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1、2022大肠癌治疗指南解读（全文）摘要日本大肠癌研究会编撰的大肠癌治疗指南（2022年版）于2022-01-25出版发行。2022年版在2019年版指南基础上进行了部分修订。在外科治疗方面修订较少，主要体现在IV期大肠癌的治疗方针。但是在大肠癌的药物疗法方面，随着日本及国际相关In期临床试验结果的发布，主要变更了免疫检查点抑制剂和BRAF抑制剂等药物疗法方面内容。了解最新版本日本大肠癌治疗指南的内容，对于推动我国大肠癌的规范化诊治具有重要意义。由日本大肠癌研究会主持编撰的大肠癌治疗指南（2022年版）（以下简称2022版指南）于2022-01-25出版发行。2022版指南主要在大肠癌治疗指南（
2、2019年版）（以下简称2019版指南）基础上进行了部分修订。与其他版本相同，2022版指南由序言、目录、总论、各论、资料、文献和索引构成。2022版指南在总论、各论、临床问题和资料方面均有不同程度的更新，日本国内大肠癌病人的更新数据以及在日本国内和国际上新发表的临床研究结果作为重要的循证医学证据加入其中，显示了日本大肠癌治疗指南的时代性和先进性。本文将针对2022版指南进行部分解读。12022版指南更新的主要内容1.1 总论（1）更新了统计数据。根据日本厚生劳动省发布的全国癌症登记概要，日本2016年大肠癌发病为158000例，在各部位癌症发病率中位居第一位。根据人口动态统计，2018年大肠
3、癌死亡例数5万例，位居癌症死亡第二位。（2）补充了选择与此版指南不同的治疗方针时的注意事项。当选择不符合本版指南的不同治疗方针时，也可以利用本指南所提供的数据，但是需要向病人及家属充分说明并取得同意，保证第三方也能接受的理论和伦理性。（3）更新了制作的经过。在2019版指南发行之后，伴随无法切除的远处转移的大肠癌病人原发灶切除相关临床试验、肝转移根治性切除后辅助化疗相关的临床试验等结果揭晓的同时，免疫检查点抑制剂、BRAF抑制剂等相继纳入保险。2021年7月第25届日本大肠癌研究会召开筹备会，并在网站上征集公众意见，以此为参考进行修正后提交给评价委员会。最后参考评价委员会的意见进一步修正后于2
4、022年1月发表医生用2022版指南。（4）更新了记录的方法。该版继承既往版本的记录方法，对TV期大肠癌的治疗方针及药物疗法正文和相关临床问题（clinicalquestion,CQ）在2019版指南基础上进行修正和追加。2022版指南力求使CQ的表达方式清晰，不模糊，在比较多种干预手段时，不拘泥于全部排序，力求灵活表达，以便在临床实践中更能发挥作用。在CQ的解答中，为便于理解,描述力求简洁，即在提及大量临床试验时,简化了有关研究结果的具体数值记载。（5）更新了文献检索方法。2022版指南是在2019版指南基础上进行的部分修订,检索了自2017年3月至2021年2月之间CQ相关的的英文和日文文
5、献,追加检索数2037篇,追加选择数529篇。（6）更新了利益冲突。1.2 各论1.2.1 IV期大肠癌的治疗方针修订了IV期大肠癌的治疗方针及方法图。在同时性远处转移的分类中，将脑转移作为其他转移之一。1.2.2 药物治疗更新了大肠癌适应证认可的药物。1.2.2.1 辅助化学疗法修订了可作为适用保险的术后辅助化疗方案表，在错配修复功能缺陷/高度微卫星不稳定(mismatchrepairdeficient/high-frequencymicrosatelliteinstability,MSI-H)病彳列中补充了不推荐氟化嘴咤(FP)单独治疗。在评论中，治疗方针的决定从知情同意改为共同决策(Sh
6、areddecisionmaking上补充了ACTS-CC02试验及JCOG0603试验结果。记录了可期待的预测复发风险分层的生物标记物。追加了辅助化疗前的RAS/BRAF基因检查、微卫星不稳定(MSI)检查的意义。1.2.2.2 无法切除及复发性大肠癌的药物治疗在正文中，修订了帕博利珠单克隆抗体(PembrolizumabzPembro纳武利尤单克隆抗体(nivolumab,Nivo)和伊匹单克隆抗体(ipilimumab.Ipi)仅适用于MSI-H的病例,康奈非尼(encorafenib,ENCO，比美替尼(binimetinib,BlNI)仅适用于BRAFV600E基因突变型病例，恩曲替
7、尼(entrectinib,ENTR拉罗替尼(Iarotrectinib,LARO)仅适用于NTRK融合基因阳性病例。在决定一线治疗方案流程图中，制定一线治疗方案前追加MSI检查，推荐治疗并记为Fit/Vulz补充了MSI-H的Pembro治疗，BRAF突变型同时记录了双药和三药治疗。作为一线治疗，追加了Pembro,二线治疗追加了Pembro.NivosIpi+Nivo.ENC0+西妥昔单克隆抗体(cetuximab,CET)、ENCO+BINI+CETxENTRsLARO,三线治疗追力口了FTDTPI+贝f克隆抗侬bevacizumab,BEVNivosIpi+NivoxENCO+CETx
8、ENCO+BINI+CEENTRxLAROo在评论中，修改了针对DNA错配修复功能缺陷(MMR)的免疫检查点抑制剂的说明。补充了BRAFV600E基因突变大肠癌的一线治疗综合分析报告，二线治疗以后的ENCO+BINI+CET,以及ENCO+CET的说明。补充了关于NTRK融合基因的治疗。22022版指南各论解读为帮助临床医师理解大肠癌的标准治疗方案，2022版指南同样展示了各种治疗方法和治疗方针的依据，但是不涉及各治疗方法的技术性问题。2.1 0m期大肠癌的治疗方针2.1.1 内镜治疗2.1.1.1 内镜治疗的原则无淋巴结转移的可能性，肿瘤的大小和部位可以一次性完整切除。图1所示为CTiS癌和
9、CTl癌的治疗方针。2.1.1.2 内镜切除的适应证(1)黏膜内癌，黏膜下层轻度浸润癌；(2)肿瘤大小不限；(3)肿瘤肉眼分型不限。内镜治疗是应用内镜切除大肠癌病灶，并且回收切除组织的一种方法。治疗方法主要包括内镜黏膜切除术(endoscopicmucosalresection,EMR)和内镜黏膜下剥离术(endoscopicsubmucosaldissection,ESD),另外，ESD还分为PrecuttingEMR和hybridESDoPreCUttingEMR是预先切开病变周边后再进行切除的一种EMRoHybridESD是完成黏膜下剥离后使用圈套器切除病变。在决定内镜治疗的适应证和治疗
10、方法时，有关肿瘤大小，预测肠壁浸润深度和形态的信息是不可或缺的。对于满足以上要求的早期大肠癌，内镜下切除完全可以达到根治的效果。评论:(1)内镜切除具有诊断和治疗的双重意义，本方法是切除病灶后进行活检，通过对切除标本进行组织学检查判断治疗的根治程度以及有无追加外科手术的必要性。(2)cTl(SM)高度浸润癌的诊断标准包括内镜下存在紧满感，糜烂、溃疡、皱裳集中、变形及硬化的征象，结合X线造影检查、色素内镜观察、窄带成像内镜(narrowbandimaging,NBI蓝激光成像技术(bluelaserimaging,BLI)等影像增强检查，扩大内镜检查及超声内镜检查。(3)在决定内镜切除后的治疗方
11、案时，必须对切除标本进行严密的组织学检查。因此，需要注意以下几点：息肉切除后的标本，需要对切缘进行墨汁标记，观察包括切除断端的最大切面；EMR和ESD标本需要展开固定，制作出与黏膜肌层垂直的切面；需要记录治疗内容(切除方法、有无联合治疗，一次性完整切除还是分割切除以及选择理由等)以及切除标本的肉眼所见。(4)为正确判断切除断端和最深部的浸润情况要求一次性完整切除。内镜下息肉切除和圈套器切除能够不勉强地达到一次性完整切除的界限是2cmo关于大肠癌的ESD,2012年4月日本批准早期恶性W瘤不管大小都可以一次性切除的内镜手术适用保险。但由于技术难度高，并发症(穿孔)的危险性大，因此应该考虑术者的技
12、术水平来实施。原本保险适用直径25cm的病变，但在2018年4月修订版本中取消了肿瘤直径的上限适用范围变为最大直径2cm以上的早期大肠癌,也适用于2cm以下伴有纤维化的早期大肠癌。有报道称EMRusingacap(EMRC)用于结肠病变时穿孔的危险性较高。术前诊断如确定是腺瘤伴随癌变(黏膜内癌)，避免切割癌变部分，也可以进行相关部分的分割切除，但是一般分割切除不完全切除率高，局部复发率高。另外，应该避免多块分割切除，以免使正确的组织学判定变得困难。(5)内镜切除后，详细观察切除部位，确认有无残留病变。残留病变可通过使用色素和扩大观察协助诊断。如果存在黏膜内病变残留，应进行追加治疗,包括内镜追加
13、切除术、电热钳切术(hotbiopsy)及烧灼术等。(6)内镜治疗后需要随访。pTis癌的分割切除，水平断端阳性时，6个月后进行结肠镜检查局部是否复发；pTl癌的随访病例中，不仅要检查局部复发情况，还要检查淋巴结复发和远处转移情况。除结肠镜检查外，还需要进行CT等影像学检查和肿瘤标记物检查。pTl癌内镜治疗后复发大多发生在3年内，但也有病例较晚复发1JO2.1.2 手术治疗0ID期大肠癌手术治疗方针见图22.1.2.1 手术原则大肠癌手术的淋巴结的清扫范围需要根据术前临床所见（C术中所见（S是否存在淋巴结转移以及肿瘤的浸润深度所决定。通常术前、术中确认或怀疑淋巴结转移时，需要行LD3淋巴结清扫
14、。术前、术中确认无淋巴结转移时，要根据浸润深度决定淋巴结清扫范围。（1）pTis癌无淋巴结转移，因此无必要行淋巴结清扫（DO）,而CTis癌行肠管切除时也可进行Dl清扫。（2T1癌约有10%存在淋巴结转移,也有约2%存在中间组淋巴结转移，CTl癌需要行D2淋巴结清扫。（3）规定cT2癌的清扫范围目前缺少证据但是至少需要进行D2淋巴结清扫。另外pT2癌存在约1%的主淋巴结转移，考虑术前很难对浸润深度进行精确判断，也可行D3淋巴结清扫。2.1.2.2 直肠癌的手术治疗遵循的原则为直肠全系膜切除（totalmesorectalexcision,TME沐口肿瘤特异性直肠系膜切除（tumor-speci
15、ficmesorectalexcision,TSME评论：（1）保留括约肌的适应证：为行肿瘤学上无残留的切除，包括肛门侧切缘和外科剥离面均为阴性=DMO,RMO,保留术后肛门功能是括约肌保留适应证的必要条件。（2）自主神经保护：考虑到大肠癌的进展程度，肉眼神经浸润的有无，在不破坏根治的范围内，为保存排尿功能和性功能，应尽量保护植物神经。（3）直肠癌的侧方淋巴结清扫适应证：对于肿瘤下缘从腹膜反折到肛门之间，浸润深度为长T3以上的直肠癌，推荐行侧方淋巴结清扫。由于侧方淋巴结转移的诊断标准尚未确定，目前可省略侧方淋巴结清扫的病例标准尚不明确。术前或术中诊断为侧方淋巴结转移阳性时，强烈推荐行侧方淋巴结
16、清扫。术前或术中诊断为侧方淋巴结转移阴性时，侧方清扫的生存改善效果有限，但由于对局部复发有抑制作用，所以弱推荐。2.1.2.3 腹腔镜手术选择腹腔镜手术时，不仅要考虑癌的部位和发展程度等肿瘤方面的因素以及肥胖、开放手术史等病人方面的因素，还要考虑术者的经验和技术来决定。评论：（1）切除肠管长度：切除肠管长度的选择，在DLD2和D3淋巴结清扫范围要根据日本大肠癌处理规约规定的肠旁淋巴结清扫范围决定肠管的切除长度。结肠癌的肠旁淋巴结的清扫范围是由肿瘤及其支配动脉的位置关系决定的,距离肿瘤边缘10cm以上的肠旁淋巴结转移比较少见2,目前作为日本大肠癌研究会项目，转移阳性肠旁淋巴结与原发病灶之间距离的
17、多中心队列研究正在进行中。直肠癌的肠旁淋巴结的清扫范围，口侧端为最下一支乙状结肠供血动脉流入处，肛侧端需要根据肿瘤边缘的距离决定。0In期病例，直肠乙状结肠交界癌（RS癌）和直肠上段癌（Ra癌）距肿瘤3cm以内、直肠下段癌（Rb癌）距肿瘤2cm以内直肠壁及系膜向肛侧进展比较少见，切除肠管长度及直肠系膜的切除长度应该以确保覆盖这一范围的远端（肛门侧）断缘的安全为目标来确定。PT4、PN2、Ml（IV期）低分化组织型的直肠癌病例中，肛侧进展的频率较高，需要留意进展距离较长的倾向。（2）TME和TSME:TME是指将肛管上方的直肠系膜全部切除的术式。TSME是根据肿瘤位置部分切除直肠系膜的术式。（3
18、）括约肌间直肠切除术：括约肌间直肠切除术（intersphinctericresection,ISR）是针对肛门附近的低位直肠癌。通过联合切除肛门内括约肌，确保肛门侧切缘阴性，避免永久人工肛门的术式。适应证为：能够确保外科剥离面阴性（没有肛门外括约肌和肛提肌浸润I能够确保肛门侧切缘阴性（T2及T3的标准是2cm以上，Tl的标准是ICm以上最好除外组织型为低分化的病例和肛门括约肌功能低下的病例。包括14篇文章的关于IRS的系统性综述报告显示RO切除率为97%缝合不全发生率为9.1%局部复发率为6.7%结果可以接受30另外，日本大肠癌研究会的2125例问卷调查的研究中，ISR的5年生存率与大肠癌研
19、究会登记的全国低位直肠癌病例的相同，5年局部复发冢包含吻合口复发）为11.5%,相对较高。由于浸润深度的增加，局部复发率越高（Tl为4.2%,T2为8.5%,T3为18.1%,T4为36%）,因此精准的术前深度的判断对于是否适用ISR非常重要。随着肛门括约肌的切除范围变大，大便失禁等术后排便功能下降成为问题，特别是术前放疗的病例，缝合不全和老年排便功能低下的发生率较高。ISR手术技术难度较大，对病人术后排便功能等生活质量（QOL）的影响较大，因此不仅要根据肿瘤的组织学分型以及浸润深度等肿瘤因素，还要根据年龄、盆底肌肉的张力等病人因素，以及术者经验、水平等术者因素慎重选择。（4）自主神经保护：与
20、直肠癌相关的植物神经系统有：腰内脏神经、上腹下神经丛、下腹神经、骨盆内脏神经、骨盆神经丛。其中腰内脏神经、上腹下神经丛、下腹神经为交感神经，骨盆内脏神经为副交感神经。在排尿功能方面如果保留一侧的骨盆神经（AN1-4）就能够维持一定的机能。下腹神经主要控制射精功能，骨盆内脏神经主要控制勃起功能。男性功能的维持需要完全保护两侧自主神经系统（AN4）。无论是否进行侧方淋巴结清扫，即使完全保留自主神经性系统，排尿功能和男性功能也会受到损害。（5）直肠癌局部切除：对于腹膜反折以下肛门侧的CTis癌，轻度浸润的CTl癌适用局部切除，直肠局部切除的方法包括经肛门切除，经括约肌切除和舱骨旁切除。经肛门切除包括
21、直视下切除缝合的方法，采用手工切除缝合的传统方法和自动缝合器的方法。直肠局部切除的目的有诊断和治疗两方面。本方法切除的标本经快速病理学活检，根据浸润程度判断根治程度以及有无追加淋巴结清扫及肠切除的必要性。2.2 IV期大肠癌的治疗方针IV期大肠癌是同时伴有以下任一部位的远处转移：包括肝转移、肺转移、腹膜播散、远隔淋巴结转移、其他转移（骨、脑、肾上腺等当远处转移灶和原发灶均可切除时，应在对原发灶根治性切除的同时考虑切除远处转移灶。如果远处转移灶可切除但原发灶不能切除时，原则上不切除原发灶和远处转移灶，应选择其他治疗方法。对于远处转移灶不能切除但原发灶可以切除时，要考虑原发灶的临床症状和原发灶对预
22、后的影响，决定是否切除原发灶。评论：（1）伴有肝转移的大肠癌,如果转移灶可以切除，对原发灶进行根治性切除，同时切除肝转移灶。关于大肠癌肝转移切除的时机，同时切除原发灶和肝转移灶是安全的；根据肝切除的难度和病人一般状态情况也可选择异时切除，同时切除和异时切除对预后的影响尚不明确。（2）伴有肺转移的大肠癌，如果肺转移灶可以切除，在原发灶切除的基础上可以考虑切除肺转移灶，一般建议异时切除。（3）伴有腹膜转移的大肠癌,根据腹膜转移的程度决定是否切除，Pl（仅附近腹膜转移）：强烈推荐完全切除；P2（远隔少数腹膜转移）:容易切除的推荐完全切除；P3（远隔多数腹膜转移）：切除效果尚不明确。（4）伴有远处淋巴
23、结转移时，可以考虑切除远处转移淋巴结，但尚无明确治疗效果的对照研究。近年来，针对主动脉周围的淋巴结转移，通过切除获得根治和延长生存期的病例报道数量增多。（5）伴有其他远处转移（骨、脑、肾上腺）时，虽然有关于这些部位转移灶切除的报道，但是尚无对生存预后的影响报道。（6）伴有多部位远处转移时，最典型的是转移到肝脏和肺脏，如果原发灶和肝转移灶、肺转移灶的切除安全且容易则建议切除。（7）远处转移灶切除后的辅助化疗，虽然没有充分的证据证明远处转移灶切除后辅助化疗的有效性，但是鉴于其复发率高，建议实施辅助化疗。（8）远处转移灶切除以外的治疗方法包括药物疗法和放射疗法。（9）针对原发灶切除以外的姑息手术包括
24、肠管人工造口术，肠管短路手术等。2.3 复发大肠癌的治疗方针复发大肠癌的治疗目的是为了提高生存和改善QoL治疗方法以手术治疗、全身药物疗法和放射疗法为主。不推荐动脉灌注化疗、热凝固疗法等。考虑到预期的预后、并发症和治疗后的生存质量等各种因素，在对病人进行充分知情同意的前提下选择治疗方法。只有1个器官复发的情况下，如果手术可以完全切除复发灶，应考虑积极手术；如果有2个以上器官复发，且可分别切除时，可以考虑手术切除。对于可切除的肝脏或肺脏转移灶，切除显示出了有效性，因此建议切除。对可切除的肝脏或肺脏转移，为排除隐性转移，有观点认为应经过一定时间观察后再进行手术切除4-5o对于无法切除的肝转移和肺转
25、移,有通过全身药物疗法有效后得以根治性切除的病例报道6-7o术前化疗对可切除的复发病变的有效性、安全性尚不明确，应慎重考虑适应证。对于复发灶切除后的辅助化疗，除了5-氟尿嚏碇(fluorouracil,5-FU)或替加氟-尿口密碇(tegafururacil,UFT)/亚叶酸钙(calciumfolinate,LV)可延长肝转移切除术后的无复发生存期的报道外，尚无其他显示明显疗效的数据。评论:(1)血性行复发(肝、肺及脑转移)，见血行性转移的治疗方针。(2)淋巴结或腹膜复发：一般原发灶根治性切除后的淋巴结复发或腹膜复发应作为全身性疾病的一部分。应该按照无法切除和复发大肠癌的药物疗法进行全身药物
26、治疗。限局性淋巴结复发或腹膜复发能够良好控制时，也可手术切除，但其有效性尚不明确。应在充分考虑手术耐受程度和术后QOL的基础上决定。限局性淋巴结复发，也有放射疗法有效的报道8止匕外，国际上有针对腹膜复发的肿瘤减量手术(cytoreductivesurgery)和腹腔内热灌注化疗(hyperthermicintroperitonealchemotherapy,HIPEC)的有效报道9-10,但是实际上只有少部分国际单位实施该疗法，在日本几乎没有治疗效果，且不是一般单位可以实施的治疗方法。(3)直肠癌局部复发可通过影像学诊断评估复发灶的进展范围，并参考复发形式、症状、身体情况等，仅对有可能完全切除
27、的病例推荐切除。对于以延长生命和缓解症状为目的的姑息性切除有效性的争议较多，应慎重考虑。如果预期不能完全切除,从持续控制病情的角度考虑，全身药物疗法是治疗的首选。但是，放射疗法也有缓解症状等良好的局部效果。如果充分考虑症状，预期效果、预测的不良事件，化学放射疗法或放射疗法也可以成为治疗选择。2.4 血行性转移大肠癌的治疗方针2.4.1 大肠癌肝转移的治疗方针大肠癌肝转移的治疗方法主要包括肝切除、全身药物疗法、肝动脉灌注疗法以及热凝固疗法。对于有根治性切除可能的肝转移麻荐肝切除，根据病灶选择系统肝切除和非系统肝切除。肝切除的适应证包括：(1)耐受手术；(2)原发灶已控制或存在控制可能；(3)肝转
28、移灶可以无残留地切除；(4)没有肝外转移灶或可以控制；(5)保留足够的肝功能。对于不能切除的肝转移灶，在全身状态允许的情况下功能状态(performancestatus,PS)评分02分,考虑全身药物治疗。热凝固疗法包括微波凝固疗法(microwavecoagulationtherapy,MCT)和射频消融(radiofrequencyablation,RFAX对于全身状态差(PS3分)或没有有效药物时，应给予最佳支持治疗(bestSupportivecare,BSC评论(1)关于肝切除属然没有队列研究或随机对照研究支持,但是病例报道中获得了肝切除具有其他治疗方法无法取得的良好成绩。肝切除后5
29、年生存率为35%58%11-12,日本一项多中心研究数据显示585例肝切除术后3年生存率为52.8%,5年生存率为39.2%13o要综合评价转移灶的数量、大小和部位以及残肝容量判断能否完整切除肝转移灶。直径10mm以下的病变检查灵敏度方面，MRI明显高于CT,FDG-PET对肝转移的诊断和治疗的有效性证据不足。切除断端宜避免癌组织露出。关于切缘的距离，有报道推荐Imm以上，也有报告认为只要没有癌组织暴露即可。同时性肝转移时，可以先切除原发灶,根据原发灶的根治程度后进行肝切除。对于同时性肝转移的切除时间，尚未得到明确的结论。由于肝门部淋巴结转移的预后不良，有报道称肝门部淋巴结转移是肝切除的排除因
30、素。日本相关临床数据显示行肝门部淋巴结转移清扫的病例，5年生存率为12.5%13o对于合并可控制的肝外转移，主要是肺转移合并有肝转移时，有表明肝切除有效的报道。据报道，残肝复发后再次肝切除，5年生存率可达21%48%,对于残肝复发病例，也应参照上述肝切除的适应标准进行判定14o此外，虽然没有充分的证据表明肝切除后辅助化疗的有效性，但鉴于复发率高，仍建议实施辅助化疗。术前化疗对初期肝转移的有效性和安全性尚不确定。（2）肝切除以外的治疗方法：对于无法切除的肝转移病例采取全身药物疗法，一般不推荐采用肝动脉灌注以及热凝固疗法。日本尚无支持躯干立体定向放射治疗和密封低剂量放射治疗的有效性的数据。对于全身
31、状态差的病人，应进行BSCo2.4.2 大肠癌肺转移的治疗方针肺转移的治疗方法包括肺叶切除、全身药物疗法和放射疗法。如果肺转移灶可以切除，则选择切除肺叶。肺切除包括系统切除和部分(非系统)切除。肺切除的适应标准，包括：(1)能够耐受手术；(2)原发灶已控制或存在控制可能;(3)肺转移灶可以无残留地切除；(4)无肺外转移或者有可控制的肺外转移；(5)保留足够的残肺功能。对于无法切除的肺转移灶，如果全身状态允许，考虑全身药物治疗。即使无法耐受手术，如果原发灶和肺夕悻专移已经控制或可控制，直径5cm的肺转移灶数目在3个以内，也可考虑采用立体定向放疗。如果全身状态差，则需要进行适当的支持对症治疗(BS
32、Cl评论：虽然不是从队列研究或随机对照研究中得出的结论，但对适当选择的病例进行肺叶切除有其他治疗方法无法达到的良好效果。肺叶切除后的5年生存率为30%68%15,根据日本大肠癌研究会的多中心统计数据，肺切除病例的5年生存率为46.7%,累积5年无复发生存率为33.7%,非切除病例的5年生存率为3.9%15-160对于同时性肺转移，最好先行原发灶的切除，然后评估局部根治性。因此，原则上同时性肺转移应异时切除。对转移灶的数量、大小、部位以及支气管内进展进行评估，在确保切缘的前提下，确定能够完全切除转移灶的手术方案。肺门和纵隔淋巴结清扫的意义尚不明确。影响肺切除预后的因素包括：转移数目、两侧肺转移、
33、肺门或纵隔淋巴结转移，肺切除前血清癌胚抗原(CEA)值，原发灶因素(T和N)以及无病期间(disease-freeintervalfDFI)等。对于可以控制的肺夕悻专移(主要是肝转移)病例中，有肺切除有效的报道15o有报道指出，残肺复发病灶行肺叶再切除的5年生存率为20%-48%17o对于肺叶切除后的残肺复发，也要按照上述肺叶切除的适应证慎重考虑切除指征。到目前为止，尚无讨论肺转移术后辅助化疗的有效性的大规模报道。2.4.3 大肠癌脑转移的治疗方针脑转移作为全身疾病的一部分并不少见。对于有治疗价值的病灶可以选择手术切除和放射治疗。应考虑对全身状态、其他转移灶的情况，评估脑转移灶的大小、部位、数
34、目，选择最佳治疗方法。对于无法切除的病例采取放射治疗。1.1.1 .1手术治疗脑转移灶切除的适应证包括:(1)可耐受手术；(2)原发灶已控制或存在控制可能(3颁有几个月以上的生存预后(4)切除后不出现重大的神经系统症状；(5)其他脏器无转移或可控制。1.1.2 放射疗法目的是缓解脑神经症状和颅内高压等症状，并通过局部控制延长生命。对于多发性脑转移病例和不适合外科切除的孤立性脑转移病例可考虑全脑照射。如果脑转移灶在34个以内且不超过3cm,可以考虑立体定向放射照射。评论：约有90%的脑转移病例合并其他脏器转移，即使施行手术切除，预后也不佳。有报道称孤立性脑转移切除后的平均生存期为30-40周18
35、-19L缺少能够充分评价手术疗效的病例报道。脑转移灶切除后追加全脑照射的意义尚存在争议。放射疗法的症状改善率为60%80%20l立体定向放射照射可达到80%90%的局部控制21o根据系统回顾，立体定向放射照射、全脑照射、BSC后的中位生存期分别为6.4个月，4.4个月和L8个月220放射治疗的预后因素主要包括年龄、PS评分、脑转移数目、白页外病变的控制程度等。目前，无论转移灶数目如何，大多数病人均进行全脑照射，如果有几年的预后，则考虑采用立体定向放射照射，采用立体定向放射照射时，由于QOL较高，可以考虑单独治疗，但与全脑照射相比，颅内复发率较高。因此，需要定期行影像学检查。1.1.3 其他血行
36、性转移的治疗方针对于肾上腺、皮肤以及脾脏等血行性转移，能切除时应考虑手术切除。但是，这些转移通常伴随其他脏器转移，通常采用药物疗法或放射疗法。2.5药物疗法大肠癌的药物疗法包括以预防术后复发为目的进行的辅助化学疗法和以延长生命和缓解症状为目的的对无法切除的晚期、复发性大肠癌为对象进行的全身药物疗法。符合大肠癌的适应证，在日本保险范围内认可的药物如下：(1)细胞毒性药物。5-FU,5-FU+左亚叶酸(IevofolinatecalciumJ-LV),UFT,替吉奥(tegafurgimeracilOteracilpotassium,S-I),UFT+LV,卡培他滨(CapecitabinezCa
37、pe),伊立替康(irinotecanhydrochloridehydrate,IRI),奥沙利粕(OXaliPlatin,OX）,曲氟尿昔盐酸/替叱喀陡（TAS-102）（trifluridine/tipiracilhydrochloride,FTD/TPI）等。（2）分子靶向治疗药物。BEVs雷莫芦单克隆抗体（ramucirumab,RAM阿柏西普（afliberceptbeta,AFLCET、帕尼单克隆抗体（panitumumab,PANI瑞戈非尼（regorafeibhydrate,REGENC0、BINI.ENTR.LAROo（3）免疫检查点抑制剂。PembroxNivosIpio2
38、.5.1 辅助化学疗法术后辅助化学疗法是针对RO切除的病例，以预防复发、改善预后为目的，在术后施行的全身药物疗法。2.5.1.1 适应证：（1）RO切除后In期大肠癌（结肠癌、直肠癌）；（2）术后并发症已经恢复；（3）PS评分01分;（4）保留主要脏器功能;（4）术后合并症已经恢复。（5）无严重术后并发症。对于高龄者，如果PS评分良好，主要脏器功能得到保障，且没有对化疗造成风险的基础疾病或并发症，70岁以上的老年人也建议术后辅助化疗。但要考虑到OXaIiPIatin对FP的加成效果变小。对于复发风险高的U期大肠癌，考虑为术后辅助化疗的适应证。辅助化疗远处转移的适应证：（1）弱推荐对可切除肝转移
39、进行术后辅助化疗。（2）弱推荐对除肝、肺转移以外的远处转移灶根治性切除后进行术后辅助化疗。2.5.1.2 方案在临床试验中显示出有效性,在日本可以作为保险诊疗使用的术后辅助化疗推荐方案为：（1）Oxaliplatin（OX）联合疗法:CAPOXzFPLF0XX2)FP单独疗法:CaPeCitabine(Cape),5-FU+I-LV,UFT+LV,S-Io2.5.1.3 推荐用药时间原则上给药时间为6个月。评论:（1）术后辅助化疗实施的治疗方案，不仅能够从肿瘤因素（病理学分期、组织分型、原发灶部位、生物标记物等）中获得预期的术后复发预防效果，还需要考虑治疗因素（不良事件、QOL治疗费用等1病人
40、因素（年龄、并存疾病、对可能的副反应的好恶、治疗愿望等），并考虑到需要适合的知情同意基础上决定，由医生和病人共同决定治疗方案。术后辅助化疗最好在术后8周左右开始。（2）针对In期结肠癌，在欧美实施的3项RCT研究中确认了OX联合疗法与5-FU+I-LV相比有显著的预防复发及改善预后的效果23-240另一方面，UFT+LV和Cape显示出对于5-FU+I-LV的非劣性25oS-I显示了对UFT+LV的非劣性260尚无研究结果显示S-I对Cape的非劣性27o（3）通过对包括日本的RCT研究（ACHIEVE试验）在内的6项RCT研究的综合分析，比较HI期结肠癌术后辅助化疗中OX联合疗法的给药时间，
41、结果显示，在所有对象中，3个月给药组与6个月给药组相比未表现出非劣性（IDEAcollaboration）28,但在CAPOX用药的病例，特别是在复发低风险病例中，表现出与6个月给药组相同程度的预防复发效果。在ACHlEVE试验中，3个月给药组和6个月给药组的3年无病生存率相同。3个月给药组的感觉性周围神经障碍病例明显减少29-300（4）以直肠癌为对象的术后辅助化疗与结肠癌相比虽然证据较少，但是考虑到抗癌药物的效果与结肠癌无明显区别，因此也参考了结肠癌的证据实施。日本国内的RCT研究结果显示，与单独手术相比，I期直肠癌（包含肛管P）术后UFT单药（1年）能够有效预防复发及改善预后31o以I期
42、直肠癌（除RS外还包括肛管P）为对象，S-I（1年）与UFT单药（1年）相比，显示出显著的预防复发效果32o（5）在以期结肠癌为对象的术后辅助化疗中,与单独手术相比，单独使用UFT（I年）在日本国内的RCT研究中未显示出显著的预防复发效果33o（6）在以III期结肠癌为对象的术后辅助化疗中，5-FU+I-LV联合IRl未显示出叠加效果，因此不推荐联合使用IRL同样未显示出分子靶向治疗药物的有效性，因此不推荐同时使用分子靶向治疗药物。（7）在以远处转移灶根治性切除为对象的术后辅助化疗尚存在争议。日本的RCT研究结果显示，在以肝转移灶根治性切除病例为对象的术后辅助化疗，与单独手术相比，UFT+LV
43、及FOLFOX具有显著的预防复发的效果34o但是，两种方案均未能显示出延长总生存期的效果。（8）在以I期结肠癌为对象的临床试验的分析报告中显示，KRAS突变和BRAF突变（MSS）是复发高风险因素，MSI-H是复发低风险因素35-360另外，在MSI-H病例中，FP单独疗法的有效性较差，因此不推荐37o另一方面，基于有无KRAS突变和BRAS突变的术后辅助化疗的实施判断和方案选择的有效性尚不明确。大肠癌辅助化疗前的RAS/BRAF检查，MSI检查从2020年纳入日本保险。（9）使用新的生物标记物能够更精确地评估复发风险以实施最佳的辅助化疗方案，目前有循环肿瘤DNA（circulatingtum
44、orDNA,CtDNA）中的分子残留病灶(molecularresidualdisease,MRD),免疫评分(immunoscore)及多基因表达的临床有效性的报道(日本尚未承认2.5.2 无法切除及复发性大肠癌的药物疗法据报道，无法切除的大肠癌和复发大肠癌病人在不行药物治疗时,中位生存期约为8个月38,近年来由于药物疗法的进步，中位生存期已经延长至30个月，但仍难以治愈39o药物疗法的目标是延缓肿瘤增长，延长生命和缓解症状。但是在药物疗法有效，转移灶被根治性切除的情况下，也有可能获得治愈。针对PS评分02分的病人进行的随机对照试验显示，药物疗法比不适用抗癌药的BSC组生存期显著延长。在考虑
45、药物疗法时，首先要判断其是否适用：(1)适用药物疗法(fit)是指全身状态良好，主要脏器功能完好,没有严重的合并疾病，对一线治疗使用的OX、IRl和分子靶向治疗药物的联合疗法完全耐受的病人。(2)对药物疗法有疑问(vulnerable)是指由于全身状态和主要脏器功能以及并发疾病等原因，对一线治疗使用的OX、IRI和分子靶向治疗药物的联合疗法的耐受性存在疑问的病人。(3)不适用药物疗法(frail)是指全身状态不良，或没有保持主要脏器功能，存在严重合并疾病等，被判断为不适合应用药物疗法的病人。对于被判断为适用药物疗法的病人，在开始一线治疗前将进行RAS(KRAS/NRAS)基因检测、BRAFV6
46、00E基因检测和MSl检测。而在术后复发的病例中，若已经判明这些检查结果则将可其结果用于诊疗。CET和PANl只适用于RAS(KRAS/NRAS)基因野生型。Pembro.NiVO和IPi仅适用于错配修复功能缺陷(dMMR)和MSl-H病例。ENC0、BINl仅适用于BRAFV600E基因突变型。ENTRxLARo仅适用于NTRK融合基因阳性病例。2.5.2.1 适用证（1）病理学检查确诊为结肠或直肠的腺癌。（2）被诊断为无法根治性切除。（3）根据全身状态、主要脏器功能、有无严重合并疾病，判断为有药物疗法的适应证（fit）或对药物疗法有疑问（vulnerable2.5.2.2 一线治疗方案决定
47、过程2.5.23无法切除的晚期或复发大肠癌的药物治疗方案2.5.2.4临床实验证明有效，并且日本国内保险可用的药物(1)一线治疗：可考虑FOLFOX+BEV、CAPOX+BEV、SOX+BEV、F0LFIRIBEV、S-1+IRIBEV、F0LF0X+CET/PANI、FOLFIRI+CETPANIsFOLFOXIRI+BEVxInfusional5-FU+l-LV+BEVsCape+BEVxUFT+LV+BEV、S-lBEVsCETorPANIsPembroo(2)二线治疗：对含OX的方案不适用或不耐受时可考虑FOLFIRI+BEV.CAPIRI+BEV.FOLFIRI+RAMsFOLFIR
48、I+AFLxS-l+IRIBEVJRI+BEVsFOLFIRI+CET/PANI.CETPANIIRIxPembrosNivoxIpi+NivosENCO+CET.ENCOBINI+CELENTRsLAROo对含IRI的方案不适用或不耐受时可考虑FOLFOX+BEVxCAPOX+BEVxSOXBEVsFOLFOX+CET/PANIsPembroxNivoxIpi+Nivo,ENCO+CETsENCO+BINI+CETxENTRsLAROo对包含OX和IRI的方案都不适用或不耐受时可考虑CETPANI+IRIsPembr0、NiV0、Ipi+NivosENCO+CETxENCO+BINI+CET.ENTRxLAR0。（3）三线及后线治疗：可考虑CET/PANI+IRI、REG、FTD/TPI、FTD/TPI+BEV、Pembro、NiV0、Ipi+Nivo,ENCO+CET,ENCO+BINI+CET.ENTR、LAROo评论：（1）治疗的注意事项：全身状态差，没有保持主要脏器功能，患有严重合并疾病的病人原则上不适合药物疗法。治疗前要确认身体状态（PS评分），生命体征，体重，自主症状等身体情况，以及血液检查结果和尿液检查结果等，如果发现异常情况，可以考虑延期治疗。继续治疗时，除上述注意事项外，还应考虑上次用药后与治疗相关的不良反应，
