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1、2022中国发作性睡病诊断与治疗指南（完整版）发作性睡病是一种神经内科的罕见病。中国发作性睡病诊断与治疗指南（2022版）结合国内外相关研究进展、新药的应用，及时更新我国现有指南。本指南增加了：（1）流行病学和发病机制的最新研究结果和精准的特征性症状描述；（2）推荐实用的量表，增加操作整夜多导睡眠和多次睡眠潜伏期试验的细节和设计诊断流程图；（3）针对不同症状，对药物治疗按照推荐及证据等级高低逐一说明。新版指南在内容上更丰富，且科学性和实用性更强，更具临床指导价值。发作性睡病（narcolepsy）的概念由法国医生Gelineau在1880年首次提出1】临床上以日间过度思幽excessiveda
2、ytimesleepinesszEDS）、猝倒（CataPleXy）及夜间睡眠紊乱（nocturnalsleepdisturbance）为主要特征2,3,4。发作性睡病可发生在幼儿阶段,从发病到确诊平均延迟822年B6,7,8,病程贯穿求学和个性发展关键时期，临床症状严重影响患者的学习、生活和社会功能,导致患者无法接受正常教育、就业困难、收入降低、失去升职机会等。因此，及时、规范的诊断和治疗对于改善患者病情，帮助患者回归社会极为重要。为提高临床医生对发作性睡病的认识，指导对发作性睡病的诊断与治疗，由中华医学会神经病学分会睡眠障碍学组发起，邀请相关领域专家按照循证医学原则，参考国内外相关指南及研
3、究成果，在2015年制定的中国发作性睡病诊断与治疗指南9基础上,结合近年来发作性睡病的流行病学、诊断、治疗等出现的新进展，对相应内容进行补充和更新。流行病学发作性睡病是全球公认的罕见病10,11,不同国家报道其患病率有较大差异。已公开的流行病学资料显示,全球各地区患病率从0.00023%到0.05%不等12f13以色列是患病率最低的国家,仅为0.00023%12;在亚洲地区薜国患病率为0.015%14,中国台湾地区的患病率为0.0129%15中国大陆目前尚缺乏系统性、大规模的流行病学研究。发作性睡病发病可能与HlNl流感病毒感染及流感疫苗使用有关。中国2010年发作性睡病新发病例数明显升高，可
4、能与2009年冬季HlNl流感流行有关16,17o北欧一些国家报道，2010年发作性睡病发病率增加69倍18,可能与2009年冬季HlNl流感病毒感染及甲型流感疫苗使用有关19。欧洲高加索人的平均发病年龄为23岁，而中国人的高峰发病年龄10岁。男女均可患病，欧洲发作性睡病网络中高加索人的发作性睡病患者男女性别差异不大，但国内的一项回顾性研究结果显示中国伴猝倒的发作性睡病患者男女比率为2:120o发病机制研究结果表明，多基因易患性、自身免疫因素、感染等影响睡眠与觉醒相关神经环路的功能,导致发作性睡病的发生7,16f18f19,20f21,22一、遗传机制人类白细胞抗原(HLA)等位基因与发作性睡
5、病1型高度相关，DQB1*O6:02、DQB1*O3:01与发作性睡病1型密切相关；非HLA基因如：肿瘤坏死因子2以及瞟吟能受体P2Y11基因等也与发作性睡病存在相关性。二、自身免疫机制外侧下丘脑分泌素(hypocretin,Hcrt)抗原和抗Hcrt自身抗体均位于HCrt神经元上，导致其在发作性睡病患者血和脑脊液中缺乏可检测的抗体23,24,25,26o部分发作性睡病患者的体内TRIB2(tribbleshomolog2)特异性抗体水平升高，但TRIB2抗体与Hcrt神经元损伤的因果关系尚存在不同的意见24o识别Hcrt的CD4+和CD8+T细胞在发作性睡病患者中表达升高27,28,29,H
6、lNl流感病毒引起的免疫应答，通过递呈给CD4+T细胞,引发针对自身抗原的免疫反应30,31o三、感染机制感染源(细菌或病毒)和疫苗接种后诱导产生T细胞相关性自身免疫反应进而诱发发作性睡病症状，常见的有化脓性链球菌32、甲型流感病毒、甲型流感疫苗Pandemrix(葛兰素史克公司，英国)等。四、神经环路变化发作性睡病1型患者脑脊液的下丘脑分泌素-1(hypocretin-1,Hcrt-I)水平下降，尸检进一步证实发作性睡病1型患者约90%的HCrt神经元选择性丢失，继而导致了腹外侧导水管周围灰质(ventrolateralperiaqueductalgray)s被盖背夕M则核/脑桥腹夕区被盖核
7、(Iaterodorsalandpeduculopontinetegmentumnuclei)的胆碱能神经元、蓝斑的去甲肾上腺素(noradrenaline)能和中缝背核的5-羟色胺(5-hydroxytryptamine)能神经元不能抑制快速眼球运动(rapideyemovementzREM漉眠的发生,以及通过蓝斑下楔Sublaterodorsalnucleus膨响脊髓运动神经元出现骨骼肌失张力和猝倒发作22,33,34。临床表现发作性睡病的主要临床表现为发作性EDS、猝倒、入睡前幻觉(hypnagogichallucinations)、月垂眠瘫痪(sleepparalysis)、夜间睡眠紊
8、乱2,3,4。EDSx猝倒、入睡前幻觉和睡眠瘫痪合称发作性睡病四联症。其中，猝倒、入睡前幻觉、睡眠瘫痪可能与REM睡眠相关。此外，发作性睡病还可伴有肥胖、性早熟、精神障碍、认知功能损害、偏头痛等症状。发作性睡病是一类终身性疾病，部分患者的猝倒发作会随着年龄的增长而减轻甚至消失，但EDS会持续存在，且病情可能出现波动。一、核心症状LEDS:是发作性睡病的主要临床表现,绝大多数患者有EDS症状35。具体表现为：白天难以遏制的困倦或睡眠反复发作，患者在单调、无刺激的环境中更容易入睡，日间小睡可暂时缓解睡意，并可保持一段时间清醒。一些患者可能在行走、吃饭、说话等活动时突然睡眠发作，呈现出一些无意识的行
9、为或不刻板的动作。无论患者夜间睡眠时间长短,EDS每日均会发生，并伴有持续注意力和精神运动警觉性的下降。2 .猝倒：猝倒是发作性睡病1型最具特征性的临床表现，发生率约75%35,通常在EDS出现后1年内发生，也可表现为首发症状，先出现猝倒发作的患者并不罕见，容易被误诊或漏诊。目前公认的观点是，猝倒发作与清醒期REM睡眠片段插入相关,患者在清醒期突然进入REM睡眠导致骨骼肌失去张力2,表现为清醒期突然发生肌张力下降伴警觉性下降，但意识相对保留。猝倒发作通常由大笑、高兴等积极的情绪诱发,负面情绪如愤怒、悲伤等也可诱发，少数患者进食、运动也可诱发猝倒发作。猝倒发作也可表现为局部骨骼肌无力，如眼睑下垂
10、、吐舌、言语不能、面部肌肉松弛，也可影响到颈肩部、上肢和下肢，引起头下垂、肩下垂、上肢下垂、膝盖弯曲、身体前倾，甚至累及全身，出现瘫倒在地等症状表现；呼吸肌通常不受累，但呼吸频率与幅度有所下降。猝倒发作时间通常短暂(2min),可以迅速完全恢复。猝倒发作频率从数月1次到每天数次不等。有时强烈的情感刺激，或者抗猝倒药物突然撤药均可能引发猝倒频繁发作，严重时可持续数小时，称为猝倒持续状态(statusCatapleticus)2,36o由于猝倒发作时的症状复杂多样，临床上容易误诊。不典型的猝倒发作包括一系列持续性肌无力症状和局部运动增多的症状：如持续的垂头、溜肩、持久的眼睑缩小和吐舌，步态不稳、强
11、迫下蹲体位等37;局部运动增多的症状可能与对抗猝倒发作时所致的肌张力下降有关，较常见于儿童发病初期和猝倒持续状态的患者，临床可表现为：反复的抬眉、面部抽动、舌体搅拌、头部摇摆、颈部后仰、四肢抽动，甚至躯干和肢体的一系列抽动样动作等37,38。最近一项研究根据视频行为-脑电-肌电特征，将猝倒发作分为诱发、对抗、无张力和恢复4个阶段39,40o因此，猝倒发作是一个连续的动态过程，不仅表现有肌张力下降，也经常混合局部爆发性、短暂的肌张力增高、抽动样动作，临床应注意识别。3 .入睡前幻觉：在发作性睡病患者中发生率为33%80%35o入睡前幻觉是发生于觉醒-睡眠转换期的一种梦境样体验，一般发生在入睡前他
12、有少数患者发生在睡眠向觉醒转换期。这种幻觉多伴有恐怖或不愉快的体验，通常为视觉或体感幻觉(如灵魂出窍感)，也可表现为听觉、平衡觉或多种感觉复合形式的幻觉。其发生机制可能与从清醒期直接进入到REM期睡眠相关，内在经历的梦境如同幻觉一样。4 .睡眠瘫痪：发生在刚入睡或从睡眠向觉醒转换过程中，可能是发作时患者直接进入REM睡眠所致，通常发生率为25%50%35z发作时患者虽然意识清醒，但无法自主活动或讲话，常伴呼吸困难和各种形式的幻觉,多为恐怖性体验，T殳持续数十秒到数分钟，在外界刺激(身体受到触碰)下可立即恢复正常。5 .夜间睡眠紊乱：包括夜间睡眠不安，表现为反复夜间睡眠中断、觉醒次数增多和时间延
13、长，以上导致睡眠片段化,发生率为3O%95%35o可伴有睡眠中周期性腿动、不自主运动、REM期或非快速眼球运动(nonrapideyemovement,NREM)期异态睡眠及阻塞性睡眠呼吸暂停(obstructivesleepapnea,OSA)等。其中,REM期睡眠行为障碍(REMsleepbehaviordisorder,RBD)在发作性睡病人群中发生率为36%61%o发作性睡病患者的RBD与非发作性睡病患者的RBD在临床表现方面不尽相同，前者起病时间更早，但暴力性动作及夜间发作次数较非发作性睡病患者少，目前尚无证据显示合并发作性睡病的RBD表现是神经系统退行性病变的危险信号41z42o此
14、外，OSA在发作性睡病人群中也比较常见，其发生率超过24.8%,显著高于普通人群43,易漏诊或误诊。约14.7%的发作性睡病1型患者存在不宁腿综合征，其预测因素44包括老年、血清铁蛋白水平低(75gL)和(或)转铁蛋白期口度低(nsforexcessivedaytimesleepiness加器SSiIltW【坂推B,思人友作性#REDs伏.备见的不jx搭：生习失,关髭.都不道芍优非【城推MftE可电效茂成人发作怪叫的DS应我.备见的不良反应与括：尼日索T3WS口干F张码.灰加可*戒3成人澄作隹展的EDSS次.*见的不良反为以Y-STItSff标证T(闻的是,日丁M3竹可能会便济孜停演,应至免月
15、丁建明和BflL利同立用版冷AJKL可再效攻成人发作性旃的。源被，对一境用药产生常舒的总马晔7A；也可“应用即啕案k3台口干S.s3和失等索除非【圾堆0企江发.在国内期可M效改善成人N作性W3EDS夜欣.篝见的不改段期包括：SW上市.未遇行幅以艮头.容心.畲叩任.靖“藉第的死走B口唆？C可作为一线治疗药物E不住眼因不良反应停药的洵T6It兄的不思反应包括：失.欲波动.食或不振.心修.m注：推尊尊物力I、,3个显黑近W别分为A.B.C.D4针RgJI明aEg兄分球的优布BDGRADe(GrdsofRecommendabon.Assessment.DevelopmentandEvaluation)
16、:(wwwjmp90vn)1 .替洛利生(I级推荐，A级证据)：替洛利生作为首选药物，是新型组胺H3受体拮抗剂/反向激动剂，通过增加中枢神经系统内源性组胺和其他兴奋性神经递质，如乙酰胆碱、多巴胺、去甲肾上腺素的释放，达到改善EDS和猝倒的作用，并于2016年和2019年先后在欧盟和美国被批准用于治疗发作性睡病属于非精神管控的、发作性睡病EDS的治疗药物61L临床研究结果显示，替洛利生能显著降低ESS评分62,63。长达5年的研究验证，该药物长期疗效稳定,具有良好的耐受性和安全性64。替洛利生需要按照向上滴定方案用药，根据个体患者的反应和耐受性使用最低有效剂量,最大剂量不得超过36mgdo替洛利
17、生随早餐单次服用，吸收良好且迅速，血浆浓度在给药后大约3h达峰，半衰期为10-12h,常用剂量为18-36mgdo常见的不良反应包括失眠、头痛、恶心、焦虑等。通过评估用药的风险与获益，可以考虑推荐替洛利生用于儿童EDS的临床应用13o2 .莫达非尼(I级推荐，A级证据)：莫达非尼可以改善65%90%的EDS症状65莫达非尼于1980年首次在法国应用于治疗发作性睡病，1998年通过美国食品与药物管理局(FDA)批准，用于治疗发作性睡病、轮班工作和OSA的思睡症状。莫达非尼药理作用包括3方面65,66:低亲和性阻断多巴胺转运体再摄取蛋白，增强中枢-皮质-边缘系统多巴胺能神经传递；增强大脑皮质和脑干
18、胆碱能和谷氨酸能神经兴奋性活动；增加丘脑结节乳头核的HCrt依赖性组胺能神经传递。但目前研究没有发现莫达非尼可以改善猝倒发作。莫达非尼口服吸收良好，半衰期为914h,服药24d后药物达到稳态血药浓度67。莫达非尼治疗发作性睡病的初始剂量为每天IOOmg,止匕后每5天增加50100mg,直至达到标准剂量200-400mg67o通常建议在早晨顿服200mg,如果仍残留思睡症状,可逐渐增量至400mg/d,分2次在早晨和中午服药。常见的不良反应有头痛、神经质、胃肠道反应、鼻炎样症状、血压升高、食欲降低、体重减轻等67,68,缓慢增加剂量可减少不良反应。莫达非尼可能存在潜在的滥用性和心理依赖性67。阿
19、莫达非尼为莫达非尼的R型异构体。3 .-羟丁酸钠（I级推荐，A级证据）：产生于中枢神经系统，是两种羟丁酸受体亚型的神经递质。大剂量用药对Y-氨基丁酸B型受体起作用。多项研究结果表明，Y-羟丁酸钠能显著改善发作性睡病1型和2型患者的EDS、猝倒和疾病严重程度12,68,69无论主观评估（ESS）或客观评估（MSLT或MWT）,Y-羟丁酸钠治疗过度思睡的单药疗效优于单用400mg的莫达非尼。Y羟丁酸钠能够通过改善夜间睡眠不安，从而达到缓解EDS的作用。由于半衰期短、起效快，需要晚上睡前服用，并建议夜间加服1次。常见的不良反应包括恶心、头晕、夜间遗尿、头痛、胸部不适和睡眠障碍，睡眠呼吸障碍也有报道。
20、足量服用会引起快速镇静和记忆缺失，大剂量会引发呼吸抑制和死亡。4 .马口引除（I级推荐，A级证据）：为非苯丙胺类精神振奋剂，主要通过大脑中隔区产生拟交感神经作用。马口引珠最初用于治疗单纯性肥胖，1975年首次用于治疗发作性睡病，使85%的患者EDS症状得到改善,并减少50%的猝倒发作。最近一项针对难治性发作性睡病的研究发现，马明I味对莫达非尼、哌甲酯和Y-羟丁酸钠耐药的患者的过度思睡症状的改善率达60%,亦可明显缓解猝倒发作70。马口引珠常见不良反应包括口干、心悸、厌食、紧张和头痛等。5 .索林非妥（I级推荐，C级证据）：是一种具有双重作用的多巴胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（dopaminea
21、ndnorepinephrinereuptakeinhibitors,DNRIs）,已被证实用于治疗成人与发作性睡病相关的EDS,可改善觉醒，推荐每日服药1次，清醒状态下用药。因为有干扰睡眠的可能，因此避免在入睡前9h内服药；起始应用剂量为75mg,最大剂量为150mg;根据疗效和耐受性，索相E妥增加1倍剂量至少每隔3天；常见的不良事件包括头痛、食欲下降、失眠、恶心和胸部不适，大多数为轻度或中度严重程度。6 .哌甲酯（II级推荐，C级证据）：为苯丙胺类精神振奋剂，可以改善发作性睡病患者大部分的过度思睡症状，作用机制类似于安非他明类药物68o哌甲酯主要经肝脏代谢，代谢产物无药理活性。哌甲酯缓释片
22、起始每日1次18mg,早晨口服，最大剂量不超过每日54mgo常见的不良反应包括胃肠道反应、头痛、头晕、失眠、无力、高血压、体重减轻等；罕见的不良反应为精神疾病；青光眼、焦虑症、癫痫或抽动-秽语综合征患者慎用；禁用于高血压、胸痛、心律失常、二尖瓣脱垂、心室肥厚、心绞痛和急性心肌梗死患者10。哌甲酯存在潜在的滥用性68。15%35%的患者对精神振奋剂单药治疗效果不佳，根据药物治疗剂量和时间增加剂量或联合用药来优化疗效。替洛利生可联合莫达非尼或其他EDS治疗药物的长期疗效和安全性已得到临床研究验证。莫达非尼200300mg/d可加用5-10mg的哌甲酯普通片或马口即朵，联合用药必须在临床严密监测下使
23、用，其安全性尚无临床研究证据。（二）猝倒的治疗目前推荐的抗猝倒药物主要为替洛利生、羟丁酸钠和抗抑郁剂（三环类、文拉法辛）。三环类抗抑郁齐Ktricyclicantidepressants,TCAs）、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂类（selectiveserotoninreuptakeinhibitors,SSRIs）通常不具有很强的促醒效应,而替洛利生及羟丁酸钠可同时改善猝倒和EDS。选择性5-羟色胺与去甲肾上腺素再摄取抑制剂类(selectiveserotoninandnorepinephrinereuptakeinhibitors,SNRIs）和选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂（select
24、ivenoradrenalinereuptakeinhibitors,NaRIs）则具有一定的促醒作用。这些药物也可联合使用。猝倒的推荐药物和意见见表2。表2律倒治疗的推荐意见Table2Therapyrecommendationsforcataplexy为物推荐级证据级格博药品* 别 a说明目洛利生Y-JSTK 的1级的ASSyEJi不是1级准存ASuE T文拉法率口级推荐C证病不是SE米伯明H级推荐Cffi证据不是帕罗西汀H级推荐Ca证据不是瑞波西汀U级推券CR证JB不是司,除U级推存dSuE T可有效j白疗成人发作性蝠幽湃倒发作.其他信息参考袤I可有效成人发作曲却鲍？倒发作.其他信息参考裹1可，昉成作tSS9版发作.9TRSSSJ:等d头最、性功能建磅也可导致血压开丽心初际.有证IS显示，停药有可能导致猝倒发作艮发可用于成人发f
