此类避孕皮下植入剂，不同类型内核形态的膜控储库型植入剂得到了广泛研究，如将富马酸丙酚替诺福韦(tenofoviralafenamidehemifumarate,TAF)微丸装载在密封的聚醛氨酯管中，用于预防HIV传播,外层的聚酸氨酯膜有效控制了TAF的释放25。除了这些不可降解植入剂外，以可生物降解聚合物PCL作为控释膜的植入剂也有研
19、究，研究者如将TAF与篦麻油混合研磨后形成的糊状物用注射器注入PCL管中控制TAF释放体外研究结果显示TAF每日释放速率与表面积呈线性关系,与壁厚呈反比26。也有研究者同时将避孕药物LNG或ENG和抗逆转录病毒药物TAF或4乙焕-2-氟-2-脱氧腺吉(4,-Ethynyl-2-fluoro-2,-deoxyadenosine,EFdA)封装于PCL管中,显示药物从植入剂中的体外释放可持续1317个月，同时保持药物的高稳定性(99%),有效地证明了膜控储库型植入剂的多用途预防(multipurposepreventiontechnology,MPT)27o2.阴道环：阴道是类固醇药物吸收的极好途
20、径，而阴道环作为一种中长效缓控释药物递送系统，可局部递送非常低剂量的雌/孕激素至阴道，药物被阴道上皮细胞吸收至局部或全身发挥治疗作用。阴道环具有血药浓度稳定、全身不良反应小、作用可逆、取用方便等优点，大大提高了使用者的依从性28。阴道环主要应用于避孕、激素替代疗法和辅助生殖等方面，已上市的7种阴道环产品中(表2),有4种用于女性避孕,即NuvaringxOrnibelxArmoVera和Progering29-30o这些阴道环都是基于聚合物的骨架型或膜控储库型系统，其中骨架型系统结构相对较简单，可控制药物一级释放，但膜控储库型阴道环有更强大的药物控释能力，不仅可延长药物作用时长，还能达到更稳定
21、的零级释放。但对于复方膜控储库型阴道环来说，多种药物同时混合制备在同一内层中，可能会出现互相影响释放的情况。目前全球已上市的7种阴道环产品中仅NUVaring在我国批准注册，这与产品开发难度及进口注册需要的临床试验要求有关，近年来膜控储库技术在阴道环中的研究多以仿制和改变负载药物为主。有文献报道多种不同用途的膜控储库型阴道环正在研究开发中，如含有达匹韦林(dapivirine,DPV)、富马酸替诺福韦二叱吠酯(tenofovirdisoproxilfumarate,TDF)等抗逆转录病毒药物的阴道环，可为那些具有暴露感染艾滋病毒风险的人提供HIV预防31oBoyd等32报道了同时负载LNG和D
22、PV的阴道环，提供了艾滋病毒预防和长效避孕的多用途预防，该阴道环还被设计成了两种不同的结构，即两个药物共存的L型和分开的M型，可分别达到不同的释药效果。表2国际I.获批UlT的阴道环前M名生产新装置类型使用时民临床次用活性成分聚合物ElrinfPlkinnaria&LpjohtiCo膜控防库型3个月激素替代治疗7-.W硅橡胶XuvaKingxOrganon膜控储库型3个月避孕依托学烯炊衅静EVFeflIri6(Ia11Hhlig腴控储库型3个月激素替代治疗3届ftM74t二醇硅模股Pnogorin产PopulationCouncil件架型3个月避孕黄体胡修橡股FertiringPopulati
23、onCouncil骨架货3个月械助生殖激索林代治疗依托孕烯硅橡胶OnlibeRExrltisIiraIthcair服控防博型211避孕依托牛烯焕雌醇聚假篇EVAnnov4li(M(lnril媵控储原型I年避孕镭诺学用烘H冠硅橡胶注:EVA东乙烯-AR酸乙怀陋共聚物3.透皮制剂：避孕透皮贴剂是在解决口服避孕药患者顺应性差的背景下发展而来，作为一种透皮缓控释制剂，其避免了肝脏首过效应，可稳定释放低剂量药物，同时极大地提高了给药的方便程度，减轻了患者的负担33o2001年获美国食品药品监督管理局(FoodandDrugAdministration,FDA)批准的第一个避孕贴剂OrthoEvra,是一
24、种由焕雌醇和甲基孕酮组成的联合激素透皮避孕贴剂。OrthoEvra由三层组成，第一层是由柔性聚氨酯薄膜组成的背衬层，第二层是包含6mg去甲孕酮和0.75mg焕雌醇的支撑层，最后保护层是一层透明的聚酯薄膜，在贴片使用前需去除34。这种贴剂在使用时载药层与皮肤直接接触，依靠皮肤吸收药物达到全身或局部治疗作用，但存在剂量控制不准确、药物突释的问题。膜控储库型透皮贴剂可克服这些缺点，多层储库系统使用了额外的速率控制膜来减缓和维持药物的释放(图3)5,35。Gao等36利用不同聚合物组合，采用膜控技术实现了膜控储库型避孕贴剂中孕二烯酮(gestodene,GES)和焕雌醇在小鼠离体皮肤7d的零级释放，同
25、时进一步考察了聚合物类型、聚合物比例、渗透促进剂、载药量和不同层药物比例对药物经皮渗透的影响。骨架型系统背衬层 修载药支撑层注：示重要功能层膜控储库型系统保护层 控释膜层图3两种透皮贴剂结构示意图A示骨架型;B示膜控储库型4.IUD:是一种置入女性子宫腔内的长效可逆避孕装置,历史上第一个IUD是用蚕肠制成的，由RiChter博士于1909年发明，随后德国妇科医生Grafenberg开发了一种由银丝组成的环形宫内节育器，并发表了相关临床结果。IUD器历经数十年发展，目前有众多产品上市，按其所含活性成分可分为含铜IUD和含激素IUD两类5。在国际市场上销售的激素类IUD(Mirena(三)sSky
26、la、KyIeena和Liletta)负载孕激素LNG,有效期为36年37。它们均是由一个不透射线的T型聚乙烯架和一个与其垂直的杆组成，垂直杆是一个白色或灰白色的圆柱形药物储库，由硅胶膜包覆内部的LNG并控制LNG缓慢释放。Bao等38研究了对LNG从IUD装置中释放速率影响较大的几个因素，显示药物的粒径对药物释放率的影响可以忽略不计，而外膜厚度、表面积、装置组装方式等因素显著地影响了药物释放。鉴于激素类膜控型IUD具有高度的安全性和有效性，目前其研发仍备受关注，处于临床研究阶段的IUD主要可分为两类：一类是仅含ENG或GES等孕激素，另一类是含孕激素受体调节剂或拮抗剂，有望向市场推出新产品。
27、具有膜控储库型结构的激素类IUD是一种局部作用、长效、药械组合的复杂产品，避孕效果显著，相较其他避孕方式作用时间更长，因此成本效益更高39。鉴于其特殊的结构和作用方式，该类制剂在产品开发时除注重配方和工艺以外，还需要额外考虑物理结构(如尺寸与结形状)。IUD的使用劣势则表现在意外滑出子宫以及可能造成子宫穿孔等并发症，这在一定程度上限制了其推广。新技术的应用，如3D打印技术可个性化定制不同尺寸结构的IUD,不仅可实现目标药物递送，还可基于使用者特定解剖结构优化装置，减少并发症同时增加患者的顺应性，该技术也已得到相关研究者的验证40。五.膜控储库型给药系统研究面临的挑战1.植入剂：植入剂的给药过程
28、是有创的，需要破坏人体正常组织才能将植入剂放置在理想部位，尤其对于一些不可生物降解的长效避孕植入剂，如使用EVA或硅胶等制成的植入剂，植入和取出过程都需要专业医护人员进行，因此植入和取出手术的复杂性和局限性极大地影响了患者对该植入剂的接受度41-42还有一种潜在的危险就是在储藏运输、给药过程以及体内释放中，膜控储库型植入剂的外层膜可能会发生破裂导致药物倾泻药物倾泻会使该药物的血浆浓度超过最大安全水平而产生毒副作用，因此控释膜材料的选择尤为重要4302.阴道环：膜控储库型给药系统尤其是阴道环的研究面临的一个问题就是体外释放，由于目前还没有一部主要的国际药典有关于阴道环药物释放试验的要求和说明，一
29、般药典释放章节中也没有提到阴道环，因此针对阴道环体外释放还没有标准的研究方法。与通常在不到1h内即可完成溶出的速释口服剂型相比，药物从膜控储库型阴道环中释放的时间通常长达数周或数月，体外释放的研究就变得费时费力，因此除了实时释放测试之外，阴道环通常还可以使用加速体外释放测试方法。Externbrink等44利用升高温度来加速避孕阴道环NUVaring的药物释放，显示挤出过程中的工艺参数会对聚合物结构产生很大影响，进而会导致释放速率的温度依赖性不同。阴道环体外释放试验的实验仪器、释放介质和释放方法的选择在很大程度上取决于药物和装置的性质45。相关文献中提到的阴道环体外释放方法包括摇瓶法46、篮法
30、47、往复筒法44等。同时，释放介质的选择也有很多，在满足漏槽条件的情况下，纯化水、生理盐水、阴道模拟液、有机溶剂-水、增溶剂-水等不同介质都有被研究48。3.透皮贴剂：有报道指出透皮贴剂的质量研究应重点关注体外药物释放、体外皮肤渗透和黏附性，尤其对于膜控储库型透皮贴剂，易在生产、贮藏、运输和临床使用中产生安全风险49。其中膜控储库型透皮贴片对皮肤的黏附性是一个需要考虑并优化的重要性质。FDA收到了许多关于透皮给药系统缺乏黏附性的报告50。对于膜控储库型避孕贴片来说，将控释膜与人体皮肤直接接触，如不对控释膜做额外处理，要达到长时间的皮肤有效黏附是十分困难的，导致贴片部分或完全脱落可能会使激素吸
31、收不足，影响避孕效果。为了有效黏附皮肤，贴片的控释膜层外可另添加一层黏合层。贴片对皮肤的黏附性可以通过黏附力、剥离剪切力和黏度来进行评估50。4.IUD:虽然美国疾病控制和预防中心将激素类IUD列为最有效的避孕方式之一，但相关调查显示，全球育龄女性使用IUD包括非激素性IUD的使用率仍较低（约10%）,特别是在某些发达国家，如美国、英国和日本等51。这种现象的一个主要原因就是IUD在放置过程中以及在体内发挥治疗作用时造成的不适和疼痛，因此在过去的十年里，研究者为解决这一问题，开发了乳膏、凝胶和喷雾剂局部麻醉药来减轻IUD造成的不适和疼痛52。六.总结与展望在过去几十年里，缓控释长效避孕制剂得到
32、了充分研究，并在安全有效给药方面取得了巨大的成功。以聚合物作为载体的膜控储库型制剂在保护药物、降低给药剂量、减少给药频率、提高生物利用度等方面具有诸多优势，在透皮贴剂、植入剂、阴道环和IUD等多类剂型中都取得了令人瞩目的研究成果。除应用于避孕领域的这些剂型外，膜控储库型系统在眼内疾病的治疗上也发挥着其缓控释的巨大优势并逐步开发了多种上市产品。然而由于膜控储库型制剂特殊结构和药物释放行为带来的问题，还需要进一步探索并解决。首先，为满足预期的给药时间和释药模式，膜控储库型制剂的原辅料选择、处方工艺研究以至于工艺放大研究都是需要克服的难点，需要相当高的研发经费和相当长的研发周期支持；其次，膜控储库型
33、制剂体内外研究及相关性评价方法仍鲜见官方指南，需要研发者不断开发和尝试，且不同药物和不同的给药系统释放机制可能相差甚远，因此每个产品的开发过程中，评价方法都可能需要完全重新建立，这给研发人员带来了巨大的挑战；最后，外层控释膜破裂可能导致药物倾泻的风险仍然存在，因此需要选择合适的膜层材料和膜厚度来有效避免膜破裂。此外，目前已上市的膜控储库型避孕制剂多以不可生物降解聚合物制备而成，为减少此类制剂侵入性手术带来的创伤问题，生物可降解材料代替不可降解材料将成为未来研究热门。总之，随着药物制剂前沿技术的不断发展，多学科融合带来的强大优势，相信会有更多更有价值的制剂产品走向市场，造福于人类生殖健康。参考文
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